用于控制皮肤干燥的包含三元脂质联合的化妆品组合物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明的领域涉及以下新型三元脂质联合(association) 谷甾醇、异鲸錯基硬 脂酰基硬脂酸酯（isocgtyl stgaroyl stgarate)和三_2_乙基己酸甘油酯（glycgryl tri- 2-gthylhexanoate);以及其在化妆品和皮肤病学领域中用于控制皮肤干燥的应用。
[0002] 更特别地，本发明涉及包含所述三元脂质联合的组合物的化妆品用途，其作为皮 肤的保湿剂。
[0003] 本发明的另一个目的进一步涉及包含所述三元脂质联合的皮肤病学组合物，其用 于治疗在病理性皮肤干燥的用途。
【背景技术】
[0004] 皮肤构成了身体与外部环境之间的交界面，因此其不仅阻止化学和微生物元素的 渗透，而且其还必须通过限制水分流失维持身体的生理体液。关于后一点，皮肤的最上层， 角质层(在本专利申请中统称为SC)对于渗透稳态作出重大贡献，其作用是维持水分梯度， 因此减小由于环境的干燥作用。在生理条件下，从最后的有生命层(颗粒层)至角质层，皮肤 浅表部分中的含水量从70 %变化至30 %。在最后的角质细胞层中含水量进一步下降至 15%〇
[0005] 这种维持水平衡的能力直接来自于角质层结构，其包含堆叠于脂质基质中的扁平 的角化细胞-角质细胞。包含神经酰胺、胆固醇和脂肪酸的脂质基质形成了与皮肤表面平行 的层状相(phases lamellaires)连续堆叠。X射线衍射揭露，脂质链被组织为两相:一相为 结晶的，以斜方晶系排列；另一相更有流动性且更不紧凑，以六方晶系排列。更加紧凑的结 晶相在角质层中占主导，但是随着接近于表面，具有六方晶系排列的脂质的比例增加。
[0006] 因此，这些脂质结构的完整性(通过其疏水性质提供不透水性)对于角质层保留水 的能力是必不可少的。
[0007] 易于促进角质层干燥的因素特别地包括表面活性剂的使用（例如，月桂基硫酸钠 (LSS))和低的环境湿度(干冷、加热等）。事实上，已经显示LSS的应用减小了斜方晶系相中 脂质的比例，并增加了六方晶系相中脂质的比例（Saad P，Flach CR，Walters RM， Mendelsohn R.Infrared spectroscopic studies of sodium dodecy1 sulfate permeation and interaction with stratum corneum lipids in skin.Int J Cosmet Sci.2012;34;36-43)。这种对层状结构的损伤导致不易察觉的经皮水分流失的增加。同样 地，由于长期暴露于低湿度气氛中而产生的干燥导致结晶区域的形成，水从所述结晶区域 周围容易逸出。在这些不同的情况下，最上层中的水的体积减小，并且角质层趋于萎缩。其 力学性质（张力、弹性模量）被改变（Levi K，Weber RJ，Do JQ，Dauskardt RH.Drying stress and damage processes in human stratum corneum.Int J Cosmet Sci.2010； 32:276-93)。已变得坚硬和粗糙的皮肤产生不适和紧绷的感觉。在更严重的阶段，角质层失 去其屏障性质，其特别地触发以下反应：增加的表皮内出汗（perspiration intra-g pidermique)、过度的角化细胞增殖、脂质基质的超分子排列的改变。在临床上，皮肤变得更 厚并变成鳞状，因此易发生开裂。
[0008]当照顾患有皮肤干燥的患者时，主要目的是改善患者皮肤的舒适性和生活质量， 并且将角质层恢复至正常的平衡状态。
[0009]通常，配方师使用某些脂肪，其通过限制角质细胞间（intercorngocytaires)脂质 的横向运动稳定角质层的层状脂质结构。
[0010] 另一种用于缓冲脂质层粘度的方法包括使用留醇，其根据周围的干燥环境，具有 限制过于流动的脂肪链的替换或者过于刚性的脂肪链的汇集的性质。
[0011] 传统上使用的脂肪的例子为凡士林，其C-26长链可与角质层的神经酰胺双层相互 交错。这种准闭合(quasi occlusive)作用导致通过角质层的水分蒸发的降低。可以使用对 称的长链酯获得类似的作用，其具有闭合性小于凡士林的优点，因此使用时更加舒适。最熟 知的包括肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸鲸蜡醇酯（c6tyl palmitate)和异硬脂酸异硬脂醇酯 (1 ' isostgaryl isostgarate)。对于后者，研究证实其阻止随着温度升高而发生的角质细 胞间脂质的相变（斜方晶系变为六方晶系）（Caussin J，Gooris GS，Bouwstra JA.FTIR studies show lipophilic moisturizers to interact with stratum corneum lipids, rendering the more densely packed.Biochim Biophys Acta.2008；1778:1517-24)〇
