亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，包括以下步骤：1)在乙醇钠作用下，亚磷酸二乙酯与乙醇钠发生反应，得到亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液，减压蒸馏去除乙醇，得到亚磷酸二乙酯钠固体；2)将二氯甲烷加入到步骤1)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中；亚磷酸二乙酯钠与二氯甲烷发生取代反应后，得到亚甲基二磷酸四乙酯。本发明的制备方法反应条件温和简单同时具有高收率，该方法操作简单，能耗低，适用于工业生产。
【专利说明】
亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 亚甲基二磷酸四乙酯广泛应用于制备药物、饲料添加剂、食品添加剂等的重要中 间体，它是制备碳十五磷酸酯（3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4_戊二烯基 磷酸二乙酯）片段的重要中间体，比如3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3_戊 二烯磷酸二乙酯、3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2、4_戊二烯磷酸二乙酯、3， 7，11-三甲基-1，3,6，10-碳十五四烯磷酸二乙酯、3,7，11-三甲基-2,4,6，10-碳十五四烯磷 酸二乙酯等的重要中间体，而这些碳十五是合成维生素 Α、β-胡萝卜素、阿朴-12'-胡萝卜醛、 番茄红素的重要中间体。因此，研究亚甲基二磷酸四乙酯的合成方法，具有重要的工业应用 价值。
[0003] 其中，亚甲基二磷酸四乙酯化学结构式如式（I)所示
[0004]
[0005] 如今，关于制备偕二磷酸酯的报导虽然比较普遍，但不乏存在各种缺陷，对工业化 极为不利。
[0006] 根据文献报道，合成方法主要有两种：
[0007] 其一是亚磷酸三乙酯与二溴甲烷反应，即式（1)，称作Arbuzov法。
[0008' (1)
[0009] 针对该方法，有较多文献报道所需反应温度均较高，能耗大，收率在40-80%。
[0010] 其中1995年J.Ezquerra等人在Synthetic Communi cat ions杂志上发表该方法路 线，需要在100 °C反应，收率仅为40 %。
[0011] 1990年，Babler James H.等人发表美国专利US4916250中，表述在140-160°C反应 总共17h，收率仅为55%。
[0012] 2007年广州智特奇饲料科技有限公司公开专利CN1978451，专利中通过改进后，需 要升温到180~185°C反应20小时以上，才能达到80%的收率。
[0013] 由此可见，要想收率高，反应温度就得不断提高，不难看出能耗非常高，且反应温 度太高，不适合大量工业化。
[0014] 其二是亚磷酸二乙酯钠与二氯甲烷的合成法即式(2)。
[0015]
(.2:)
[0016] 该方法将会出现氯亚甲基磷酸二乙酯（Π )，化学结构如下所示
[0017]
[0018]针对此法，也有相应文献报道。
[0019] 1990年Osmo E.O.Hormi等人在Synthetic Communications上发表文章，阐述使用 二氯甲烷、亚磷酸二乙酯、金属钠、乙醇合成亚甲基二磷酸四乙酯，收率仅为51%。存在反应 收率低的缺点，金属钠危险。
[0020] 1995年吴勇等人在中国药物化学杂志发表了通过金属钠和无水乙醇制备得到乙 醇钠后同时加入二氯甲烷和亚磷酸二乙酯，在35~40°C反应4天，收率为62.5%。同样存在 收率低的缺点，并且使用危险性较高的金属钠。
[0021] 1997年Michael R.Leadbetter等人发表美国专利US5688983通过使用氢化钠在大 量非质子性溶剂存在环境下，60°C下与亚磷酸二乙酯反应生成亚磷酸二乙酯钠，冷却到25 °C后加入大量DMF和二氯甲烷，45 °C反应过夜得到粗收率为90 %的亚甲基二磷酸四乙酯。虽 然粗收率高达90%，反应体系大量使用THF和DMF这两种非质子性溶剂，造成反应体系最终 是三种溶剂混合，分离特别复杂困难，此外部分THF、DMF溶于水相，导致废水处理也特别困 难，不适合工业化生产。
【发明内容】
