r>[0043]图1显示了排尿困难模型大鼠中本发明的化合物1对于膀胱尿道协同失调的作用。 [0044] 假:n = 8,对照(6%月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire)) :n = 9,本发明的化合物1 (30mg/kgX 2/天p? 〇?) :n = 10
[0045] *:p〈0? 05vs?假组（秩和检验(wilcoxon test))
[0046] §:p〈0.05vs ?对照组（非成对Student's t_检验）
[0047] 图2显示，作为膀胱尿道协同失调指数的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后，与 假组相比较，在专利文件2测试例中使用的排尿困难模型中没有观察到。
[0048]图3显示了胆碱能药剂(逼尿肌收缩剂:氨甲酰甲胆碱(Bet))和al阻断剂(尿道松 弛剂:坦索罗辛(tamSUl〇sin，Tam)在排尿困难模型大鼠中对膀胱尿道协同失调的作用。
[0049] 假:n = 6,对照(生理盐水溶液）：n=ll，Bet(氨甲酰甲胆碱，lmg/kg，i ? V.) :n = 10， 丁&111(坦索罗辛0.311^/1^，;[.￥.):11 = 10，
[0050] #:p〈0.05vs假组（非成对Student's t_检验）
[0051] 图4显示了本发明的化合物1在排尿困难模型大鼠中缓解基于膀胱尿道协同失调 的排泄障碍的作用。
[0052] 假:n = 9,对照(载体）：n = 9,本发明的化合物l(250mg/kg/天p.o.) :n = ll
[0053] * :p〈0 ? 05vs ?假组(秩和检验）
[0054] $:p〈0.05vs ?对照组（非成对Student's t_检验）
【具体实施方式】
[0055] 排尿通过膀胱逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛的协作进行。如果尿道括约肌也同时 收缩，即使当膀胱逼尿肌收缩时，也不能进行正常排尿。类似的，即使当尿道括约肌松弛时， 除非尿道逼尿肌收缩，否则不能进行正常排尿。排尿困难包括膀胱逼尿肌收缩失败和尿道 括约肌松弛失败;但是，本发明可治疗的目标疾病是膀胱尿道协同失调，即由膀胱逼尿肌收 缩和尿道括约肌松弛之间明显的时间滞后即时间性差异造成的排尿困难。
[0056] 测量外尿道括约肌的肌电图（EMG)和压力-流率研究可用于检测、评价或诊断膀胱 尿道协同失调。而且，使用排尿膀胱尿道造影术(VCUG)检测排尿时的尿道状态也能够推测 膀胱尿道协同失调的存在。检测到后尿道的异常扩大和回流到前列腺中强烈指示膀胱尿道 协同失调的存在。
[0057] 本发明的化合物1是已知化合物，例如，通过国际公开W01999/008987中公开的方 法制造。
[0058] 在本发明中术语"治疗"是指防止膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后延长(预 防），减少膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后(治疗），以及通过减少膀胱收缩和尿道松弛 之间的时间滞后(时间滞后减少的持续)用于减轻症状并防止复发的维持治疗。
[0059] "本发明的化合物或药物组合物可治疗的基于膀胱尿道协同失调的疾病"的例子 包括膀胱尿道协同失调导致的各种疾病，例如尿存储障碍(urine storage disorder)或排 尿困难；更优选为膀胱过度活动症、逼尿肌反射亢进、收缩功能受损的逼尿肌反射亢进 (DHIC)、膀脫活动不足(underactive bladder)、逼尿肌活动不足(underactive detrusor) 和尿失禁;进一步优选为伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难）、特发性排 尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随 良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下 尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调。如果这些疾病不伴随 有膀胱尿道协同失调，其在本发明可治疗的疾病范围以外。
[0060] 在本说明书中，术语"缓解膀胱尿道协同失调"是指通过提高膀胱逼尿肌和尿道括 约肌之间的协作减少膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后。膀胱收缩和尿道松弛之间的时 间滞后减少导致缓解基于膀胱尿道协同失调的疾病，例如伴随生活习惯疾病的排尿困难 (例如糖尿病排尿困难）、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困 难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储 存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀 胱颈协同失调等。
[0061 ] 3-(15_羟基十五烷基)-2,4,4_三甲基-2-环己烯-1-酮溶剂化物的溶剂的例子包 括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、己烷、丙酮、甲乙酮和甲基异丁 基酮。
