红景天苷在制备治疗糖尿病足的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及红景天巧在制备治疗糖尿病足的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病足是糖尿病的最常见、最严重并发症之一。由于血糖控制不理想，导致下肢 外周血管病变，从而引起下肢供血不足并导致下肢组织细胞缺氧，加上高糖条件下组织修 复、伤口愈合能力明显下降，严重时出现组织坏痘、组织缺失(tiSSUe loss)甚至死亡；临床 上严重患者往往需要截肢。
[0003] 糖尿病足(Diabetic Foot)的理想的治疗方法为改善供血状态，目前针对治疗血 管病变的方法有利用支架、搭桥、气囊扩张术等；另外，最近，由于其无侵袭性等优势，促进 血管重构被认为是最好的治疗途径。
[0004] 然而，糖尿病病人的血管病变反复率高，且病变部位较广，因此上述利用支架、搭 桥或气囊扩张术对糖尿病足不是理想的治疗方法。
[000引更为重要的是，在高血糖运种独特的病理环境条件下，各种体内机能下降，各种因 子的行为和生物调控途径W及反应也与正常条件有所不同。例如，糖尿病人的组织/细胞缺 失了细胞对低氧环境的应激能力。高糖环境使血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF) W及VEGF受体（VEGFR)、血小板衍生因子-BB(Platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)等血管新生因子的表达异常降低、且运些因子对低氧的应激 反应也受损害，而运些因子在血管重构中起到重要作用。且也有报道，高糖条件下细胞表面 的VEGFR2下降，阻止了 VEGF-VEGFR2通路的信号传导，抑制了 VEGF所诱导的血管内皮细胞的 增殖等血管重构过程，导致糖尿病小鼠对VEGF的灵敏度明显低于正常小鼠，因此利用VEGF 诱导下肢血管重构对治疗糖尿病足不是一个理想的治疗方法。
[0006] 现有技术文献
[0007] 非专利文献
[0008] Diabetes Mellitus and Ischemic Diseases:MoIecular Mechanisms of Vascular Repair Dysfunction.Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology, 2014,:34(6):1126-1135.
【发明内容】
[0009] 发明所要解决的问题
[0010] 基于上述现状，作为解决上述问题的途径，目前迫切需要一种能够在高糖、低氧条 件下有效促进血管重构的方法及药物，即迫切需要对于糖尿病足的治疗有良好效果的方法 及药物。
[OOU ]解决问题的手段
[0012]本申请的发明人进行了广泛深入的研究，结果发现，红景天巧(结构式如式1所示） 对于糖尿病足的治疗有良好的效果。本发明中的糖尿病足是指下肢糖尿病血管并发症、或 糖尿病相关的下肢血管病变。
[0013]另外，还发现红景天巧能够促进骨骼肌里的血管新生因子VEGF-A、成纤维细胞生 长因子2(Fib;roblast growth factor 2，FGF2)、血管生成素-1 (Angiopoietin-I ,ANGl )、 PDGF-BB和肝细胞生长因子化epatoc}fte growth factor,HGF)的表达，从而促进糖尿病下 肢血管病变患者（即糖尿病足患者）的血管管腔的形成，尤其是本发明能够促进成熟、无漏 且具有功能的血管的形成。由此，完成了本发明。
[001引本发明设及如下方案。
[0016] 1.-种治疗糖尿病足的药物，该药物的活性成份为红景天巧。
[0017] 2.根据方案1的治疗糖尿病足的药物，所述药物为注射剂。
[0018] 3.根据方案1或2的治疗糖尿病足的药物，所述药物为骨骼肌注射剂。
[0019] 4.-种血管新生因子的表达和分泌的促进剂，所述促进剂为红景天巧。
[0020] 5.根据方案4的促进剂，所述促进剂促进骨骼肌细胞的血管新生因子的表达和分 泌。
[0021 ] 6.根据方案4或5的促进剂，所述血管新生因子为VEGF-A、FGF2、ANG1、PDGF-BB和 服F。
[0022] 7.根据方案4-6中任一项的促进剂，所述促进剂在高糖条件下促进血管新生因子 的表达。
[0023] 8.根据方案4-7中任一项的促进剂，所述促进剂在低氧条件下促进血管新生因子 的表达。
[0024] 9.红景天巧在制备治疗糖尿病足的药物中的应用。
[0025] 10.根据方案9的应用，其中，所述红景天巧为注射剂。
[0026] 11.根据方案9或10的应用，其中，所述红景天巧为骨骼肌肉注射剂。