[0022]为了克服现有技术的不足，本发明选择亚磷酸二乙酯钠与二氯甲烷进行取代反应 的方法，避开毒性更大的二溴甲烷路线，为了避免现有技术的不足之处而提供了一种反应 条件温和简单同时具有高收率的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，该方法操作简单，能耗 低，适用于工业生产。
[0023]实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：
[0024] 亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0025] 1)在乙醇钠作用下，亚磷酸二乙酯与乙醇钠发生反应，得到亚磷酸二乙酯钠乙醇 溶液，减压蒸馏去除乙醇，得到亚磷酸二乙酯钠固体；
[0026] 2)将二氯甲烷加入到步骤1)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中；亚磷酸二乙酯钠与二 氯甲烷发生取代反应后，得到亚甲基二磷酸四乙酯。
[0027]优选地，步骤1)的具体操作如下所述：
[0028] 1-1)在反应瓶中加入乙醇钠固体和无水乙醇，搅拌分散，接着将部分减压乙醇蒸 馏去除，至析出乙醇钠固体；
[0029] 1-2)待析出乙醇钠固体后，一次性加入亚磷酸二乙酯，搅拌溶解后，得到亚磷酸二 乙酯钠乙醇溶液；
[0030] 1-3)再次减压蒸馏移除1-2)得到的亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液中的乙醇，至亚磷酸 二乙酯钠乙醇溶液完全变成亚磷酸二乙酯钠固体。
[0031] 优选地，步骤1 -2)中乙醇钠固体和亚磷酸二乙酯的摩尔比为（1.0-1.1): 1.0。
[0032]优选地，步骤1-2)中，乙醇钠固体与亚磷酸二乙酯搅拌反应的条件为：20-50°C下 揽摔 5_30min。
[0033]优选地，步骤2)的具体操作过程如下所述：
[0034] 2-1)将步骤1)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中加入二氯甲烷或氯亚甲基磷酸二乙 酯，反应得到亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液；
[0035] 2-2)向2-1)得到的亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液中，加入水，溶 解去除氯化钠，有机相减压蒸馏回收溶剂二氯甲烷，残余物继续精馏分离氯亚甲基磷酸二 乙酯和亚甲基二磷酸四乙酯，得到亚甲基二磷酸四乙酯。
[0036] 优选地，步骤2-1)中二氯甲烷或氯亚甲基磷酸二乙酯与亚磷酸二乙酯的摩尔比为 (1.0-5.0)：1,0〇
[0037] 优选地，步骤2-1)中，加入二氯甲烷时的温度控制在20_40°C，反应得到亚甲基二 磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷溶液的反应温度控制在25-45Γ。
[0038]优选地，步骤2-1)的反应时间为2-4天。
[0039] 优选地，回收步骤2-2)中的溶剂二氯甲烷，经脱水处理后，适用于步骤2-1);步骤 2-2)精馏通过采用高度为30cm的玻璃或不锈钢填料精馏柱，分离出氯亚甲基磷酸二乙酯与 亚磷酸二乙酯钠固体，氯亚甲基磷酸二乙酯适用于步骤2-1)。步骤2-2)中得到的二氯甲烷 和精馏中得到的氯亚甲基磷酸二乙酯都能处理后都能再次循环利用到反应中，节省了材 料。
[0040] 优选地，在步骤2-1)和步骤2-2)之间还包括步骤2-3):反应过程使用广泛pH试纸 监控反应进程，pH为8-9时，立刻终止反应。使用广泛pH试纸便于决定反应结束时间，随着反 应的进行，反应体系的碱性越来越弱。
[0041] 本发明的有益效果在于：
[0042] 1、本发明亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法选择以乙醇钠、亚磷酸二乙酯、二氯甲 烷为原材料，通过简单温和的取代反应获得亚甲基二磷酸四乙酯，具有收率高、反应条件温 和，工艺操作简单安全，易于实现工业化的优点；
[0043] 2、本发明的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法中以乙醇钠作为碱，直接制备亚磷酸 二乙酯钠，与金属钠、氢化钠相比，安全系数大大提高；
