一种多西他赛注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及注射液技术领域，尤其涉及一种多西他赛注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多西他赛注射液适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗，多西他赛注 射液还适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。多西他赛注射 液只能用于静脉滴注。
[0003] 多西他赛注射液市售产品所使用的辅料为枸橼酸和吐温80,并使用枸橼酸调节多 西他赛注射液的pH值为3-4. 5 ;市售产品的溶剂为药用无水乙醇，并且在多西他赛注射液 的制备过程中，采用先除去无水乙醇再灭菌的方法。
[0004] 吐温80对人体有刺激作用，容易引发不良反应，临床用药不够安全；此外，市售成 品中不含有无水乙醇，临床使用时，需要先用无水乙醇溶液对药剂进行稀释，然后再加入葡 萄糖溶液或生理盐水后，才能对人体进行输液，操作比较繁琐，且增加了药物污染的风险。 此外，市售产品均采用过滤除菌方法，该除菌方式风险较大。
【发明内容】
[0005] 本发明针对现有技术中存在的缺陷和不足，提供一种多西他赛注射液，所述多西 他赛注射液是由包括如下组分制备而成的：多西他赛，硫辛酸，药用无水乙醇，聚乙二醇硬 脂酉支醋。
[0006] 本申请的发明人意外的发现，上述四种组分复配使用，制得的多西他赛注射液具 有更好的安全性。
[0007] 硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由 基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身 通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化 剂。在多西他赛注射液中加入硫辛酸，有利于多西他赛中双键的稳定，此外，硫辛酸具有抗 氧化作用，能够减缓产品的降解。
[0008] 聚乙二醇硬脂酸酯，简称HS-15,是一种增溶剂，采用聚乙二醇硬脂酸酯代替现有 的吐温80,能够减少药物的对人体的刺激性，最大程度的保证用药安全。
[0009] 优选地，本发明提供一种多西他赛注射液，以100mL注射液计，包括2-8g多西他 赛，0. 25-lg硫辛酸。
[0010] 进一步优选地，本发明提供一种多西他赛注射液，以100mL注射液计，包括2g多西 他赛，0. 25-lg硫辛酸。
[0011] 优选地，本发明提供一种多西他赛注射液，以100mL注射液计，包括2-8g多西他 赛，0. 25-lg硫辛酸，50mL药用无水乙醇，50mL聚乙二醇硬脂酸酯。
[0012] 进一步优选地，本发明提供一种多西他赛注射液，以100mL注射液计，包括2g多西 他赛，0. 5g硫辛酸，50mL药用无水乙醇，50mL聚乙二醇硬脂酸酯。
[0013] 采用上述任意一种配方制备得到的多西他赛注射液，其pH值在原研产品（商品 名：泰索帝）的pH值3-4. 5范围内。
[0014] 本发明同时提供了上述任意一种多西他赛注射液的制备方法，具体为：使用药用 无水乙醇将硫辛酸溶解，得硫辛酸乙醇溶液；将多西他赛溶于所述硫辛酸乙醇溶液中，得含 药硫辛酸乙醇溶液，备用；将聚乙二醇硬脂酸酯在50-60°C加热溶解，然后将其加入到所述 含药硫辛酸乙醇溶液中，混合均匀，得混合物，向所述混合物内加入〇. 1% -〇. 3% (w/v)活 性炭，搅拌吸附10_20min，过滤脱碳即得中间体；将所述中间体灌注于瓶中，压盖，然后采 用过度灭菌法进行灭菌，经灭菌后即得多西他赛注射液。
[0015] 优选地，所述活性炭的加入量为0. 1%。即，每100mL多西他赛注射液加入0.lg活 性炭。
[0016] 优选地，所述过度灭菌的条件为：在121°C下，灭菌12min。
[0017] 进一步优选地，所述过度灭菌是在水浴柜中进行的，即最佳的，将制备得到的多西 他赛注射液放置与水浴柜中，在121°C条件下，灭菌12min即可。
