一种复合疝补片及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药剂制备领域，涉及一种复合疝补片及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]疝修补片主要应用于腹壁疝的修补，腹壁疝指腹腔内的器官或组织自腹壁薄弱区或缺损处膨出。腹壁疝包括腹股沟疝、脐疝、股疝、切口疝和造口旁疝等，以腹股沟疝(大腿与腹部交界处)最多见。由于腹壁疝具有较高的发病率，因此其治疗现已成为一个重要的社会问题。
[0003]目前，疝修补术是治愈腹壁疝的惟一选择。疝修补术是指通过手术治疗疝气，可以分为传统疝修补术和疝补片无张力修补术。目前无张力修补术已经成为临床医生治疗腹壁疝所采取的常规术式，而疝修补片是无张力疝修补术和腹腔镜手术的植入材料。
[0004]美国油学会年会把油修补片材料分成两大类:一类为人工生物材料补片，以聚合物(polymer)为基础核心，采用的聚合体为聚丙稀、聚酯和聚四氟乙稀；另一类为生物补片，其以生物自然材料为基础，得到美国药品和食品监督管理局(FDA)批准已经使用于临床的材料有人体真皮、猪的小肠黏膜下层、猪的真皮、胚胎牛的真皮等。
[0005]人工生物补片包括(1)不可吸收材料:聚丙烯补片、膨化聚四氟乙烯补片、聚脂补片。其中，1939年发明的聚酯补片(又称涤纟仑补片，Polyester Mesh.Dacron, Mersilene)是第一个被较为广泛使用的合成材料补片，虽已近50年历史，但因其价格低廉，容易获得诸多优点，至今仍为一些外科医生所使用。但是，由于涤纶丝为纤维结构，在抵御感染方面不及单丝的聚丙烯网，聚酯材料的炎症及异物反应也最重，已逐渐退出市场。膨化聚四氟乙稀补片(Expanded Polytetraf luoroethylene patch，e-PTFE)比前两种补片柔软，与腹腔脏器接触时不易形成粘连，所引起的炎症反应也最轻。e-PTFE补片允许细菌通过，而吞噬细胞不能通过、组织不能长入，故其不能耐受感染和污染，不能用于污染的伤口，一旦感染，就要将补片取出，否则伤口很难愈合。e-PTFE补片目前多用于腹股沟复发疝，因其与内脏直接接触几乎不引起粘连，所以也多用于切口疝；用于疝环缺损不大的年轻腹股沟疝患者，可避免术后精索粘连、射精疼痛不适等一些并发症。聚丙稀补片(Polypropylene Mesh.Marlex,PP)由聚丙烯纤维编织而成，为单层网状结构，是目前首选的腹壁缺损的修补材料。1958年至1963年间，Usher多次撰文介绍了一种叫作Marlex50的新型材料，这种材料与同期其他任何类型的金属或非金属材料相比，经动物实验及临床研究都证实其具有以下的明显优点:(1)更柔软，更耐受弯曲和折叠；(2)可随需要大小剪裁；(3)刺激纤维组织增生作用更明显，网孔孔径大，更利于纤维组织生长穿过，易被结缔组织浸润，能够早期与组织嵌合；(4)异物反应轻微，患者无明显异物及不适感，具有很低的复发率和并发症发生率。(5)更耐受感染，即使在脓性感染伤口中肉芽组织仍然可以增殖于补片的网孔内，不引起网片腐蚀或窦道形成；(6)有更高的抗张强度；(7)不受水和大多数化学物质的影响；(8)耐高温，可煮沸消毒；(9)价格相对低廉。聚丙烯补片除用于腹股沟疝手术外，还被用于感染的腹壁战伤、巨大的腹壁疝、因电击伤或感染而致腹壁缺损、人工造瘘口旁疝、转移性腹壁肿瘤行全层腹壁切除后的重建、腹壁坏死性筋膜炎后腹壁切口裂开和腹腔镜的疝修补。在过去的50年里，聚丙烯网片对外科领域产生了巨大的影响，无数患者因为有了它而生命得以延续，许多外科疑难问题因为它的应用而解决，它已被证实是当今外科领域里最受欢迎的植入体。尽管如此，聚丙烯网在应用中也存在着一些问题，首先，在用于腹壁全层缺损修补时，补片要与内脏组织隔离，要求医生具有一定的认识及手术基础；其次，如果进行大面积的腹壁缺损修补，如处理不当，后期的疤痕收缩会造成网片扭曲，其不规则的表面可能刺激并损伤周围组织，引起感染殁皮肤窦道形成。
[0006]为了解决上述问题，提出了聚丙烯与可吸收材料相结合的补片，这类材料的设计是以聚丙烯网为骨架，再用可吸收的材料进行复合，其目的是减少异物(聚丙烯)的用量、防粘连和抗感染。可吸收材料中聚轻基乙酸(polyglycolic acid Dexon)、聚乳酸轻基乙酸(polyglaet1n Viery I)两种可吸收网片已在临床使用，前者为编制网，后者为编织布，其完全吸收时间为3个月。但由于其不具备诱导细胞长入的特点，因而修复后的部位抗张力不强，疝缺损极易复发，只适合缺损较小的疝修补手术。