[0044] 3、本发明亚甲基二磷酸四乙酯反应体系除少量二氯甲烷外，无任何其他溶剂参 与，且二氯甲烷既当反应物又作反应溶剂，这使得工艺上避开了混合溶剂的出现，避免了处 理混合溶剂困难、处理废水困难。
【具体实施方式】
[0045]下面，结合【具体实施方式】，对本发明做进一步描述：
[0046] 实施例1
[0047] 亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0048] 1)
[0049] 1-1)氮气保护下，向装有磁力搅拌子的2000mL单口反应瓶中加入4摩尔（纯度 99.03% )乙醇钠固体粉末和800mL无水乙醇，搅拌分散，释放溶解热，用时20min，乙醇钠溶 解分散完毕，接着将部分减压乙醇蒸馏去除，60°C下减压至50mbar蒸去乙醇，至析出乙醇钠 固体，呈米黄色，回收乙醇200mL;
[0050] 1-2)向1-1)得到的乙醇钠固体中，加入4摩尔（纯度99.93%)亚磷酸二乙酯，20°C， 搅拌溶解反应5min，得到亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液；
[0051 ] 1-3)于60 °C下减压至35mbar移除1-2)得到的亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液中的乙醇， 得亚磷酸二乙酯钠固体，呈米黄色，回收乙醇650mL，再抽到Ombar维持5min，冷却到30°C ;
[0052] 2)
[0053] 2-1)在20°C下，将步骤1)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中加入1摩尔无水二氯甲烷， 25°C反应4天得到亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液；
[0054] 2-2)待2-1)得到的亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液降至室温后， 加入800mL水，转移到2000mL梨形分液漏斗中，溶解去除氯化钠，静置分层，分出有机层，水 层用50*2mL二氯甲烷萃取，弃去水层(水层pH约8)，有机相合并直接浓缩，除去二氯甲烷，60 °(：以下抽干，得浓缩液526.3g，二氯甲烷经脱水处理后，适用于步骤2-1);浓缩液在Ombar、 150°C下减压蒸馏，收集得到125°C以下馏分得到90.5g，GC分析：氯亚甲基磷酸二乙酯= 33.42%，亚甲基二磷酸四乙酯=6.97%，其他为低沸点杂质，氯亚甲基磷酸二乙酯可循环 适用于下批反应;浓缩物继续在0mbar，150°C精馏，采用高度为30cm的玻璃精馏柱，收集180 °(：左右馏分，得到420.5g无色透明液体，GC分析:氯亚甲基磷酸二乙酯= 0.58%，亚甲基二 磷酸四乙酯= 95.49%。
[0055] 其中，步骤2-1)反应过程使用广泛pH试纸监控反应进程，pH为8.5时，立刻终止反 应。
[0056] 亚甲基二磷酸四乙酯对亚磷酸四乙酯收率为70.2%。
[0057] 实施例2
[0058]亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0059] 1)
[0060] 1-1)氮气保护下，向装有磁力搅拌子的2000mL单口反应瓶中加入4.08摩尔（纯度 99.03 % )乙醇钠固体粉末和750mL无水乙醇，搅拌分散，释放溶解热，用时8min，乙醇钠溶解 分散完毕，接着将部分减压乙醇蒸馏去除，60°C下减压至50mbar蒸去乙醇，至析出乙醇钠固 体，呈米黄色，回收乙醇120mL;
[0061 ] 1-2)向1-1)得到的乙醇钠固体中，加入4摩尔（纯度99.93%)亚磷酸二乙酯，50°C， 搅拌溶解反应lOmin，得到亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液；
[0062] 1-3)于60°C下减压至35mbar移除1-2)得到的亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液中的乙醇， 得亚磷酸二乙酯钠固体，呈米黄色，回收乙醇780mL，再抽到Ombar维持5min，冷却到30°C ;
[0063] 其中，步骤1)反应过程使用广泛pH试纸监控反应进程，pH为8.3时，立刻终止反应；
[0064] 2)