[0012] 在许多配方中也发现包含长链和一个或多个较短支链的非对称酯。这些酯同时具 有改善由支链带来的触感和对于角质细胞间脂质空间充当缓冲的优点。在分离的角质层上 进行的研究显示某些不对称酯所具有的对于与脱水应力相关的力学应力的保护作用(Levi 等人，Int J Cosmet Sci. 2010; 32: 276-93)。事实上，在这项研究中，结果特别地表明异鲸 蜡基硬脂酰基硬脂酸酯对于由于缺乏水分而变干的角质层样品的萎缩的良好功效。然而， 还观察到如异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯这样具有庞大脂肪链的衍生物在对角质细胞间层 状结构具有稳定作用之前，会引起角质细胞间脂质结构的本质上暂时的解体。特别地在图1 中观察到这点，其中在第一个4小时期间，异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯的局部应用增加了由 干燥应力诱导的皮肤萎缩。
[0013]似乎还有必要有保湿组合物，所述湿润组合物不具有与这些不对称长链酯的使用 相关的缺点。
【发明内容】
[0014] 本发明的目标是提供对干燥皮肤治疗的新型贡献。
[0015] 发明人在其研究期间证明，通过向酯异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯中加入相对于酯 以重量计小于或等于5%的谷甾醇，明显提高了对抗脱水的保护作用。
[0016] 事实上，已显示在SC的生物力学方法(包括脱水分离的SC的应力状态的评价）中， 异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯与谷留醇的联合改善了所选择的三个标准(参见图2)，即降 低最大应力、最小应力和水合作用时间。
[0017] 以令人惊讶和出乎意料的方式，在SC的生物力学研究期间观察到，向酯异鲸蜡基 硬脂酰基硬脂酸酯和谷留醇中加入第三种化妆品用脂肪，即三-2-乙基己酸酯，伴随而来 的是第一，达到平衡所需的时间的减少，第二，在该时间结束时确定的应力的减小。
[0018] 因此，这些短链甘油三脂上的分支对于三种脂肪(异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯、0-谷甾醇和三-2-乙基己酸甘油酯）的联合使得在干燥的环境中角质细胞间脂质空间具有优 化的功能是必要的。
[0019] 因此，本发明涉及以下三元脂质联合：异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯、谷留醇和 三-2-乙基己酸甘油酯，并且更特别地涉及三元联合，其中谷留醇代表所述联合重量的 0.1% 至 5%〇
[0020] 根据本发明的附加特征，异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯和三-2-乙基己酸甘油酯以 大致相等的质量比例存在于所述三元联合中。
[0021] 有利地，根据本发明的三元脂质联合包含：
[0022] -5%的谷甾醇；
[0023] -47.5%的异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯，和
[0024] -47.5%的三-2-乙基己酸甘油酯，
[0025]所述重量百分比为相对于所述联合的总重量。
[0026]本发明的另一个目的是旨在一种润肤组合物，其包含1%至20%的所述三元联合； 所述百分比以相对于所述组合物的总重量的重量表示。
【附图说明】
[0027]图1至3涉及用于研究脱水分离的SC的应力状态的模型：
[0028]-图1显示在应用润肤剂之后用于测量应力变化的原理，
[0029]-图2显示所讨论的三种分析标准:最大应力、最小应力和水合作用时间（达到平衡 的作用时间），
[0030] -图3显示从以下系列中获得的结果：
[0031] ?对照，
[0032] ?异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯（ISS) = 1，
[0033] ? 谷甾醇+ISS = B1，
[0034] ? 谷甾醇+ISS+2-乙基己酸甘油酯= B1T。
【具体实施方式】
[0035] SC的脱水与多种机制有关，例如细胞间脂质之间更大的分子间作用力、角蛋白链 的改变、和SC的水量的减少。这些现象导致其生物物理性质的改变:厚度、弹性和张力一它 们自身对于其完整性具有重要的影响。
[0036] 依赖于在干燥皮肤上的宏观临床数据，并将SC视作表面膜和材料，有人提出SC的 感觉和外观都直接与其力学性质相关。因此，利用SC的生物力学描述符号(descripteurs)， 能够描述和测量皮肤不