氨酪酸冻干粉针及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及氨酪酸冻干粉针及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 氨酪酸是中枢神经系统最主要的抑制性递质，其在大脑中的水平异常与多种神经 和精神疾病有关，用于脑卒中后遗症、脑动脉硬化症、头部外伤后遗症以及一氧化碳中毒所 致昏迷的辅助治疗，亦可用于各种类型的肝昏迷。
[0003][0004] 施卉等人公开了一种注射用氨酪酸及其制备方法，该制备方法取氨酪酸50g，加入 处方量赋形剂，加注射用水适量，搅拌使之溶解，加0.3%注射用活性炭搅拌20m in。过滤 脱炭，经筛孔内径为0. 65 μ m滤膜过滤，再经筛孔内径0. 22 μ m滤膜过滤灭菌，加无菌注射 用水至250mL，然后采用冷冻干燥法制备注射用氨酪酸。该制备方法需要采用主药量30% 的甘氨酸作为赋形剂，才能形成白色疏松块状物，否则会发生喷瓶或者严重萎缩等现象。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种氨酪酸冻干粉针及其制备方法，该氨酪酸冻干粉针杂质含量更 少，主药含量更高，稳定性增加，并且有效地抑制了喷瓶或者严重萎缩等现象的发生。
[0006] -种氨酪酸冻干粉针，以重量份计，包括以下组分：
[0007] 氨酪酸 40~60份
[0008] 赋形剂 80~100份
[0009] 抗氧剂 3~10份
[0010] 其中，所述的赋形剂包含甘露醇、乳糖、葡萄糖的一种或多种；
[0011] 所述的抗氧剂包含亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸的一种或多 种。
[0012] 作为优选，所述的赋形剂为甘露醇，所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠。
[0013] 作为优选，氨酪酸冻干粉针以重量份计，包括以下组分：
[0014] 氨酪酸 50份
[0015] 甘露醇 80~90份
[0016] 亚硫酸氢钠 4~6份。
[0017] 本发明提供了一种所述的氨酪酸冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤：
[0018] 在10~20°C温度下，依次将处方量的氨酪酸、赋形剂、抗氧剂溶解于注射用水中， 调节pH至6. 5~7. 5,再加入活性炭充分搅拌后，经过滤除菌，冻干后得到所述的氨酪酸冻 干粉针。
[0019] 作为优选，采用氢氧化钠水溶液调pH值，所述氢氧化钠水溶液的浓度为0. 5~ L 5mol/L〇
[0020] 作为优选，调节pH值过程中保持药液的温度为15~20°C。
[0021] 作为优选，过滤除菌所用的微孔滤膜为0· 18~0· 26um。
[0022] 作为优选，所述的冻干包括以下步骤：
[0023] (1)预冻：板层温度从室温降至-0~-20 °C，保持1~5小时；继续降 至-20~-30°C，保持1~3小时；
[0024] (2)升华：后箱温度降至-40°C以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱板层缓慢升温 至-10~-20°C，保持5~8小时；板层继续升温至1~10°C，保持2~5小时，待产品温度 升高到接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束；
[0025] (3)加热干燥：继续升温至板温30~40°C，保持3~5小时，当干燥箱内真空度上 升无明显变化时，得到成品。
[0026] 本发明人经过长期大量的研究试验，单加入甘露醇易发生产品上移、喷瓶等现象， 而使用甘露醇和亚硫酸氢钠同时作为辅料的加入，不仅提高药物的稳定性，同时，意外的发 现还能促进氨酪酸结晶、养晶，可以有效地达到制孔效果。
[0027] 同现有技术相比本发明在冻干工艺上，进行缓慢变温，使主药与辅料一起形成晶 体，冻结在一起，在晶体间生成较为疏松的孔道，避免了玻璃态物质的生成，成品率高达 99%以上，不会发生产品上移、喷瓶等现象。降低了生产成本，有利于大批量生产，便于储存 和市场销售。
【具体实施方式】
[0028] 实施例1
[0029] 处方组成（规格：0· 5g) 1000瓶：
[0031] 制备方法：
[0032] (1)在15~20°C温度下，依次将处方量的氨酪酸、赋形剂、抗氧剂溶解于注射用水 中，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6. 5~7. 5 ;加入配制药液总量0. 1 %的活性炭，搅 拌30分钟，粗滤及0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤处理，所得半成品原液分装于西林瓶中，半盖 胶塞，冻干。
[0033] (2)冷冻干燥：(a)预冻：板层温度从室温降至-15 °C，保持5小时；继续降 至-30°C，保持2小时；(b)升华：后箱温度降至-40°C以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱 板层缓慢升温至_12°C，保持7小时；板层继续升温至1°C，保持4小时，待产品温度升高到 接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束；（c)加热干燥：继续升温至板温40°C，保 持3. 5小时，当干燥箱内真空度上升无明显变化时，得到成品。
[0034] 实施例2
[0035] 处方组成（规格：0· 5g) 1000瓶：
