可摄入事件标记器的高产量生产的制作方法
【专利说明】可摄入事件标记器的高产量生产
[0001]本申请是2010年1月5日提交的申请号为201080010696.6专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求提交于2009年1月6日的名称为〃High_Throughput Product1n ofIngestible Event Markers〃的美国临时专利申请N0.61/142, 849的优先权，为了所有目的上述内容经引用并入本申请。
【背景技术】
[0004]可摄入事件标记器包括当与目标体内生理部位接触时发射可检测信号的一次性装置。尽管可摄入事件标记器的构造可改变，但在某些示例中，可摄入事件标记器包括与诸如片剂或胶囊等载体稳定结合的一个或多个可摄入事件标记器。可摄入事件标记器可改变，在某些示例中包括集成电路元件和诸如两个电极等两种不同的材料。其它元件包括例如电流路径延伸装置(extender)和/或各种其它元件，这些其它元件在某些示例中可以与框架结合。当可摄入事件标记器(有时在本文某些方面中称为“可摄入事件标记识别器”或“识别器”)在体内目标部位接触诸如胃液等流体时，形成电源，该电源对集成电路元件供电以提供通信。
[0005]可摄入事件标记器在多种不同应用中的使用具有很大的前景。一种受到关注的应用是监控患者如何遵守规定的药物治疗方案。在这些应用中，可摄入事件标记器为治疗方案的药物附加成分(pharmaceutical dosage)，其中标记器的载体元件可根据期望而包括受关注的活性药物成分或安慰剂。通过监控通信，例如与可摄入事件标记器关联的电流路径，可以获得有关患者遵守规定的药物治疗方案的准确信息。对于已接受被认可的药物处方的患者和参与临床试验的患者来说，用可摄入事件标记器获知的患者遵守情况的数据带来很大希望。
[0006]可摄入事件标记器在不涉及施用药用活性剂的方案中也具有前景。例如，可摄入事件标记器可用于监测所关注的发生事件，如用餐时间、症状等。就此来说，可使用可摄入事件标记器的应用包括饮食、监测患者所关注的生理症状等。
【发明内容】
[0007]本发明提供高产量的可摄入事件标记器制造系统。该系统包括被构造成将可摄入事件标记器与载体稳定结合以生产产品的组装单元。还提供了用于生产产品的制造方法。
【附图说明】
[0008]图1A至1B提供根据本发明一方面具有信号放大元件的可摄入事件标记器的多种视图。图1C至1G提供包括保护涂覆层的可摄入事件标记器的多个视图。
[0009]图2提供根据本发明的一个方面的片剂组装单元的示意图。
[0010]图3提供根据本发明另一方面的片剂组装单元的示意图。
[0011]图4提供根据本发明一方面的构造成使用片剂前体粉末的片剂组装单元的示意图。
[0012]图5A至5C提供根据本发明由预制片剂前体生产的片剂构造的视图。
[0013]图6提供根据本发明一方面包括冲压器的片剂组装单元的示意图。
[0014]图7提供可摄入事件标记器的截面视图，包括存在于多纳圈形片剂中的可摄入事件标记器。
[0015]图8提供根据本发明一方面的胶囊组装单元的示意图。
[0016]图9A提供夹在两个共形(conformal)胶囊半部之间的可摄入事件标记器的视图。
[0017]图9B提供通过弹性带与胶囊外表面稳定结合的可摄入事件标记器的视图。
[0018]图10提供各种可摄入事件标记器构造的视图。
[0019]图11提供片剂生产过程各方面的简图。
[0020]图12提供用于生产可摄入事件标记器的工艺流程图，其中包括位于预制片剂表面上的可摄入事件标记器。
[0021]图13提供用于生产可摄入事件标记器的工艺流程图，其中包括位于片剂内部的可摄入事件标记器。