[0065] 2-1)在20 °C下，将步骤1)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中加入3摩尔无水二氯甲烷， 35°C反应3天得到亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液；
[0066] 2-2)待2-1)得到的亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液降至室温后， 加入800mL水，转移到2000mL梨形分液漏斗中，溶解去除氯化钠，静置分层，分出有机层，水 层用50*2mL二氯甲烷萃取，弃去水层(水层pH约8)，有机相合并直接浓缩，除去二氯甲烷，60 °(：以下抽干，得浓缩液634.5g，二氯甲烷经脱水处理后，适用于步骤2-1);浓缩液在Ombar、 150°C下减压蒸馏，收集得到125°C以下馏分得到112.4g，GC分析：氯亚甲基磷酸二乙酯= 29.29%，亚甲基二磷酸四乙酯=9.47%，其他为低沸点杂质，氯亚甲基磷酸二乙酯可循环 适用于下批反应;浓缩物继续在0mbar，170°C精馏，采用高度为30cm的玻璃精馏柱，收集180 °(：左右馏分，得到490.7g无色透明液体，GC分析:氯亚甲基磷酸二乙酯= 0.87%，亚甲基二 磷酸四乙酯= 95.09%。
[0067] 其中，步骤2-1)反应过程使用广泛pH试纸监控反应进程，pH为8.3时，立刻终止反 应。
[0068] 亚甲基二磷酸四乙酯对亚磷酸四乙酯收率为80.95 %。
[0069] 实施例3
[0070]亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0071] 1)
[0072] 1-1)氮气保护下，向装有磁力搅拌子的2000mL单口反应瓶中加入4.4摩尔（纯度 99.03% )乙醇钠固体粉末和lOOOmL无水乙醇，搅拌分散，释放溶解热，用时30min，乙醇钠溶 解分散完毕，接着将部分减压乙醇蒸馏去除，60°C下减压至50mbar蒸去乙醇，至析出乙醇钠 固体，呈米黄色，回收乙醇180mL;
[0073] 1-2)向1-1)得到的乙醇钠固体中，加入4摩尔（纯度99.93%)亚磷酸二乙酯，35°C， 搅拌溶解反应30min，得到亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液；
[0074] 1-3)于60 °C下减压至35mbar移除1-2)得到的亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液中的乙醇， 得亚磷酸二乙酯钠固体，呈米黄色，回收乙醇810mL，再抽到Ombar维持5min，冷却到30°C ;
[0075] 其中，步骤1)反应过程使用广泛pH试纸监控反应进程，pH为8.3时，立刻终止反应；
[0076] 2)
[0077] 2-1)在20 °C下，将步骤1)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中加入5摩尔无水二氯甲烷 与氯亚甲基磷酸二乙酯的混合物，45°C反应2天得到亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷 混合溶液；
[0078] 2-2)待2-1)得到的亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液降至室温后， 加入800mL水，转移到2000mL梨形分液漏斗中，溶解去除氯化钠，静置分层，分出有机层，水 层用50*2mL二氯甲烷萃取，弃去水层(水层pH约8)，有机相合并直接浓缩，除去二氯甲烷，60 °(：以下抽干，得浓缩液685.5g，二氯甲烷经脱水处理后，适用于步骤2-1);浓缩液在Ombar、 150°C下减压蒸馏，收集得到125°C以下馏分得到135.4g，GC分析：氯亚甲基磷酸二乙酯= 26.3%，亚甲基二磷酸四乙酯=9.85%，其他为低沸点杂质，氯亚甲基磷酸二乙酯可循环适 用于下批反应步骤2-1)中；浓缩物继续在Ombar，200 °C精馏，采用高度为30cm的不锈钢填料 精馏柱，收集180°C馏分，得到495.5g无色透明液体，GC分析：氯亚甲基磷酸二乙酯= 0.92%，亚甲基二磷酸四乙酯= 95.02%。
[0079] 其中，步骤2-1)反应过程使用广泛pH试纸监控反应进程，pH为8.9时，立刻终止反 应。
[0080] 亚甲基二磷酸四乙酯对亚磷酸四乙酯收率为81.68%。
