一种抑菌性壳聚糖药物载体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医用材料领域，尤其设及一种具有抑菌功能的可降解药物载体及 制备方法。
【背景技术】
[0002] 药物洗脱血管支架介入治疗已成为屯、血管疾病的有效临床手段，除了支架的物理 支撑作用保持血管杨通外，支架表面的药物涂层对防止炎症反应、血管内膜增生和晚期支 架内再狭窄都具有重要作用。其中，药物涂层采用高分子材料为载体，药物分子与高分子载 体W物理或化学方法结合，在生理环境中通过降解、扩散等控制方式，将药物分子W-定浓 度持续地释放出来，达到充分发挥药物功效和持续治疗的目的。作为药物载体的材料，是药 物涂层缓释体系的重要组成部分，也是调节药物释放速度的介质，将直接影响药物在发挥 作用的程度和效果。对药物载体材料一般需要具有良好的生物相容性和生物可降解性，在 体内环境中降解为小分子，容易被组织或有机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作用，同 时载体材料具有一定抑菌性能将有助于防止术中器械被污染的风险。
[0003] 药物载体一般选用高分子材料，包括天然高分子材料和合成高分子材料。天然高 分子材料主要是蛋白质类和植物胶类，具有稳定、无毒、成膜性或成球性好、生物适应性、 能大量分离和纯化、具有已知的结构、物理或化学特性等特点，常用的有明胶、海藻酸盐、 壳聚糖，蛋白类（胶原、白蛋白）等，但也存在原料不稳定、大多数易引起异体免疫反应、批 间重现性差、材料纯度差等缺点。由于天然高分子载体材料在物理、化学和生物学性能方面 不能完全适合临床要求，研究开发向分子载体材料成为研究的热点：通过特定官能团的修 饰、接技和替代，可实现特异的生物、化学和物理性能，如具有良好的生物相容性，对细胞有 良好的黏附能力；能保持细胞的正常生长、分化、增殖能力和分泌基质；具有要求的生物降 解速率，材料及其降解产物对机体无毒副作用；具有良好的物理、化学和机械性能，具有可 消毒性。目前合成的药物载体材料分为半合成和全合成高分子材料。半合成高分子材料常 用的是纤维素类衍生物，其特点是毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，主要有簇甲基纤维 素钢（CMC-Na)、醋酸纤维素献酸醋（CAP)、乙基纤维素巧0、甲基纤维素（MC)。合成高分子 主要有聚碳醋、聚氨基酸、聚乳酸，乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA)等，共同特点是无毒、成膜性 及成球性好、化学稳定性高，可用于注射给药。而后者已作为药物持续释放载体应用于药物 血管支架值ES)、药物球囊值CB)等医疗器械上。
[0004] 壳聚糖W其良好的生物相容性，在食品、美容、生物医学等领域有广泛应用。壳聚 糖是甲壳素的主要衍生物，是甲壳素脱除乙酷基后的产物一-脱乙酷甲壳素，是一种可降 解的生物相容性材料，及良好的抗菌作用。它具有与黏多糖相似的结构特点，后者在组织中 分布广泛，是细胞膜有机组成成分之一，故壳聚糖具有优异的生物相容性。壳聚糖所具有的 独特分子结构、化学性质，医用级的壳聚糖一般脱乙酷度>90%，高脱乙酷度的壳聚糖具有 良好的生物相容性、体内可降解性、成膜性、可塑性，此外壳聚糖膜还具有促创伤愈合性、抗 菌性和药物缓释性等优良的医疗特性并有易于加工成型性等众多优点，因此壳聚糖的应用 研究越来越受到人们的关注。