[0007]在复合材料中常用的有聚丙烯和聚四氟乙烯复合、聚丙烯复合、植物性材料和高分子材料复合，胶原和高分子材料复合，其意在降低PP材料植入后的异物感，使得伤口愈合过程尽量减少炎性反应，避免疤痕组织造成慢性疼痛。随着可吸收材料的降解，PP基材仍会裸露在浆膜组织间，迟发疼痛的减缓效果不明显。
[0008]另一大类补片属于再生型生物补片，一般是通过先进的交联固定及多方位除抗原等一系列技术从自然生物中提取，可被理解为〃细胞支架〃，它根据再生医学原理、分子生物学原理及免疫学原理植入人体后，能起到很好的支架作用，填补受损部位的缺失组织，并在该材料的诱导下，人体自身修复功能能够在原来的位置逐渐生长出新的组织，替换生物材料，完成器官组织再生的过程。早期主要运用于神经外科、内脑膜的修复、食道癌切除后修补、连体婴儿切开后皮肤、胸膜修复、颅骨修复、妇科、男科、肺癌、肿瘤等，还有抢救大面积烧伤病人，而现在开始探究在整形美容领域的使用。然而因其来源不稳定，最终产品强度也不稳定，很难承受较高的腹张压，细胞长入后，支架会逐渐降解，因而复发率也较人工合成补片尚许多。
[0009]因此，在本领域亟需开发一种既能够诱导细胞长入，又能够具有较好的力学强度，在细胞长入后，减少迟发疼痛，并减少疤痕形成的具有综合优良性能的疝修补片。
【发明内容】
[0010]针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种复合疝补片及其制备方法和应用。
[0011 ] 为达此目的，本发明采用以下技术方案:
[0012]—方面，本发明提供一种复合疝补片，所述复合疝补片包含三层结构，自下而上分别为外层生物层、内层支撑层和外层生物层，所述外层生物层为脱细胞支架层，所述内层支撑层为聚内酯网片层。
[0013]在本发明中，三层结构的复合疝补片的内层为聚内酯网片层，其作为支撑层；在聚内酯网片层的两侧为脱细胞支架层，作为外层生物层，该脱细胞支架层容易与组织接触，可以诱导细胞增长(因此也可称该层为外层诱导层)，能够降低疝缺损部位的感染以及疤痕形成，此外，内层支撑层一一聚内酯网片层能保持该复合疝补片的力学强度，保证产品强度的稳定性，能够承受较高的腹张压，即使在细胞长入后，支架逐渐降解的情况下，也能够有效的解决当下疝修补的迟发疼痛、容易复发等问题，并且聚内酯属于人体可吸收可降解的材料，无毒副作用，安全性高。
[0014]在本发明中，所述脱细胞支架为牛膀胱脱细胞支架、猪小肠脱细胞支架或猪膀胱脱细胞支架中的任意一种或至少两种的组合。所述组合可以为牛膀胱脱细胞支架和猪小肠脱细胞支架的组合，猪小肠脱细胞支架和猪膀胱脱细胞支架的组合，牛膀胱脱细胞支架和猪膀胱脱细胞支架的组合，以及牛膀胱脱细胞支架、猪小肠脱细胞支架和猪膀胱脱细胞支架的组合。
[0015]在本发明中，所述外层生物层的孔隙为20 μm-500 μπι，例如20 μηι、25 μηι、30 μπι、40 μηι、50 μηι、60 μηι、80 μηι、100 μηι、130 μηι、150 μηι、180 μηι、200 μηι、250 μηι、280 μπι、300 μ m、330 μ m、360 μ m、400 μ m、450 μ m、480 μ m 或 500 μ m。
[0016]优选地，所述外层生物层的厚度为200 ym-2mm，例如220 μπι、250 μπι、280 μπι、300 μ m、350 μ m、380 μ m、400 μ m、450 μ m、500 μ m、550 μ m、600 μ m、650 μ m、700 μ m、800 μ m、900 μ m、1mm、1.2mm、1.4mm、1.6mm、1.8mm 或 1.9mm，优选 200-800 μ mD
[0017]在本发明中，所述聚内酯网片由直径为0.3-0.6mm的单丝编织，孔距为2_5mm，例如 2.1mm、2.3mm、2.5mm、2.8mm、3mm、3.2mm、3.5mm、3.8mm、4mm、4.2mm、4.5mm、4.8mm 或4.9mm0
[0018]优选地，所述聚内酯单丝选自聚己内酯乙交酯共聚物单丝、聚乙交酯单丝、聚丙交酯乙交酯共聚物单丝或聚二恶烷酮单丝中的任意一种或至少两种的组合。所述组合可以为但不限于聚己内酯乙交酯共聚物单丝和聚乙交酯单丝的组合，聚乙交酯单丝和聚丙交酯乙交酯共聚物单丝的组合，聚丙交酯乙交酯共聚物单丝和聚二恶烷酮单丝的组合，聚己内酯乙交酯共聚物单丝、聚乙交酯单丝和聚丙交酯乙交酯共聚物单丝的组合，聚乙交酯单丝、聚丙交酯乙交酯共聚物单丝和聚二恶烷酮单丝的组合。
[0019]另一方面，本发明提供了如第一方面所述的复合疝补片的