一种注射用利巴韦林及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，尤其涉及一种注射用利巴韦林及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道 合胞病毒（RSV)具有选择性抑制作用。利巴韦林是一种前体药物，当微生物遗传载体类似 于嘌呤RNA的核苷酸时，它会干扰病毒复制所需的RNA的代谢。
[0003] 【化学名】1- β -D-呋喃核糖基-1H-1，2, 4,-三氮唑-3-羧酰胺
[0004] 【标示】CAS 编码：36791-04-5
[0005] 利巴韦林化学结构式如下：
[0007] 【分子式】C8H12N405
[0008] 【分子量】244. 21。
[0009] 利巴韦林注射剂有多种规格，也是临床抗病毒治疗中最常选用的给药方法。临床 认为，利巴韦林治疗病毒性疾患具有疗效高、使用安全、价廉等优点。但是由于在利巴韦林 注射液生产工艺中，容易造成色素和杂质的沉淀，从而影响药品的稳定性，进而影响药用效 果。
【发明内容】
[0010] 为了解决上述的技术问题，本发明的目的是提供一种注射用利巴韦林的制备方 法，该方法制备方法制得的利巴韦林注射液具有纯度高、产品稳定性好及药用效果好等优 点。
[0011] 为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：
[0012] -种注射用利巴韦林的制备方法，每1000支注射用利巴韦林的制备原料包括利 巴韦林100g、甘露醇25~35g，800~1200g注射用水和药用炭0. 4~0. 65g ;该注射用利 巴韦林制备方法包括以下的步骤：
[0013] 1)预先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韦林、甘露醇，然后用注射用水进行 溶解，搅拌使其充分混匀，并控制药液pH至4. 0~4. 5,加入剩余注射用水水量减去调药液 pH所用NaOH溶液和HC1溶液的量以及药用炭；
[0014] 2)搅拌20~40分钟后，开启循环栗经钛棒过滤器打循环4~6分钟，取药液测 pH值；
[0015] 3)将药液经循环管道的钛棒过滤器、0. 45um、0. 2um过滤器及终端0. 2um过滤器滤 至分液器后进行灌装，并半加塞；
[0016] 4)上述的药液从配制到灌装结束< 10h，灌装后的中间产品应在1小时内进行冻 干，冻干工艺如下：
[0017] ①制冷阶段：将制品降至_40°C，并保温120min ;
[0018] ②升华、干燥阶段：150min 升至-8°C ;180min 升至-4°C，保温 120min ;120min 升 至 0°C，保温 30min ;60min 升至 2°C ;90min 升至 15°C ;120min 升至 37°C，并保温 130min ;
[0019] 5)压塞：冻干结束，在真空状态下压塞，搁板复位后对前后箱进行放空。
[0020] 作为优选，所述的调药液pH所用为1. OMNaOH和1. 0MHC1。
[0021] 作为优选，所述的药液从配制到灌装结束< 10h，灌装后的中间产品应在1小时内 进行冻干。
[0022] -种注射用利巴韦林的制备方法，每1000支注射用利巴韦林的制备原料包括利 巴韦林500g、甘露醇120~180g，2500~3000g注射用水和药用炭1. 5~2. 0g ;该注射用 利巴韦林制备方法包括以下的步骤：
[0023] 1)预先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韦林、甘露醇，然后用注射用水进行 溶解，搅拌使其充分混匀，并控制药液pH至4. 0~4. 5,加入剩余注射用水水量减去调药液 pH所用NaOH溶液和HC1溶液的量以及药用炭；
[0024] 2)搅拌20~40分钟后，开启循环栗经钛棒过滤器打循环4~6分钟，取药液测 pH值；
[0025] 3)将药液经循环管道的钛棒过滤器、0. 45um、0. 2um过滤器及终端0. 2um过滤器滤 至分液器后进行灌装，并半加塞；
[0026] 4)冻干，冻干工艺如下：
[0027] ①制冷阶段：将制品降至_40°C，并保温270min ;
[0028] ②升华、干燥阶段：270min升至-9 °C，保温270min ;90min升至-5 °C，保温 570min ;150min 升至 0°C;90min 升至 5°C;80min 升至 15°C;130min 升至 40°C，保温 360min ;
[0029] 5)压塞：冻干结束，在真空状态下压塞，搁板复位后对前后箱进行放空。
[0030] 作为优选，所述的调药液pH所用为1. OMNaOH和1. 0MHC1。
[0031] 作为优选，所述的药液从配制到灌装结束< 10h，灌装后的中间产品应在1小时内 进行冻干。
[0032] 本发明还公开了采用上述的方法制备得到的一种注射用利巴韦林。
[0033] 本发明的工艺筛选过程：从甘露醇、药用炭、注射用水的用量及冻干时间四个方面 对工艺进行了筛选，列表如下：
