一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种硝酸异山梨酯注射液，由硝酸异山梨酯、氯化钠、亚硫酸氢钠、pH调节剂和注射用水组成。称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均匀，将处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值，用注射用水定容至总量；过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。本发明收率高，安全性好，质量稳定，值得在生产中推广。
【专利说明】
一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 心力衰竭(Heart Failure)是各种心血管疾病的终末阶段。根据临床症状可分为 左心、右心和全心衰竭，其中以左心衰竭最常见。急性心梗合并急性左心衰的基本生理病理 是心肌缺血持久而严重、心肌收缩力明显降低和(或）心脏负荷大幅增加，从而导致部分心 肌急性坏死、心排血量急剧下降及肺循环压力急剧上升。因其发病率和死亡率居高不下，而 成为21世纪心血管内科医师面临的重大难题之一。
[0003] 随着心衰病理生理机制的研究进展，心衰的药物治疗从使用利尿剂减少水钠潴 留、洋地黄改善血流动力学异常、血管扩张剂改善症状的传统模式，发展到针对神经一内分 泌异常激活的神经内分泌拮抗剂一 ACEI类药物、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，心衰的 治疗不仅仅是改善症状，更重要的是防止和延缓心室重构的发展。上述药物已经被国内外 心衰治疗指南列为心衰的标准治疗方案，广泛应用于临床，明显降低了心衰死亡风险。硝酸 酯作为治疗心血管疾病的百年药物，近30年来在化学结构、给药途径、制剂、临床用药指征 等方面发展迅速并屡获重大突破，日益展现出强大的生命力，故而在老年急性心梗合并急 性左心衰的临床治疗中逐渐引起了人们的注意。硝酸异山梨酯注射液属于硝酸酯类药物， 其主要作用机制在于：①可使血管平滑肌松弛，导致周围静脉血管扩张，从而减少静脉回 流、降低心脏前负荷、减轻肺淤血;②扩张冠脉血管，改善心肌供血;③大剂量时可降低动脉 阻力、减轻心脏后负荷，从而增加心输出量。在治疗老年急性心梗合并急性左心衰中获得了 良好的临床疗效。
[0004] 但是在实际生产中发明人发现，在药液的灌装过程中，药液会产生大量的气泡，气 泡挂在灌针上不能够及时消除，从而粘连到了瓶口，如果是采用西林瓶灌装，会出现跳塞现 象，如果是采用安瓿瓶灌装，在高温熔封的过程中会造成粘连的药液炭化，引起可见异物不 合格的情况发生。
【发明内容】
[0005] 针对以上不足，本发明提供了一种硝酸异山梨酯注射液，由硝酸异山梨酯、氯化 钠、亚硫酸氢钠、pH调节剂和注射用水组成。
[0006 ]所述的硝酸异山梨酯注射液，硝酸异山梨酯浓度为0.8~1.2mg /m 1，优选1.0mg/ ml 〇
[0007] 所述的硝酸异山梨酯注射液，亚硫酸氢钠浓度为0.2~0.4mg/ml，优选0.3mg/ml。
[0008] 所述的硝酸异山梨酯注射液，pH调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、苯磺酸中的 一种或几种，优选盐酸。
[0009] -种所述的硝酸异山梨酯注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0010] 称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均 匀，称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值，用注射用水 定容至总量;过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
[0011 ]所述的硝酸异山梨酯注射液的制备方法，pH调节范围为5.8~6.6，优选6.2。
[0012] 本发明提供的硝酸异山梨酯注射液:氯化钠为等渗调节剂，其加入为使所述注射 液呈等渗溶液。
[0013] 本发明所述的硝酸异山梨酯注射液具有以下优点：
[0014] 在制备过程中无泡沫的产生，避免了由于泡沫的出现引起可见异物和跳塞情况的 发生，提高了产品的安全性和产品的收率，同时本发明制剂质量稳定，各项指标均符合要 求。
【具体实施方式】
[0015] 以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目 的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和 修饰也包含在本发明范围之内。
[0016] 实施例1
[0017] 1)处方
[0019] 2)制备方法：
[0020] 称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均 匀，称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用O.lmol/L稀盐酸溶液调节pH至 5.8，pH调节完毕，用注射用水定容至总量;过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯 检即得成品。
[0021] 实施例2
[0022] 1)处方
[0024] 2)制备方法：
[0025] 称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均 匀，称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用O.lmol/L枸橼酸溶液调节pH至 6.6，pH调节完毕，用注射用水定容至总量;过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯 检即得成品。
[0026] 实施例3
[0027] 1)处方
[0029] 2)制备方法：
[0030] 称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均 匀，称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用O.lmol/L稀盐酸溶液调节pH至 6.2，pH调节完毕，用注射用水定容至总量;过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯 检即得成品。
[0031] 对比实施例1