[0062]通过使用药学可接受的载体使用已知制备方法，可以将本发明的3_(15_羟基十五 烷基)_2,4,4_三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物制备成各种剂型。剂型不受具体 限制，其例子包括□服药剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粉剂药物、颗粒剂、胶囊、液体、混悬 剂或乳液;和肠胃外药剂，例如注射剂或栓剂。
[0063]在片剂的制备中，载体的例子包括赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、 淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素或硅酸;粘合剂，例如水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、 葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、磷酸钾或聚乙烯基吡咯烷酮;崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、粉状海 带多糖、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油 酯或乳糖;崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸、可可脂或氢化油；吸收剂，例如季铵盐或月桂基 硫酸钠;保湿剂，例如甘油或淀粉;吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶体硅酸;和 润滑剂，例如，精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末或聚乙二醇。而且，片剂通常可以是包衣片剂， 例如糖衣片剂、明胶涂层片剂、肠溶衣片剂、薄膜衣片剂、双包衣片剂或多包衣片剂。
[0064] 在丸剂的制备中，载体的例子包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化 植物油、高岭土或滑石;粘合剂，例如阿拉伯胶粉末、黄芪胶粉末、明胶或乙醇;和崩解剂，例 如海带多糖或琼脂。胶囊通常通过将药物与一种或多种上述载体混合、并将混合物包封在 硬明胶胶囊、软胶囊等中以标准方法制备。
[0065] 在口服液体制剂的制备中，通过标准方法使用甜味剂/风味剂、缓冲剂、稳定剂等 可以制备内部液体药品（internal liquid medicine)、糖衆、酏剂等。在该情形中，甜味剂/ 风味剂的例子包括蔗糖、野生橙皮、柠檬酸和酒石酸;缓冲剂的例子包括柠檬酸钠;稳定剂 的例子包括黄芪胶、阿拉伯胶和明胶。
[0066] 在栓剂的制备中，可用的载体的例子包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、 明胶和半合成甘油酯。
[0067] 在注射剂的制备中，优选地将液体、乳液和混悬剂灭菌，并使其与血液等张。用于 制备这些剂型的稀释剂的例子包括水、乳酸水溶液、乙醇、聚丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化异 硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
[0068] 在该情形中，可以向药物制剂中以足以制备等渗溶液的量加入氯化钠、葡萄糖或 甘油。而且，也可以向药物制剂中加入通常的稳定剂、缓冲剂、麻醉剂等。此外，如果需要，可 以向药物制剂中加入着色剂、防腐剂、芳香剂、风味剂、甜味剂或其他医药产品。
[0069] 本发明的膀胱尿道协同失调缓解剂的给药方法不受具体限制，根据其剂型、患者 的年龄、性别和条件以及患者症状严重程度加以适当选择。例如，片剂、丸剂、粉状药物、颗 粒剂、胶囊、液体、混悬剂和乳液口服给药。注射剂单独地或者作为与常用输注液例如液状 葡萄糖或氨基酸液体的混合物静脉内给药。而且，必要时，注射剂单独地动脉内、肌内、皮 内、皮下或腹膜内给药。栓剂直肠内给药。
[0070] 上述每种剂型中要加入的本发明的化合物或其盐的量取决于目标患者的症状，或 者取决于药物剂型;但是，每单位剂型的量对于口服药剂通常优选为大约〇. 005-1，OOOmg， 更优选l_800mg，进一步优选5-500mg;对于注射剂，为大约0.001-500mg，更优选0.02-400mg，进一步优选l-250mg;对于栓剂，为大约0.01-1，OOOmg，更优选为l-800mg，进一步优 选5-500mg。此外，以上述剂型给药的药物对于成人的日剂量通常为大约0.005-5，000mg，优 选0.01-2,00011^，更优选10-160011^，进一步优选20-80011^，尽管这些剂量取决于患者的症 状、体重、年龄、性别等。对于每一天，日剂量优选一次取得，或者分成2-4次给药。
[0071] 以下参考测试例对本发明加以更具体的描述;但是，本发明并不限于这些实施例。 [0072]实施例
[0073] 测试例1
[0074]在排尿困难模型大鼠中缓解膀胱尿道协同失调的作用
[0075] 3_(15_羟基十五烷基)_2,4,4_三甲基-2-环己烯-1-酮(在下文中称作"本发明的 化合物1"）对于膀胱尿道协同失调的作用得以评价。
[0076]在该实施例中排尿困难模型通过将10周龄雌性Wis