[0005] 为提高壳聚糖的应用范围，有学者研究了壳聚糖及衍生物在药物制剂中的应用， 其中通过脱乙酷化可W提高壳聚糖的可溶性，如CN1283634公开了水溶性壳聚糖的制备 方法。抗菌方面亦有大量工作者进行过一些工作，如CN1712417A公开了一种硫脈壳聚 糖-Ag+络合物的制备方法、CN1685831A公开了一种壳聚糖/金属铜复合抗菌剂的制备方 法、CN101766188A公开了一种壳聚糖抗菌剂，采用一定分子量、一定脱乙酷度的壳聚糖与聚 季锭盐的馨合剂作用获得，具有抗菌力强、成本低的特点。在药物胶囊和缓释中也有一些研 究，如CN101784267A公开了壳聚糖聚合物提高可溶活性成分的包封率，实现调节可溶活性 成分的缓释。近年来还有通过制备壳聚糖微球的方式来作用组织工程或药物载体材料。
[0006] 有研究者对壳聚糖载体材料进行结构修饰，通过接枝、重组分子链、官能团重建 等方式来获得其衍生物，W改变其水溶性和载药能力，但其它性能如聚合物力学性能、溶 解性、降解方式却发生了改变，不适合用于血管支架表面涂层。如专利CN102276756公 布了在微波作用下对壳聚糖的径下基进行改造，获得一种水溶性好的壳聚糖衍生物，但对 抑菌性和药物装载能力未做评估；专利201510080616. 9公布了一种具有良好水溶性和抗 菌活性的壳聚糖季锭盐衍生物及其制备方法，但不适合于药物器械上的药物载体；专利 201210054657. 7公布了一种两亲性壳聚糖衍生物（I)及其制备方法，W适合用于药物、与 药物组配或作为药物载体，在制备与药物相互组合形成复合体，对于血管支架器械中药物 涂层中药物的配比和缓释控制不易调节。
[0007] 国内外关于通过壳化学修饰提高壳聚糖的水溶性或油溶性专利上百种，大多对壳 聚糖分子的C6-0H，C3-0H，C2-NH2进行取代，破坏分子氨键。运些化学改性改变了壳聚糖分 子的物理、化学及生物学性能，且未能将壳聚糖的水溶性、载药能力和抗菌性能有机结合在 一起。壳聚糖及衍生物作为药物载体材料不仅需要具有良好的生物相容性，同时也需要有 一定装载药物的能力、溶解性和一定的抗菌性能。
【发明内容】
[0008] 针对上述缺陷，本发明提供一种壳聚糖药物载体，其具有良好的生物相容性、具有 一定装载药物的能力、溶解性和一定的抗菌性能。
[0009] 本发明的技术方案：
[0010] 本发明要解决的第一个技术问题是提供一种可溶性壳聚糖药物载体，其化学式如 式I所示：
[0011]
[0012] 本发明要解决的第二个技术问题是提供上述壳聚糖药物载体的制备方法，步骤如 下：
[0013] I)壳聚糖与邻苯二甲酸酢反应得到式II所示的胺基保护的壳聚糖产物；
[0014] 2)再将式II所示的胺基保护的壳聚糖产物与氨氧化钢、氯乙醇反应得式HI所示 的酷化壳聚糖产物；
[0015] 3)最后将式HI所示的酷化壳聚糖产物还原得式I所示的壳聚糖药物载体（实施 例1所得0-壳聚糖）；
[0016] 其中，式II、式III如下：
[001引进一步，步骤1具体为：壳聚糖中加入有机溶剂揽拌溶胀2~3小时巧揽拌加入 邻苯二甲酸酢，然后升溫至120~150°C，保溫揽拌10~14小时；最后将所得产物经沉降、 洗涂、干燥即得式II所示化合物；其中，壳聚糖与邻苯二甲酸酢的摩尔比为：1 :2~1 :5,每 Ig壳聚糖有机溶剂的加入量为20-40ml/。
[0019] 进一步，步骤1中，采用丙酬进行沉降，采用酒精、乙酸进行洗涂，五氧化二麟进行 干燥。
[0020] 步骤1中，所述有机溶剂为二甲基甲酯胺值MF)、二甲基乙酷胺值MAA)、N-甲基化 咯烧酬（NMP)或1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬值MI)。 W21] 进一步，步骤2为：将式II所述化合物与氨氧化钢溶液揽拌混匀后，置 于-15~-25°C环境中放置40~55小时，取出解冻后挤出多余的氨氧化钢，然后倒入溶剂 充分揽拌后缓慢加入氯乙醇，室溫下揽拌40~55小时即得式III所示的化合物；其中，溶 剂、氯乙醇的体积比为1. 5 :1~3 :1，氨氧化钢溶液的加入量为每Ig式II所示化合物加入 2-lOml氨氧化钢