tar大鼠用链脲佐菌素(在下文 中称作STZ; 65mg/kg的量，i .p.)处理制备。假组通过将大鼠用柠檬酸缓冲液代替STZ处理制 备。从模型制备4周之后（推测发展出排尿困难的时间）每天两次将测试药物（载体：6% Gelucire，本发明的化合物1 30mg/kg) 口服给予每组，给药4周。最后给药之后那天，在尿烧 麻醉下测量膀胱内和尿道压力，从而评价膀胱和尿道的协作。
[0077]图1显示了结果。与假组形成对比，在对照组中观察到作为膀胱尿道协同失调指数 的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后(从膀胱开始收缩到尿道发生松弛的时间间隔）的 显著延长。而且，与接受载体(6%Gel UCire)的对照组时间滞后为3.7±0.7秒形成对比，接 受本发明的化合物1的组中时间滞后减少为2.0±0.4秒，显示出缓解膀胱尿道协同失调的 显著作用。
[0078] 测试例2
[0079] 在排尿困难模型大鼠中对最大排尿量的影响
[0080] 在该实施例中排尿困难模型以与测试例1相同的方式通过将10周龄雌性Wistar大 鼠用STZ(65mg/kg，i.p.)处理制备。从模型制备4周之后(推测发展出排尿困难的时间）每天 两次将测试药物(载体:6%Gelucire，本发明的化合物1 30mg/kg) 口服给予每组，给药4周。 最后给药之后那天，在尿烷麻醉下测量最大排尿量。
[0081] 表1显示了结果。与接受载体(6%Gelucire)的对照组相比较，接受本发明的化合 物1的组中通过单次排尿排出的最大量显著增加，显示出对于膀胱尿道协同失调的作用。
[0082] 表 1
[0084] * :p〈0 ? 05vs ?对照组(Williams ' 多重对比）
[0085] 比较例1
[0086] 排尿困难模型大鼠的膀胱尿道协同失调
[0087] 评价专利文件2的测试例中使用的排尿困难模型的膀胱尿道协同失调。排尿困难 模型通过将10周龄雌性Wistar大鼠用STZ(65mg/kg，i.p.)处理制备。制备模型之后2天，在 尿烷麻醉下测量膀胱内和尿道压力，从而评价膀胱和尿道的协作。
[0088]表2显示了结果。与假组相比较，制备模型之后2天没有观察到作为膀胱尿道协同 失调指数的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后。
[0089] 比较例2
[0090] 胆碱能剂和al阻断剂对排尿困难模型大鼠膀胱尿道协同失调的作用
[0091] 胆碱能剂（逼尿肌收缩剂：氨甲酰甲胆碱）和al阻断剂（尿道松弛剂：坦索罗辛 (tamsu 1 os in))对膀胱尿道协同失调的作用得以评价。
[0092] 在该实施例中排尿困难模型通过将10周龄雌性Wistar大鼠用STZ(65mg/kg，i.p.) 处理制备。假组通过将大鼠用柠檬酸缓冲液代替STZ处理制备。制备模型之后4周，在尿烷麻 醉下测量膀胱内和尿道压力，从而评价测试药物(载体:生理盐水溶液，氨甲酰甲胆碱lmg/ kg i.v.，和坦索罗辛0.3mg/kg i.v.)对于膀胱和尿道协作的影响。
[0093]表3显示了结果。与假组相比较，（在模型中发展出疾病之后4周）在对照组中观察 到作为膀胱尿道协同失调指数的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后(从膀胱开始收缩到 尿道发生松弛的时间间隔）显著延长。氨甲酰甲胆碱(Bet)和坦索罗辛（Tam)没有显示出在 接受载体(生理盐水溶液）的对照组中观察到的膀胱收缩和尿道松弛之间的时间滞后延长 方面的作用。
[0094] 以上结果说明，通过给予通常用作排尿困难治疗药物的胆碱能剂或al阻断剂，未 观察到缓解膀胱尿道协同失调的作用。相反，相比较于对照组，本发明的化合物1表现出缓 解膀胱尿道协同失调的显著作用，从而说明化合物1可以充当用于基于膀胱尿道协同失调 的疾病的治疗剂。
[0095] 测试例3
[0096] 在排尿困难模型大鼠中对基于膀胱尿道协同失调的排尿功能障碍的作用
[0097] 使用患有其为因膀胱尿道协同失调造成排尿困难的典型疾病的脊髓损伤的模型 大鼠评价本发明的化合物1对排尿困难的作用。
[0098]该实施例中的排尿困难模型通过将40g重量在7周龄雌性Wistar大鼠的第八至第 九胸椎(Th8-9)上放置30分钟制备。
[0099]从制备模型之后那天每天一次口服给予各组测试药物(载体:6%GeluCi re，本发 明的化合物1 250mg/kg)。最后给药之后那天，在清醒状态下进行膀胱测压，从而评价排尿 功能(排尿效率)。
[0100]如图4所示，与假组相比较，对照组的排尿效率显著降低，观察到排尿困难。在接受 本发明的化合物1的组，与对照组相比较，观察到排尿效率的显著增加。
【主权项】
1. 一种用于基于膀胱尿道协同失调的疾病的缓解剂，所述缓解剂包含活性成分3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物，所述基于膀胱尿道协 同失调的疾病是伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难）、特发性排尿困难、 骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列 腺肥大的排尿困难、伴随高压排尿/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状 (LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调中的任意者。2. 