[0022]图14提供用于生产可摄入事件标记器的工艺流程图，其中包括位于胶囊内部的可摄入事件标记器。
[0023]图15提供根据本发明一方面的可摄入事件标记器生产系统的示意图。
[0024]图16提供用于生产可摄入事件标记器的系统的工艺流程图，其中具有可摄入事件标记器检查功能。
[0025]图17提供用于生产具有可摄入事件标记器编程功能的可摄入事件标记器的系统的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0026]本发明提供高产量的可摄入事件标记器制造系统。该系统包括构造成将可摄入事件标记器(也称为离子发射模块或识别器，简称“IEM”)与载体稳定结合以生产能够产生唯一电流识别标志的产品的组装单元。还提供了使用本发明系统生产可摄入事件标记器的方法。
[0027]如上概述，提供了用于高产量生产可摄入事件标记器的自动化系统。所谓“高产量”意指该系统被构造成每小时生产100或更多个可摄入事件标记器，如每小时生产500或更多个可摄入事件标记器，包括每小时生产1000或更多个可摄入事件标记器，在某些方面每小时生产50，000或更多个、100, 000或更多个、250，000或更多个、400，000或更多个可摄入事件标记器。与人工控制下的操作相对比，由于所述系统是自动化的，则系统的至少一些单元即子部分是自动操作的。因此，与人工操作或控制相对比，所述系统的一个或多个单元是自动化操作或控制的。所述系统可以采取任何便利类型的自动化控制，如电子(例如，如通过计算机实施的)控制。本发明系统的各方面包括生产可摄入事件标记器，其中可摄入事件标记器的结合不影响药品的效力，使得药理性能处于所需参数范围以内。此外，患者对由本发明系统生产的可摄入事件标记器产品的接受度情况良好，因为它们使用方便，患者对其颇具青睐。本发明的高产量系统包括可提供低成本生产可摄入事件标记器的工业规模系统。由本发明系统生产的可摄入事件标记器显示出高检测率和高产量形式的理想性能。如果需要的话，本发明的系统具有集成的可摄入事件标记器检查及编程功能。生产的可摄入事件标记器具有合适的保存期限。
[0028]本发明系统的各方面包括被构造成将一个或多个可摄入事件标记器与诸如片剂或胶囊等载体稳定结合以生产可摄入事件标记器的组装单元。可摄入事件标记器可具有多种不同的构造。所关注的构造包括但不限于图10中所示的那些构造，图10中包括了多种构造。
[0029]例如，在“片剂中的IEM识别器构造” 1002中，譬如通过在片剂施压期间结合或放入由两个片剂半部提供的腔内的方式，具有单元1008(例如，两种不同的材料和控制装置)和电流路径延伸装置(“裙座”)1012的IEM 1006存放于片剂1004内部。
[0030]在“片剂上的IEM识别器构造” 1014中，具有单元1008 (例如，两种不同的材料和控制装置)和电流路径延伸装置(“裙座”)1012的IEM 1006以可连通的方式与片剂1004结合。以部分形式显示的涂覆层1016部分或全部地覆盖IEM 1006，并且可以覆盖诸如片剂1004等载体的至少一部分。
[0031]在“作为载体的IEM识别器构造”1018中，具有单元1008 (例如，两种不同的材料和控制装置)和电流路径延伸装置(“裙座”)1012的IEM 1006以可连通的方式结合——例如插入——到胶囊1020内。
[0032]在“双片剂构造” 1022中，具有单元1008(例如，两种不同的材料和控制装置)和电流路径延伸装置(“裙座”)1012的IEM 1006以可连通的方式结合，例如分别设置在两个片剂半部1004a和1004b内。
[0033]在“胶囊上构造” 1026中，具有单元1008的IEM 1006以可连通的方式结合，例如附接于胶囊1020的外部部分。