[0081]对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各 种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范 围之内。
【主权项】
1. 亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 在乙醇钠作用下，亚磷酸二乙酯与乙醇钠发生反应，得到亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液， 减压蒸馏去除乙醇，得到亚磷酸二乙酯钠固体； 2) 将二氯甲烷加入到步骤1)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中；亚磷酸二乙酯钠与二氯甲 烷发生取代反应后，得到亚甲基二磷酸四乙酯。2. 根据权利要求1所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，步骤1)的具体 操作过程如下所述： 1-1)在反应瓶中加入乙醇钠固体和无水乙醇，搅拌分散，接着将部分减压乙醇蒸馏去 除，至析出乙醇钠固体； 1-2)待析出乙醇钠固体后，一次性加入亚磷酸二乙酯，搅拌溶解后，得到亚磷酸二乙酯 钠乙醇溶液； 1- 3)再次减压蒸馏移除1-2)得到的亚磷酸二乙酯钠乙醇溶液中的乙醇，至亚磷酸二乙 酯钠乙醇溶液完全变成亚磷酸二乙酯钠固体。3. 根据权利要求2所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，步骤1-2)中乙 醇钠固体和亚磷酸二乙酯的摩尔比为（1.0-1.1): 1.0。4. 根据权利要求3所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，步骤1-2)中， 乙醇钠固体与亚磷酸二乙酯搅拌反应的条件为:20-50°C下搅拌5-30min。5. 根据权利要求1所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，步骤2)的具体 操作过程如下所述： 2- 1)将步骤1)得到的亚磷酸二乙酯钠固体中加入二氯甲烷或氯亚甲基磷酸二乙酯，反 应得到亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液； 2-2)向2-1)得到的亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷混合溶液中，加入水，溶解去 除氯化钠，有机相减压蒸馏回收溶剂二氯甲烷，残余物继续精馏分离氯亚甲基磷酸二乙酯 和亚甲基二磷酸四乙酯，得到亚甲基二磷酸四乙酯。6. 根据权利要求5所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，步骤2-1)中二 氯甲烷或氯亚甲基磷酸二乙酯与亚磷酸二乙酯的摩尔比为（1.0-5.0):1.0。7. 根据权利要求6所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，步骤2-1)中， 加入二氯甲烷时的温度控制在20-40Γ，反应得到亚甲基二磷酸四乙酯、氯化钠二氯甲烷溶 液的反应温度控制在25-45°C。8. 根据权利要求7所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，步骤2-1)的反 应时间为2-4天。9. 根据权利要求5所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，回收步骤2-2) 中的溶剂二氯甲烷，经脱水处理后，适用于步骤2-1);步骤2-2)精馏通过采用高度为30cm的 玻璃或不锈钢填料精馏柱，分离出氯亚甲基磷酸二乙酯与亚磷酸二乙酯钠固体，氯亚甲基 磷酸二乙酯适用于步骤2-1)。10. 根据权利要求5所述的亚甲基二磷酸四乙酯的制备方法，其特征在于，在步骤2-1) 和步骤2-2)之间还包括步骤2-3):反应过程使用广泛pH试纸监控反应进程，pH为8-9时，立 刻终止反应。
【文档编号】C07F9/40GK106008600SQ201610383749
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】廖艳金, 刘庆辉, 廖元统
【申请人】肇庆巨元生化有限公司