),52. 75 (s), 52. 29 (s), 48. 15 (s), 46. 37 (s), 41. 36 (s), 38. 76 (s), 38. 62 (s), 35. 42 (s), 34. 04 (s), 30. 43 (s), 29. 67 (s), 26. 91 (s), 25. 78 (s), 24. 44 (s), 22. 81 (s), 21. 64 (s), 21. 25 (s) ,20. 20 (s), 18. 97 (s), 18. 50 (s), 15. 57 (s), 12. 85 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C42H73N206：701. 5469；found:701. 5465〇
[0024]
[0025] 实施例4SchiglautoneA的0-(二轻乙胺基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 将化合物II(358mg，0· 5mmol)溶于15mL乙腈，加入无水碳酸钾（0· 345g， 2. 5mmol)，碘化钾（0. 084g，0. 5mmol)和二乙醇胺（1. 0514g，lOmmol)，混合物加热回流 9h。 反应结束后将反应液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮 100:1，v/v)，得到化合物IV的淡黄色固体（0· 199g，52% )。
[0027] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ17. 77 (s，1H)，6. 00 (s，1H)，5. 40 (s，1H)，5. 20 (s，1H)，3 .37 (d,J= 17. 8Hz, 4H), 3. 28 (s, 8H), 2. 87 (s, 1H), 2. 51 (d,J= 6. 5Hz, 4H), 2. 43 (s, 8H), 2. 2 4 (s, 2H), 2. 06 (d,J= 12. 7Hz, 2H),L76 - 1. 68 (m, 5H), 1. 57 (s, 1H),L53 - 1. 39 (m, 8H), 1. 36 (s, 1H), 1. 24 (s, 1H), 1. 20 - 1. 14 (m, 3H), 1. 11 (s, 1H), 0. 94 - 0. 82 (m, 10H), 0. 80 (s, 3H), 0. 76 (s, 3H), 0. 72 (d,J= 20. 0Hz, 3H).
[0028] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ211. 39 (s), 208. 98 (s), 169. 80 (s), 160. 73 (s), 143. 0 2 (s), 131. 42 (s), 127. 05 (s), 85. 91 (s), 82. 25 (s), 66. 70 (s), 65. 63 (s), 58. 62 (s), 56. 55(s ),56. 61 (s), 53. 30 (s), 52. 45 (s), 51. 52 (s), 45. 29 (s), 40. 06 (s), 38. 52 (s), 38. 17 (s), 34. 73 (s), 33. 17 (s), 29. 35 (s), 28. 38 (s), 26. 34 (s), 25. 00 (s), 23. 45 (s), 22. 05 (s), 20. 67 (s) ,20. 07 (s), 19. 31 (s), 18. 41 (s), 17. 73 (s), 14. 59 (s).
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC42H73N201〇： 765. 5265 ；found:765. 5261 〇
[0030]
[0031] 实施例5组合物防治肝损伤的作用
[0032](一）组合物对D-氨基半乳糖胺（D-galactosamine，D_GalN)诱导的小鼠急性肝 损伤的防护作用
[0033] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的15mg化合物III的粉末和研磨之后过 200目网的85mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组 合物，使用时用水溶解这l〇〇mg的组合物即得到组合物的溶液。
[0034] 小鼠分5组。对照组以生理盐水灌胃（0. 3mL·(! ^，连续7d;且于第7d还要腹腔注 射生理盐水（0. 15mL· 10g^，腹腔注射16h后取血，测AST及ALT活力。D-GalN组、组合物 3.Omg*kg1组、化合物III组和化合物IV组分别以生理盐水、组合物、化合物III和化合物 IV灌胃（0· 3mL·(! ^，连续7d;且于第 7d还要腹腔注射D-GalN(800mg.kg\ 0· 15mL· 10g4， 腹腔注射16h后取血，测AST及ALT活力。
[0035] 表1组合物对D-GalN诱导的急性肝损伤的防护作用
[0038]注JpfO·Olvs对照组，2)p〈0.OlvsD-GalN组
[0039] 由表1可知，组合物能有效抑制D-GalN引起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。 化合物III和化合物IV无此作用。
[0040] (二）组合物对CC14诱导的小鼠急性肝损伤的防护作用
[0041] 小鼠分5组，对照组以生理盐水灌胃（0. 3mL·(! ^，连续5d，第6d腹腔注射植物油 每只0.lmL· 10gSCC1 4组及组合物、化合物III和化合物IV给药组（3.Omg*kg4分别以 生理盐水及组合物、化合物III和化合物IV灌胃（0. 3mL·d^，连续5d，于第6d腹腔注射 0· 1%CC140.lmL· 10g^ 24h后处死动物，取血清测AST及ALT活力。
[0042] 表2组合物对0：14诱导的急性肝损伤的防护作用
[0043]
[0044] 注JpfO·Olvs对照组，2)p〈0.OlvsCC14组
[0045] 由表2可知，组合物能抑制CC14引起的小鼠AST及ALT活性的显著上升。化合物 ΠΙ和化合物IV无此作用。
[0046] 结论：组合物能有效保护D-GalN引起的小鼠肝损伤，组合物能有效保护CC14引起 的小鼠肝损伤，可以用来制备抗肝损伤药物。化合物III和化合物IV不能有效保护D-GalN 引起的小鼠肝损伤，不能有效保护CC14引起的小鼠肝损伤，不可以用来制备抗肝损伤药物。
[0047] 实施例6本发明所涉及组合物片剂的制备
[0048] 取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0049] 实施例7本发明所涉及组合物胶囊的制备
[0050] 取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100 粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为15%和85%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物 IV的粉末按照质量百分数分别为15%和85%充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物在防治肝脏损伤药物中的应用。4. 如权利要求3所述的组合物在防治肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述肝脏损 伤为化学物质诱导所致的肝脏损伤。5. 如权利要求4所述的组合物在防治肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述化学物 质为D-氨基半乳糖胺。6. 如权利要求4所述的组合物在防治肝脏损伤药物中的应用，其特征为：所述化学物 质为四氯化碳。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其在制备防治肝脏损伤药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有防治肝脏损伤的作用，具有开发防治肝脏损伤药物的价值。
【IPC分类】C07C213/02, A61K31/195, A61P1/16, C07C217/12
【公开号】CN105250254
【申请号】CN201510757645
【发明人】吴俊华, 周未末
【申请人】南京大学
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月9日