[0034]在“作为载体的IEM识别器构造” 1028中，IEM 1006结构是片剂，或者充当药物存储基体。为了加以说明，可摄入事件标记器包括集成的载体结构，其中电流路径延伸装置(“裙座”)充当药物基体。所谓“稳定结合”是指在摄入前一个或多个标记器与可摄入事件标记器的载体元件物理结合。可以采用多种不同的方法使给定的可摄入事件标记器与诸如片剂或胶囊等载体结合。例如，可以使用生理上可接受的粘合剂，如热固性、溶剂蒸发型或其它类型的粘合剂。替代地，可以使用能够以高能量刺激因素(如激光、超声源等)熔化的诸如焊片或其它结构等焊接部件以将可摄入事件标记器与载体稳定地结合。替代地，可以在载体或其载体前体上，以使可摄入事件标记器与载体稳定结合的方式，制造可摄入事件标记器的一个或多个元件(如通过使用脉冲射流方案，下文将更详细地描述)。还受关注的是使用包括这样结构(如弹性带、压配结构等)的可摄入事件标记器，该结构被构造成与载体相互机械作用，从而提供期望的可摄入事件标记器与载体的稳定结合。这种结构是为可摄入事件标记器与预制载体以机械方式提供稳定结合的部件。
[0035]所关注的可摄入事件标记器是产生指示事件发生的唯一电流识别标志的结构。在一个例子中，当可摄入事件标记器经与目标生理部位接触时，可摄入事件标记器发出可检测的电流识别标志。在另一示例中，可摄入事件标记器包括设置在框架上的不同的材料，使得当诸如胃酸等传导性流体与所述不同的材料接触时，产生电势差。上述电势差以及因此电压，用于对位于框架内的逻辑控制单元提供电力。逻辑控制单元产生唯一电流识别标志。可以包括的元件的其它例子有:逻辑和/或记忆元件；效应器(effector);延长电流路径的非导电元件(本文中有时称为“裙座”)；信号传输元件；和无源元件，例如电阻器或感应器。
[0036]可摄入事件标记器可根据上述结构体(composit1n)的特定方面和预期应用而改变，只要它们当与诸如胃或小肠等目标生理位置接触时被激活(开启)即可。这样，可摄入事件标记器可以是当在目标部位被激活时，例如当可摄入事件标记器接触目标身体部位时，就发出信号的结构。可摄入事件标记器可以是激活后能够提供可检测信号的任何元件或装置。根据本发明各方面的可摄入事件标记器包括信号产生元件。可摄入事件标记器可以被构造成一旦所述结构与生理目标部位发生接触就发出信号。根据该方面，目标生理部位或位置可改变，其中所关注的代表性目标生理部位包括但不限于:胃肠道中的位置，如口、食道、胃、小肠、大肠等。可摄入事件标记器可以被构造成当与目标部位处的诸如胃液等流体接触时被激活，而无论目标部位的具体结构体如何。如果需要的话，可摄入事件标记器可以被构造成在所述结构与目标生理部位接触后通过询问才被激活。可摄入事件标记器可以被构造成在目标部位处被激活，其中在指定的时间段后才到达目标部位。
[0037]根据具体应用的需要，从可摄入事件标记器获得的信号可以是一般性的信号，使得该信号是只确认上述结构已接触目标部位的信号。替代地，该信号可以是唯一电流识别标志，例如这样的信号，其以某种方式从一组或多个不同的可摄入事件标记器(例如一批可摄入事件标记器)中唯一确认出已经接触目标生理部位的特定可摄入事件标记器。如此，可摄入事件标记器可以是这样的一种，其发出的信号与获得该可摄入事件标记器的该批次中的其它任何可摄入事件标记器成员中的可摄入事件标记器发出的信号无法区分。替代地，一批可摄入事件标记器中的每个可摄入事件标记器成员可具有至少相对于该批可摄入事件标记器成员的所有其它可摄入事件标记器而言、发出唯一电流识别标志的可摄入事件标记器。可摄入事件标记器可发出唯一电流识别标志，所述唯一电流识别标志为全世界的唯一电流识别标志(其中这种信号可类似于人的指纹，一个人的指纹与其它任何个体的其它任何指