[0038] 制备方法：
[0039] (1)在15~20°C温度下，依次将处方量的氨酪酸、赋形剂、抗氧剂溶解于注射用水 中，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6. 5~7. 5 ;加入配制药液总量0. 1 %的活性炭，搅 拌30分钟，粗滤及0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤处理，所得半成品原液分装于西林瓶中，半盖 胶塞，冻干。
[0040] (2)冷冻干燥：(a)预冻：板层温度从室温降至-15 °C，保持4小时；继续降 至-30°C，保持3小时；(b)升华：后箱温度降至-40°C以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱 板层缓慢升温至_12°C，保持6小时；板层继续升温至1°C，保持4小时，待产品温度升高到 接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束；（c)加热干燥：继续升温至板温40°C，保 持3小时，当干燥箱内真空度上升无明显变化时，得到成品。
[0041] 对比例1
[0042] 除了不加入亚硫酸氢钠，其余步骤同实施例1。
[0043] 对比例2
[0044] 除了不加入甘露醇，其余步骤同实施例1。
[0045] 对比例3
[0046] 除了不加入亚硫酸氢钠与甘露醇，其余步骤同实施例1。
[0047] 对比例4
[0048] 处了处方为氨酪酸500g、甘氨酸900g，其余步骤同实施例1。
[0049] 对实施例1~2所制备的氨酪酸冻干粉针与对比例1~4制备的氨酪酸冻干粉针 分别进行外观（坍塌、萎缩、喷瓶、泡状）目检，结果见表1 :
[0050] 表1外观检测结果
[0051]
[0052] 由表1的结果可知，采用本发明工艺所得产品的外观明显好于对比工艺，其中， "无"代表1000瓶中都没有出现该类型的缺陷，数字代表1000瓶中所出现的缺陷的瓶数。
[0053] 对实施例1~2所制备的氨酪酸冻干粉针与对比例1~4制备的氨酪酸冻干粉针 分别进行长期9个月质量检测，具体的检测方法均按照《中华人民共和国药典》2005年版第 _?部，结果见表2 :
[0054] 表2氨酪酸质量检测结果
[0057]由表2,本发明制得的氨酪酸冻干粉针的各项指标符合规定，其中有关物质的含 量、主药含量及水分均优于现有技术，其中，单独添加亚硫酸氢钠和甘露醇时，对冻干粉针 的效果的改善效果都不佳。
【主权项】
1. 一种氨酪酸冻干粉针，其特征在于，以重量份计，包括以下组分： 氨酪酸 40~60份 赋形剂 80~100份 抗氧剂 3~10份 其中，所述的赋形剂包含甘露醇、乳糖、葡萄糖的一种或多种； 所述的抗氧剂包含亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸的一种或多种。2. 根据权利要求1所述的氨酪酸冻干粉针，其特征在于，所述的赋形剂为甘露醇，所述 的抗氧剂为亚硫酸氢钠。3. 根据权利要求1所述的氨酪酸冻干粉针，其特征在于，以重量份计，包括以下组分： 氨酪酸 50份 甘露醇 80~90份 亚硫酸氢钠 4~6份。4. 一种如权利要求1~3任一项所述的氨酪酸冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤： 在10~20°C温度下，依次将处方量的氨酪酸、赋形剂、抗氧剂溶解于注射用水中，调节 pH至6. 5~7. 5,再加入活性炭充分搅拌后，经过滤除菌，冻干后得到所述的氨酪酸冻干粉 针。5. 根据权利要求4所述的氨酪酸冻干粉针的制备方法，其特征在于，采用氢氧化钠水 溶液调pH值，所述氢氧化钠水溶液的浓度为0. 5~I. 5mol/L。6.根据权利要求5所述的氨酪酸冻干粉针的制备方法，其特征在于，调节pH值过程中 保持药液的温度为15~20°C。7. 根据权利要求4所述的氨酪酸冻干粉针的制备方法，其特征在于，过滤除菌所用的 微孔滤膜为〇? 18~0? 26um〇8. 根据权利要求4所述的氨酪酸冻干粉针的制备方法，其特征在于，所述的冻干包括 以下步骤： (1) 预冻：板层温度从室温降至-〇~_20°C，保持1~5小时；继续降至-20~-30°C， 保持1~3小时； (2) 升华：后箱温度降至-40°C以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱板层缓慢升温 至-10~-20°C，保持5~8小时；板层继续升温至1~KTC，保持2~5小时，待产品温度 升高到接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束； (3) 加热干燥：继续升温至板温30~40°C，保持3~5小时，当干燥箱内真空度上升无 明显变化时，得到成品。
【专利摘要】本发明公开了一种氨酪酸冻干粉针及其制备方法，该氨酪酸冻干粉针由氨酪酸、亚硫酸氢钠、甘露醇、pH调节剂制成，通过稳定剂的加入，制得的氨酪酸冻干粉针成品质量稳定、主药含量高，有关物质含量低，并且有效地抑制了喷瓶或者严重萎缩等现象。
【IPC分类】A61K9/19, A61K47/04, A61K47/26, A61P1/16, A61K31/195, A61P9/10, A61P25/00
【公开号】CN105232478
【申请号】CN201510728422
【发明人】刘景萍, 刘全国, 陈克领, 林文君
【申请人】海南葫芦娃制药有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月30日