[0032] 1)处方
[0034] 2)制备方法：
[0035] 称取处方量的硝酸异山梨酯和氯化钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均匀， 用0. lmol/L稀盐酸溶液调节pH至6.2，pH调节完毕，用注射用水定容至总量;过滤，灌装，121 °C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
[0036] 对比实施例2
[0037] 1)处方
[0039] 备注:pH调节剂为山梨酸和0. lmol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1)
[0040] 2)制备方法：
[0041] 称取处方量的氯化钠加入到适量的注射用水，搅拌溶解，加入处方量的硝酸异山 梨酯和L-半胱氨酸盐酸盐，搅拌至溶液呈无色澄明液体，测定pH值，用山梨酸和O.lmol/L抗 坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1)调节pH至6.0，ρΗ调节完毕，定容至总量，取样检测中间 产品溶液，过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
[0042] 对比实施例3 [0043] 1)处方
[0045] 2)制备方法：
[0046] 称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均 匀，称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用O.lmol/L稀盐酸溶液调节pH至 5.0，pH调节完毕，用注射用水定容至总量;过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯 检即得成品。
[0047] 对比实施例4
[0048] 1)处方
[0051] 2)制备方法：
[0052] 称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均 匀，称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用O.lmol/L稀盐酸溶液调节pH至 6.2，pH调节完毕，用注射用水定容至总量;过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯 检即得成品。
[0053] 对比实施例5
[0054] 1)处方
[0056] 2)制备方法：
[0057] 称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均 匀，称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用O.lmol/L稀盐酸溶液调节pH至 6.2，pH调节完毕，用注射用水定容至总量;过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯 检即得成品。
[0058] 验证实施例
[0059] (1)产品收率对比
[0060]对实施例1~3和对比实施1~5例所制得的制剂终产品收率进行汇总，其结果见表 1〇
[0061] 表1实施例1~3和对比实施例1~5终产品收率对比
[0062]
[0064]由试验考察结果可知:实施例1~3制得的制剂收率要明显优于对比实施例1~2和 对比实施例4,而在处方中加入过量的亚硫酸氢钠和将其pH值调节在本发明之外对其收率 也没有影响。
[0065] (2)长期试验
[0066]将实施例1~3和对比实施3、5所制得的制剂放入25°C、RH60%恒温恒湿箱中，分别 于0、6、12月取样，考察其外观性状，可见异物，pH、有关物质和含量的变化情况，结果见表2。 [0067]表2长期试验考察结果
[0068]
[0069]由试验考察结果可知:本发明实施例1~3所制得制剂各项指标均符合规定，而对 比实施例3、5所制得制剂随着放置时间的延长其有关物质变大，其含量降低，综合考虑，本 发明收率高，安全性好，质量稳定，值得在生产中推广。
【主权项】
1. 一种硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，由硝酸异山梨酯、氯化钠、亚硫酸氢钠、pH调 节剂和注射用水组成。2. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，硝酸异山梨酯浓度为0.8 ~1·2mg/ml〇3. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，硝酸异山梨酯浓度为 1·Omg/ml〇4. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，亚硫酸氢钠浓度为0.2~ 0.4mg/ml〇5. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，亚硫酸氢钠浓度为0.3mg/ ml 〇6. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，pH调节剂选自盐酸、醋酸、 磷酸、枸橼酸、苯磺酸中的一种或几种。7. 根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，pH调节剂为盐酸。8. -种如权利要求1所述硝酸异山梨酯注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： 称取处方量的硝酸异山梨酯和亚硫酸氢钠加入到适量的注射用水中，搅拌混合均匀， 称取处方量的氯化钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH，用注射用水定容至 总量;过滤，灌装，121°C热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。9. 根据权利要求8所述的硝酸异山梨酯注射液的制备方法，其特征在于，pH调节范围为 5 · 8~6 · 6〇10. 根据权利要求8所述的硝酸异山梨酯注射液的制备方法，其特征在于，pH调节范围 为 6.2。
【文档编号】A61K47/04GK105832664SQ201610405340
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年6月10日
【发明人】张则平, 张贵民, 董其松
【申请人】山东新时代药业有限公司