一种磷酸氟达拉滨的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种磷酸氟达拉滨的制备方法，具体步骤为：在反应容器中加入氟达拉滨和磷酸三乙酯，将反应容器置于?6℃的低温反应浴中，搅拌条件下加入三氯氧磷，反应12h后向反应容器中加入水和二氯甲烷，静置后萃取得到水相和有机相，调节水相的pH值至2?3重结晶出白色絮状物，过滤、真空干燥得到纯度为99.95%的目标产物磷酸氟达拉滨。本发明具有反应条件温和、操作简单、产品易于分离纯化、产率较高、环境友好、所得产品的纯度高、有机溶剂残留量小和符合药用标准等优点，适合工业化生产。
【专利说明】
一种磷酸氟达拉滨的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于抗代谢抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一种磷酸氟达拉滨的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 磷酸氟达拉滨(Fludarabine Phosphate)化学名：9-β-?-阿拉伯酸-咲喃糖-2-氟 腺嘌呤-5-磷酸盐，商品名：福达华，临床用注射磷酸氟达拉滨为白色冻干粉针剂，属于抗代 谢抗肿瘤药物，在人体内可代谢成为氟达拉滨三磷酸酯抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞 的生长。磷酸氟达拉滨临床疗效好，耐受性好，是目前慢性淋巴细胞白血病化疗的一线抗肿 瘤新药。合成磷酸氟达拉滨的主要原料为氟达拉滨、三氯氧磷和磷酸三乙酯（TEP)，文献报 道的合成方法在制备过程中容易产生副产物，造成产率低，产品纯度达不到药用标准。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种反应条件温和、产品易于分离纯化，符合药 用标准且产率较高的磷酸氟达拉滨的制备方法。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种磷酸氟达拉滨的制备方法， 其特征在于具体步骤为:在反应容器中加入氟达拉滨和磷酸三乙酯，将反应容器置于-6 °C 的低温反应浴中，搅拌条件下加入三氯氧磷，其中Ig氟达拉滨对应三氯氧磷的体积为lmL， 反应12h后向反应容器中加入水和二氯甲烷，静置后萃取得到水相和有机相，调节水相的pH 值至2-3重结晶出白色絮状物，过滤、真空干燥得到纯度为99.95%的目标产物磷酸氟达拉 滨。
[0005] 本发明所述的磷酸氟达拉滨的制备方法，反应过程中的具体反应方程式为：
[0006] 本发明具有反应条件温和、操作简单、产品易于分离纯化、产率较高、环境友好、所 得产品的纯度高(HPLC质量分数99.95%)、有机溶剂残留量小和符合药用标准等优点，适合 工业化生产。
【附图说明】
[0007] 图1是反应时间对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线； 图2是原料配比对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线； 图3是反应温度对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线。
【具体实施方式】
[0008] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0009] 实施例1 在500mL的烧瓶中加入20g氟达拉滨，再加入200mL磷酸三乙酯，将烧瓶放入-6°c的低温 反应浴中，20min后缓慢滴加三氯氧磷20mL(边滴加边搅拌），反应12小时(TCL跟踪）。反应达 到要求后向烧瓶迅速加 SOmL水和200mL二氯乙烷，静置30分钟后萃取得水相和有机相，将水 相调PH值至2-3.重结晶出现白色絮状物用布氏漏斗过滤，真空干燥称重得白色粉末 20.71g，收率81.02%，!^(：质量分数99.95%，元素分析结果均为质量分数((： 33出必4〇2)理论值 (实测值）：C 32·81(32·89)，Η 3.65 (3·59)，Ν 19.14 (19.17);ESI m/z(%，M-l):364.2。 ^NMRCDMSO- D6,400MHz)δ(ppm) ^HNMR (DMS〇-D6)53.94(2H,m),4.09(2H,m),4.152(lH,t, J=9.2Hz)，5.80(2H，d)，6.15(lH，d，J=4.8Hz)，7.77- 7.89(2H，broad)，8.13(lH，s)。
[0010] 实施例2 在合成磷酸氟达拉滨时，固定其他条件不变，只改变反应时间，本实施例考察了反应时 间对磷酸氟达拉滨产率的影响见图1，由图1可知，反应时间较短时，收率较低;而反应时间 较长时，收率提高不大，副产物增加，产品质量分数降低(HPLC质量分数仅96.1%)。反应最佳 时间应控制在12h，反应收率较高，产品质量分数高(精制品的HPLC质量分数99.95%)且较经 济。
[0011] 实施例3 在合成磷酸氟达拉滨时，固定其他条件不变，只改变三氯氧磷用量，本实施例考察了三 氯氧磷用量对磷酸氟达拉滨产率的影响见图2,由图2可知，随着三氯氧磷用量的加大，收率 逐渐提高；而三氯氧磷用量过多时，磷酸氟达拉滨产率反而降低，副产物增加，产品质量分 数降低。三氯氧磷最佳用量为20mL，氟达拉滨的投料量为20g，此时反应收率较高，产品质量 分数高且较经济。
[0012] 实施例4 在合成磷酸氟达拉滨时，固定其他条件不变，只改变反应温度，本实施例考察了反应温 度对磷酸氟达拉滨产率的影响见图3，由图3可知，反应温度较高时，收率较低；随着反应温 度的降低，收率逐渐提高；当反应温度低于_6°C时，反应较慢，副产物增加，产品质量分数降 低，反应不经济。最佳反应温度控制在-6 °C，反应收率较高，产品纯度高且较经济。
[0013] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种磷酸氟达拉滨的制备方法，其特征在于具体步骤为:在反应容器中加入氟达拉 滨和磷酸三乙酯，将反应容器置于-6°C的低温反应浴中，搅拌条件下加入三氯氧磷，其中lg 氟达拉滨对应三氯氧磷的体积为lmL，反应12h后向反应容器中加入水和二氯甲烷，静置后 萃取得到水相和有机相，调节水相的pH值至2-3重结晶出白色絮状物，过滤、真空干燥得到 纯度为99.95%的目标产物磷酸氟达拉滨。
【文档编号】C07H1/06GK105859812SQ201610278259
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月3日
【发明人】郝二军, 付丹丹, 蒋小涵, 司幸伟, 张梦成, 郭利兵, 刘玉侠, 王东超, 郭海明, 李恭欣
【申请人】河南师范大学