一种药物-添加剂模式复合微粉制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种药物-添加剂模式复合微粉制备方法，用于构祿酸喷托维林等可 吸入药物及药物干粉吸入剂等。
【背景技术】
[0002] 将药物制备成呼吸道给药的干粉吸入剂，与传统口服制剂相比，具有给药方便 直接、吸收表面积大、药物交换距离短、膜通透性高、局部酶活性较低、避免肝脏首过效应 等独特的优越性，而有效实现呼吸道给药的关键技术之一即是制备空气动力学粒径小于 IOym(小于2.5ym最佳）并具有良好分散度与流动性的药物微粉。根据药物干粉吸入剂 的处方组成，可分为无载体模式、药物-载体模式、药物-添加剂模式和药物-载体-添加 剂模式等四种类型。
[0003] 药物微粉的空气动力学粒径值a)被认为是影响药物吸入与沉积性能的最主要因 素，药物微粉的空气动力学粒径与几何学粒径值e)的换算关系如下：
[0004] Da=De狂Pp/P0) 1/2
[0005] 其中，PP为有效颗粒密度，定义为颗粒质量除W包括颗粒开孔及闭孔在内的颗粒 体积所求得的密度；P。为参照密度，Ig/cm3;X为动态形态因子，微粉颗粒为球形时，X= 1。
[0006] 微粉流动性好有利于药物装填并保证分剂量含量均匀，分散度高则有利于雾化形 成可吸入的药物粒子并提高吸入剂量的准确性。影响微粉流动性和分散度的原因主要包 括范德华力、静电力、毛细管力、不规则粒子间剪切力和粒子间作相对运动时产生的摩擦力 等。
[0007] 在药物微粉中加入另一种更细的微粉作为添加剂，能够有效增大药物颗粒之间的 距离，减弱范德华力和静电力等作用，从而显著提高干粉吸入剂的流动性和分散度。其中， 添加剂的密度和几何学粒径大小应分别小于吸入药物的1/2和1/7。
[0008] 气相白炭黑是一种常见的无机材料，生产规模大，可直接市场购买，价格低廉；颗 粒粒径小、孔隙率高、比表面积大、表面吸附力强、分散度与流动性好；化学纯度高，品质可 达食品药品级，无毒无味无嗅；易于改性处理，从而具有不同的粒径和表面状态。上述性质 表明，气相白炭黑，特别是改性气相白炭黑是良好的药物干粉吸入剂添加剂候选材料，然而 目前尚无将其应用于药物干粉吸入剂添加剂的研究报道。
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种药物-添加剂模式复合微粉结构和制备方法。该药物-添加剂 模式复合微粉结构为：药物颗粒居于复合微粉颗粒中屯、，改性气相白炭黑作为添加剂吸附 在药物颗粒表面，改性剂为六甲基二娃氮烧、六甲基环=娃氮烧、八甲基环四娃氮烧、辛基 =乙氧基硅烷中的一种W上；药物颗粒几何学粒径1-lOym，改性气相白炭黑几何学粒径 10-65nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10ym。W构祿酸喷托维林为代表药物，制备该 结构药物-添加剂模式复合微粉，制备方法工艺简单、成本低、周期短。与无载体模式纯构 祿酸喷托维林微粉相比，复合微粉具有更为优良的空气动力学性能、肺部沉积性能、流动性 和分散度。
[0010] 药物-添加剂模式复合微粉的药物构祿酸喷托维林颗粒居于复合微粉颗粒中屯、， 改性气相白炭黑作为添加剂吸附在药物颗粒表面，改性剂为六甲基二娃氮烧、六甲基环= 娃氮烧、八甲基环四娃氮烧、辛基=乙氧基硅烷中的一种W上；药物颗粒几何学粒径1~ 10Jim，改性气相白炭黑几何学粒径10~65nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10Jim;