[0027] 12.红景天巧在制备血管新生因子的表达和分泌的促进剂中的用途。
[0028] 13.根据方案12所述的用途，所述血管新生因子的表达和分泌的促进剂为治疗糖 尿病足的药物。
[0029] 14.根据方案13的用途，所述血管新生因子的表达和分泌的促进剂促进血管新生 因子的表达和分泌。
[0030] 15.根据方案14的用途，所述血管新生因子为VEGF-A、FGF2、PDGF-BB、ANG巧肌GF中 的一种或多种。
[0031] 16.根据方案12-15中任一项的用途，所述促进剂在高糖条件下促进血管新生因子 的表达。
[0032] 17.根据方案12-16中任一项的用途，所述促进剂在低氧条件下促进血管新生因子 的表达。
[0033] 18.红景天巧在制备高糖条件下成熟血管形成促进剂中的用途。
[0034] 19.红景天巧在制备高糖、低氧条件下成熟血管形成促进剂中的用途。
[0035] 20.-种治疗糖尿病足的方法，其中，对患者进行红景天巧的给药。
[0036] 21.根据方案20的治疗糖尿病足的方法，该给药方法为肌肉注射。
[0037] 发明效果
[0038] 根据本发明，能够提供红景天巧在制备治疗糖尿病足的药物中的应用。所述应用 中，红景天巧能够在高糖、低氧条件下促进骨骼肌里的多种血管新生因子的表达和分泌，例 如VEGF-A、FGF2、ANG1、PDGF-BB和HGF的表达和分泌。进而，能够促进糖尿病足患者的下肢血 管管腔的形成，尤其是能够促进成熟、无漏且具有功能性的血管的形成，从而能够实现糖尿 病足的治疗效果。
[0039] 另外，根据本发明，能够提供一种治疗糖尿病足的药物，所述药物能够在高糖、低 氧条件下促进骨骼肌里的血管新生因子VEGF-A、FGF2、ANG1、PDGF-BB和HGF的表达和分泌， 从而促进糖尿病足患者的下肢血管管腔的形成，尤其是能够促进成熟、无漏且具有功能性 的血管的形成，从而能够实现糖尿病足的治疗效果。
[0040] 另外，根据本发明，能够提供一种治疗糖尿病足的方法，其具有优异的糖尿病足的 治疗效果。
【附图说明】
[0041] 图I(A)是示出红景天巧促进糖尿病足小鼠血流恢复的效果的彩色照片被转化为 灰度图像后的图。
[0042] 图I(B)是示出对图I(A)中的血流部分进行处理后的图。
[0043] 图2是示出红景天巧促进糖尿病足小鼠血流恢复的效果的坐标图。
[0044] 图3是分别示出术后21天生理盐水对照组与红景天巧处理组中成熟血管形成的效 果的照片。
[004引图4是分别示出红景天巧和生理盐水对血管内皮细胞W及血管平滑肌细胞的作用 效果的定量柱状图。
[0046] 图5是示出红景天巧对血管新生因子影响的柱状图。
【具体实施方式】
[0047] 本发明人发现红景天巧能够对小鼠糖尿病足模型具有良好的治疗效果。另外，本 发明中的糖尿病足是指下肢糖尿病血管并发症、或糖尿病相关的下肢血管病变。本发明中 的糖尿病足的程度没有任何限制，可为前期病变、轻度、中度或严重的糖尿病足。
[0048] 本发明中的糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病W及糖尿病前期。1型糖尿病和2型 糖尿病的空腹血糖> 7.0mmol/L，糖尿病前期(pre-diabetes)的空腹血糖大于6. Immol/L而 小于7.Ommol/L。本说明书中记载的"高糖"是指由糖尿病W及糖尿病相关血管病变引起的 高糖。
[0049] 本说明书中记载的"低氧"是指由糖尿病W及糖尿病相关血管病变引起的组织细 胞低氧（W下有时称为"缺氧"）。关于低氧状态下的氧浓度没有任何限定。由于组织里的氧 浓度会根据部位(包括同一个组织里的部位)而有所不同，并且考虑到组织里的氧气浓度低 于动脉氧气浓度、且动脉氧气分压一般认为为IOOmmHg(低于40mmHg就会使生物体致死），因 此本发明中低氧是指氧气分压优选为高于OmmHg且为IOOmm化W下的范围，更优选为10~ I OOmmHg、进一步优选为20~I OOmmHg、再优选30~I OOmmHg、最优选40~I OOmmHg的范围。
[0050] 另外，本领域技术人员应可W理解，本发明实施例中的糖尿病足小鼠模型是采用 完全切断大腿大动脉构建的（即该下肢处于严重的缺氧状态），且所用的糖尿病小鼠模型的 空腹血糖> 16.7mmol/L，远远高于糖尿病标准的空腹血糖（即> 7.0mmol/L)，是严重的糖尿 病小鼠。因此可知，本发明实施例中的糖尿病足小鼠患有严重的糖尿病足。基于糖尿病的程 度（即血糖的高低)与组织修复、伤口愈合等能力成反比，本领域技术人员应可W理解，后述 的本发明的效果除了对严重糖尿病足具有良好的治疗效果之外，对血管重构和下肢功能恢 复能力更强的前期病变、轻度或中度的糖尿病足能起到更好的治疗效果。
[0051] 本发明中，糖尿病足的治疗药物包含红景天巧