根据权利要求1所述的用于基于膀胱尿道协同失调的疾病的缓解剂，其中基于所述 膀胱尿道协同失调的疾病是逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调中的任意者。3. -种用于膀胱尿道协同失调的缓解剂，其中所述缓解剂包含活性成分3-(15-羟基十 五烷基)_2,4,4_三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物。4. 一种用于治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的药物组合物，其包含3-(15-羟基十五 烷基)_2,4,4_三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物和药学可接受的载体，其中基于 所述膀胱尿道协同失调的疾病是伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难）、特 发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困 难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排尿/高压尿储存的排尿困难、神经性或非 神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调中的任意者。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述基于膀胱尿道协同失调的疾病是逼尿 肌括约肌协同失调。6. -种治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的方法，所述疾病选自伴随生活习惯疾病的 排尿困难(例如糖尿病排尿困难）、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的 排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排尿/高 压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼 尿肌膀胱颈协同失调，所述方法包括给予患者治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4_ 三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物的步骤。7. -种治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的方法，其包括给予患者治疗有效量的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4_三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物的步骤。 8.3-(15-羟基十五碳烷基)-2,4,4_三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物在制造 用于基于膀胱尿道协同失调的疾病的治疗剂中的用途，所述疾病选自伴随生活习惯疾病的 排尿困难(例如糖尿病排尿困难）、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的 排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排尿/高 压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼 尿肌膀胱颈协同失调。9.用于治疗基于膀胱尿道协同失调的疾病的3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4_三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物，所述疾病选自伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿 病排尿困难）、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管 狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排尿/高压尿储存的排尿困 难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失 调。
【专利摘要】本发明涉及一种用于基于膀胱尿道协同失调的疾病的缓解剂，其包含活性成分3-(15-羟基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮、其盐或其溶剂化物。基于膀胱尿道协同失调的疾病是伴随生活习惯疾病的排尿困难(例如糖尿病排尿困难)、特发性排尿困难、骨盆手术后排尿困难、伴随脊髓损伤的排尿困难、伴随椎管狭窄的排尿困难、伴随良性前列腺肥大的排尿困难、伴随高压排泄/高压尿储存的排尿困难、神经性或非神经性下尿路症状(LUTS)、逼尿肌括约肌协同失调和逼尿肌膀胱颈协同失调中的任意者。
【IPC分类】A61K31/122, A61P13/10, A61P13/02
【公开号】CN105579036
【申请号】CN201480053086
【发明人】林劝生, 箱崎敦志
【申请人】大鹏药品工业株式会社
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年9月25日
【公告号】EP2853261A1, US9271948, US20150094380, WO2015046377A1