[0018] 本发明在制备多西他赛注射液的时候，没有除去溶剂乙醇，发明人经过稳定性考 察，发现以无水乙醇为溶剂，并向无水乙醇中加入硫辛酸有利于多西他赛中双键的稳定，此 外，硫辛酸还具有抗氧化性的作用，在硫辛酸与HS-15的共同作用下能够有效减缓产品的 降解。因此，不除去乙醇不仅简化了制备过程，此外，制备成的多西他赛注射液在临床使用 时，可直接加入5 %的葡萄糖溶液或0. 9 %的生理盐水注射液，无需先用乙醇水溶液稀释， 使用更方便。
[0019] 采用本发明的配方及工艺方法制备得到的多西他赛注射液在2年效期内产品符 合USP35多西他赛注射液的标准，且临床应用更安全。
【具体实施方式】
[0020] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0021] 实施例1
[0022] -种多西他赛注射液，所述多西他赛注射液是由如下组分制备而成的：多西他赛 20g，硫辛酸5g，药用无水乙醇500mL，聚乙二醇硬脂酸酯500mL。
[0023] 实施例2
[0024] -种多西他赛注射液，所述多西他赛注射液是由如下组分制备而成的：多西他赛 2g，硫辛酸lg，药用无水乙醇50mL，聚乙二醇硬脂酸酯50mL。
[0025] 实施例3
[0026] -种多西他赛注射液，所述多西他赛注射液是由如下组分制备而成的：多西他赛 2g，硫辛酸0. 25g，药用无水乙醇50mL，聚乙二醇硬脂酸酯50mL。
[0027] 实施例4
[0028] -种多西他赛注射液，所述多西他赛注射液是由如下组分制备而成的：多西他赛 2g，硫辛酸0. 5g，药用无水乙醇50mL，聚乙二醇硬脂酸酯50mL。
[0029] 实施例5
[0030] 一种多西他赛注射液，所述多西他赛注射液是由如下组分制备而成的：多西他赛 40g，硫辛酸5g，药用无水乙醇500mL，聚乙二醇硬脂酸酯500mL。
[0031] 实施例6
[0032] -种多西他赛注射液，所述多西他赛注射液是由如下组分制备而成的：多西他赛 80g，硫辛酸5g，药用无水乙醇500mL，聚乙二醇硬脂酸酯500mL。
[0033] 实施例7
[0034] 本实施例提供实施例1所述的多西他赛注射液的制备方法，具体为：称取5g硫辛 酸，加入500mL药用无水乙醇搅拌溶解，得硫辛酸乙醇溶液；向所述硫辛酸乙醇溶液中加 入20g多西他赛，充分搅拌溶解，得含药硫辛酸乙醇溶液；将500mL50-60°C加热溶解的聚 乙二醇硬脂酸酯加入所述含药硫辛酸乙醇溶液中，充分混匀，向其中加入活性炭lg，搅拌 15min，使用0. 45μηι滤膜过滤脱碳；灌装于3mL西林瓶中，扣塞，压盖，在121°C灭菌12min， 即得，制备得到的多西他赛注射液经检测其pH值为3. 2-3. 5。
[0035] 实施例8
[0036] 本实施例提供实施例2所述的多西他赛注射液的制备方法，包括如下步骤：称取 lg硫辛酸，加入50mL药用无水乙醇搅拌溶解，得硫辛酸乙醇溶液；向所述硫辛酸乙醇溶液 中加入2g多西他赛，充分搅拌溶解，得含药硫辛酸乙醇溶液；将50mL50-60°C加热溶解的 聚乙二醇硬脂酸酯加入所述含药硫辛酸乙醇溶液中，充分混匀，向其中加入活性炭0.lg，搅 拌1511^11，使用0.45以111滤膜过滤脱碳；灌装，扣塞，压盖，在121°(：灭菌121^11，即得，制备得 到的多西他赛注射液经检测其pH值为3. 12。
[0037] 实施例9
[0038] 本实施例提供实施例3所述的多西他赛注射液的制备方法，其制备方法同实施例 7,区别仅在于加入的硫辛酸的量为0. 25g，制备得到的多西他赛注射液经检测其pH值为 4. 11〇
[0039] 实施例10
[0040] 本实施例提供实施例4所述的多西他赛注射液的制备方法，其制备方法同实施 例7,区别仅在于加入的硫辛酸的量为0. 5g，制备得到的多西他赛注射液经检测其pH值为 3. 47〇
[0041] 实施例11
[0042] 本实施例提供实施例5所述的多西他赛注射液的制备方法，其制备方法同实施例 1，区别仅在于加入的硫辛酸的量为5g，加入的多西他赛的量为40g，制备得到的多西他赛 注射液经检测其pH值为3.