一种用于严重烧伤治疗的免疫调节剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及salubrinal及其应用，更具体地，涉及salubrinal在制备治疗严重烧伤、感染、脓毒症药物中应用，所述salubrinal增加严重烧伤机体的生存率和减轻机体过度炎症反应，通过调节树突状细胞(DC)及T淋巴细胞功能状态，有效改善严重烧伤后机体免疫功能紊乱，缓解机体过度炎症反应。
【背景技术】
[0002]严重烧伤后往往休克发生早、程度重，患者处于烧伤应激、失血失液、组织缺血/缺氧等因素导致内外环境失稳态，加之创面感染，发生脓毒症(sepsis)的概率极高。脓毒症既能加重休克，又是休克期延迟复苏的严重并发症之一，进一步发展可导致多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunct1n syndrome, MODS),已成为当前烧伤外科提高严重烧伤患者救治成功率的主要障碍。脓毒症发病机制非常复杂，其病理过程可能涉及炎症、免疫、凝血、组织损害等诸多问题，其中，免疫功能障碍是脓毒症发生与发展的重要基础
[01]。
[0003]长期以来对于严重创、烧伤应激状态下机体免疫功能障碍在MODS发生与发展中的地位认识不足，临床上缺乏切实有效的预警及调理措施[02]。实际上，在脓毒症发生、发展的过程中，我们认为始终存在着同时导致炎症反应亢进和免疫功能抑制的双重因素，针对脓毒症复杂的病理生理反应，仅仅抗炎治疗难以奏效，兼顾同时并存的免疫功能障碍可能是防治脓毒症、改善患者预后的发展方向[03]。因此，进一步探索严重烧伤并发脓毒症时免疫功能紊乱机制及其可能的调控环节，在关键环节进行精确干预将有助于恢复机体正常的免疫应答状态，防止严重并发症的发生与发展，对提高急危重症的整体救治水平具有重要的理论意义和潜在的应用价值。
[0004]内质网(endoplasmic reticulum, ER)是真核细胞中重要细胞器，内环境稳定是实现其功能的基本条件。ER具有极强的内稳态体系，但仍然有很多因素可导致ER功能的内稳态失衡，导致大量错误或者未折叠蛋白质在内质网腔内聚集，激发ER与高尔基体、细胞核之间的信号转导，启动下游一系列应激反应的发生，即内质网应激(endoplasmicreticulum stress, ERS) iRS反应对细胞功能状态及存活至关重要，在轻度ERS时，这些反应可及时恢复正常蛋白的合成加工，促进细胞存活，但当ERS反应过激ER功能稳态未能及时恢复，则增强促凋亡蛋白的合成，从而启动ERS相关凋亡途径的激活，诱导细胞凋亡，弓丨起组织器官损害。严重烧伤、创伤后大量失血、休克及并发脓毒症等应激刺激均可导致机体内环境稳态失衡，组织细胞内外环境急剧改变，稳态被打乱，激发ERS反应，直接影响机体免疫细胞正常生理功能的发挥并激发各种炎症及损伤[°4]。病理条件下未得到有效控制的ERS诱导大范围细胞凋亡，对多种疾病包括神经退行性疾病、糖尿病、动脉粥样硬化、肾脏病等的发生发展均具有重要意义，已成为一个广受关注的关键致病因素[°5’ °6]。研究表明ERS持续时间及应激水平对于免疫细胞的功能状态及凋亡也具有重要影响，与脓毒症免疫功能紊乱状态密切相关[°7°9]。我室前期实验结果亦表明，ERS对机体重要免疫调节细胞树突状细胞(dendritic cell, DC)功能状态具有重要影响[1°]，诱导ERS关键分子XBP-1基因沉默使重度烧伤小鼠死亡率明显升高(本室资料，待发表)。内质网相关细胞凋亡途径参与了脓毒症中免疫细胞凋亡机制[°4’ 11]。
[0005]上述资料提示，ERS在严重烧伤、感染及脓毒症病生理过程中发挥着重要作用，细胞ERS反应状态对脓毒症发展及控制具有重要影响。本发明提供了一种化合物能通过缓解严重烧伤后机体免疫细胞中的过度ERS，调控细胞免疫功能状态，减轻机体免疫抑制，有效治疗严重烧伤及脓毒症并发症。
[0006]主要参考文献
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【发明内容】
[0007]本发明的目的之一是提供一种化合物，通过调节机体细胞免疫反应，缓解严重烧伤引起的细胞免疫抑制，用于治疗严重烧伤及脓毒症。
[0008]本发明的另一目的是提供一种化合物，通过缓解严重烧伤时机体重要免疫细胞中的内质网应激(ERS)，调节树突状细胞(dendritic cell, DC)、效应性T淋巴细胞等的免疫功能状态。
[0009]本发明的另一目的是提供一种治疗严重烧伤及脓毒症的化合物，所述化合物为salubrinal (简称Sal，本文后继内容所述Sal均为本化合物)，其化学结构为 3-PHENYL-N-[2，2，2-TRICHL0R0-1-[[(8-QUIN0LINYLAMIN0)TH10X0METHYL]ΑΜΙΝ0]ETHYL]-2-PR0PENAMIDE, CAS 号:405060-95-9。
[0010]本发明通过上述Sal干预严重烧伤小鼠模型，结果显示所述的Sal能够够明显增加严重烧伤小鼠模型的生存率，分别于伤后1小时(hour，h)、6 h腹腔注射给予1 mg/kg的Sal治疗，可明显增加小鼠伤后7天的生存率