[0011] 药物-添加剂模式复合微粉制备方法步骤如下：
[0012] (1)制备几何学粒径10~50皿的改性气相白炭黑，改性剂为六甲基二娃氮烧、 六甲基环=娃氮烧、八甲基环四娃氮烧中的一种；改性剂与气相白炭黑质量百分比为5~ 20% : 80~95% ;制备改性气相白炭黑工艺为：将气相白炭黑加入反应器，室溫下连续揽 拌，滴加改性剂，反应副产物氨气通过回流冷凝管排出，改性剂滴加结束后继续揽拌0. 5~ 2小时，改性结束后通入氮气，彻底脱除残留的氨，用乙醇离屯、洗涂2~3次，烘干至恒重，审U 得改性气相白炭黑； 阳013] (2)将构祿酸喷托维林、改性气相白炭黑、表面活性剂加入到分散介质中，改性 气相白炭黑与构祿酸喷托维林质量百分比为10~70% : 30~90%，构祿酸喷托维林悬 浊液浓度为1. 1~5倍饱和溶液浓度，表面活性剂用量为改性气相白炭黑用量的0. 5~ 2% ;通过剪切乳化混合均匀，剪切乳化条件为剪切乳化时间5~30min，剪切速率6000~ 18000巧m;得到构祿酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液；
[0014] 分散介质为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酬、乙腊、乙酸、石油酸、乙酸乙醋、二氯甲烧中 的一种W上；
[0015] 表面活性剂为泊洛沙姆、聚乙締醇、聚乙二醇、聚丙締酸钢、十二烷基硫酸钢、十二 烷基苯横酸钢中的一种W上；
[0016] (3)将构祿酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液喷雾110~250°C干燥，得到 复合微粉。
[0017] 气相白炭黑改性过程中，改性剂中的Si-N-H或Si-O-R结构，能够消除气相白炭黑 表面的活性位点，并将气相白炭黑颗粒整形为几何学粒径l〇-65nm的球体。
[0018] 构祿酸喷托维林悬浊液浓度1. 1-5倍饱和溶液浓度；几何学粒径1-10ym悬浊粒 子制备方法为剪切乳化法、球磨法或高压均质法。
[0019] 采用剪切乳化将使改性气相白炭黑与构祿酸喷托维林均匀混合，剪切乳化时间 5-30min，剪切速率6000-18000巧m，其中时间15min，速率15000巧m为优化条件。 W20]喷雾干燥的雾化干燥溫度，比所干燥分散介质中沸点最高溶剂的沸点高 30-15(TC，干燥气体流量和混合悬浊液分散介质蒸发量根据喷雾干燥设备规格调整。
[0021] 本发明的有益效果：采用该制备方法得到的药物-添加剂模式构祿酸喷托维林 复合微粉，其性能达到：质量中值粒径0.95ym，PM2. 5比例94. 6%，气溶胶有效利用率 71.3% ;排空率67. 2%，有效部位沉积量9.6% ;休止角26。，分散度52. 05%。
【附图说明】
[0022] 图1气相白炭黑扫描电镜微观形貌
[0023] 图2改性气相白炭黑扫描电镜微观形貌
[0024] 图3构祿酸喷托维林原料扫描电镜微观形貌
[0025] 图4无载体模式纯构祿酸喷托维林喷雾干燥微粉扫描电镜微观形貌
[00%] 图5构祿酸喷托维林与改性气相白炭黑混合悬浊液喷雾干燥微粉扫描电镜微观 形貌
【具体实施方式】 阳〇27] 实施例1
[0028] 图1为气相白炭黑扫描电镜微观形貌。气相白炭黑颗粒几何学粒径5-20nm，形貌 不规则，颗粒之间有明显的团聚。
[0029] 实施例2
[0030] 图2为六甲基环=娃氮烧改性气相白炭黑扫描电镜微观形貌。六甲基环=娃氮烧 改性气相白炭黑颗粒几何学粒径10-20nm，形貌为规则的球形，无明显团聚现象。
[0031] 改性剂六甲基环