[0034] 表一、辅料用量的筛选
[0036] 综合晶形与溶解速度，辅料甘露醇用量在25_35g为最优。
[0037] 表二、药用炭用量的筛选
[0039] 综合滤后药液含量与浊度，药用炭用量在0. 4-0. 65g为最优。
[0040] 表三、注射用水用量的筛选
[0042] 综合晶形与冻干所需时间，注射用水用量在800_1000g为最优。
[0043] 表四、冻干时间的筛选
[0045] 综合冻干后的晶形与水分，冻干时间在15_23h为最优。
[0046] 本发明由于采用了上述的技术方案，该方法制备方法制得的利巴韦林注射液具有 纯度高、产品稳定性好及药用效果好等优点。
【附图说明】
[0047] 图1为注射用利巴韦林0天HPLC图。
[0048] 图2为注射用利巴韦林5天HPLC图。
[0049] 图3为注射用利已韦林光照10天HPLC图。
[0050] 图4为注射用利巴，韦林60°C 5天HPLC图。
[0051] 图5为注射用利巴韦林60°C 10天HPLC图。
【具体实施方式】
[0052] 实施例1
[0053] 1. 1 处方
[0055] 1. 2投料量的计算
[0058] 1. 3 批量：88000 瓶。
[0059] 1. 4所用原辅料清单
[0061] 2. 1注射用水、纯化水、纯蒸汽制备
[0062] 纯化水、注射用水应符合《中国药典2010版》二部要求。制备过程应按照《工艺用 水管理规程》定时监测。纯化水贮罐及管道每月清洁、用巴氏消毒法消毒一次。注射用水 贮罐、管道每月清洗、灭菌一次，用过热水灭菌。注射用水储存采用70°C以上保温循环。使 用前应对纯蒸汽的电导率进行在线检测，每季度对纯蒸汽发生器上的纯蒸汽冷凝水出口进 行全检。
[0063] 2. 2洗瓶岗位：使用经0. 22 μ m滤芯过滤的注射用水，用500ml锥形瓶取300ml检 查注射用水可见异物，应符合无色点，毛、细点< 3个/300ml标准；取5只洗净后玻瓶做可 见异物，应符合无色点，毛、细点< 3个/瓶标准；取2只洗净后玻瓶，悬空倒置，3秒钟后残 留水应小于1滴；灭菌温度彡315°C (不超过350°C )，并保温5min以上，灭菌后瓶子在A级 层流保护下存放时间< 4h。超过存放时间的已灭菌的瓶子作报废处理。
[0064] 2. 3胶塞清洗、灭菌、干燥岗位：用注射用水洗涤胶塞，并检查胶塞洗涤水可见异 物，应符合无色点，毛、细点< 5个/300ml标准，取20ml胶塞最终洗涤水送中化测细菌内毒 素，每ml洗涤水应小于0. 125EU ;灭菌温度为121°C并保温30min，胶塞灭菌后在密封条件 下存放时间< 48h。当批剩余的已灭菌胶塞最多可重新清洗灭菌一次。
[0065] 2. 4器具洗涤灭菌岗位：洗净后的器具应在4小时内灭菌，湿热灭菌温度为121°C 并保温30min ;干热灭菌温度为250°C并保温45min ;器具灭菌后存放时间彡48h。超过存放 时间的器具应重新进行清洗灭菌后方可使用。
[0066] 2. 5配液岗位：原辅料严格按双人复核制度进行操作，复核所有原辅料的品名、批 号、数量是否与生产指令要求一致；控制药液pH值为4. 0-4. 5 ;取100ml溶解完全后过滤前 的药液检查微生物限度（每轮生产时的第一批取样送中化检测，不得过10CFU/100ml)。药 液从配制到灌装结束< l〇h。
[0067] 2. 6灌装岗位：对终端过滤器进行生产后的完整性检测，其起泡点多0. 3660MPa， 如果完整性检测不合格，产品应作不合格品报废处理；检查5只灭菌管制瓶可见异物，应符 合无色点，毛、细点< 3个/瓶标准；用2支已灭菌的肉汤培养基试管，分别取2只灭菌西 林瓶送中化培养检测无菌，应符合规定；取3支灭菌西林瓶盖塞后送中化检细菌内毒素，每 ml洗涤水应小于0. 125EU。检查50只灭菌后胶塞可见异物，应符合无色点，毛、细点< 10 个/50只；用2支已灭菌的肉汤培养基试管，分别取3只灭菌后胶塞送中化培养检测无菌， 应符合规定；检查精滤液可见异物，应符合无色点，毛、细点< 3个/150ml标准，取20ml精 滤液送中化测细菌内毒素，取30ml精滤液送中化测含量，并符合规定；检查灌装液可见异 物，应符合无色点，毛、细点< 3个/瓶标准；每30分钟抽查装量一次（装量范围：不得过 ±2%)，如出现装量超出控制范围的制品，调整装量，同时追查至上一次抽查后灌装的制品 为止，按不合格品处理规定处理，同时进行偏差处理；药液从配制到灌装结束< l〇h，灌装 结束后应在1小时内进行冻干，超过时限的药液应按报废处理。
[0068] 2. 7铝盖消毒岗位：消毒温度彡120 °C保温lh，不得过130 °C，铝盖消毒后存放时间 < 48h。超过存放时间的铝盖最多可重新消毒一次。
[0069] 2. 8冻干岗位：按0. lg利巴韦林的冻干曲线进行冻干，冻干时间约21小时。
[0070] 2. 9出箱岗位：按《制品转移出箱标准操作规程》进行操作。
[0071] 2. 10乳盖岗位：随时抽查并用三指法转动检查其严密度。
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