用于治疗三阴性乳腺癌的维利帕尼与卡铂的组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗个体的三阴性乳腺癌的方法，包括与标准护理联合给予该个体有效量的2?[(2R)?2?甲基吡咯烷?2?基]?1H?苯并咪唑?4?甲酰胺或其药学上可接受的盐和有效量的卡铂。
【专利说明】用于治疗Ξ阴性乳腺癌的维利帕尼与卡巧的组合 发明领域
[0001] 本发明设及维利帕尼(velipar化)与卡销在治疗患有Ξ阴性乳腺癌的个体中的用 途。 发明背景
[0002] 浸润性乳腺癌是一组恶性上皮肿瘤，其特征在于侵袭邻近组织和向远处位点转移 的明显趋势。乳腺癌表现出广泛的形态学表型和特殊的组织病理学类型，其具有特定的预 后和临床特点。例如，亚型是根据它们的雌激素受体巧R)、孕酬受体(PR)和人表皮生长因子 受体化ER2)状态而分型的。对许多患者而言，针对受体祀点之一的祀向疗法是可W实现的。 然而，10-20 %的乳腺肿瘤缺乏激素受体化R/PR)并且没有过度表达化r2/neu蛋白，其在临 床上被定义为Ξ阴性乳腺癌。
[0003] Ξ阴性乳腺癌比邸/PR+肿瘤或胎r2+肿瘤更具有侵略性，并且没有可用于运种疾 病的祀向疗法。推荐使用蔥环霉素、紫杉烧和烧化剂。然而，用化疗和手术治疗早期乳腺癌 化BC)的大量患者没有治愈她们的疾病。在用新辅助疗法和手术治疗的3至10年内，大约 30%至40%的TNBC患者将复发疾病。大多数疾病复发的患者将死于她们的乳腺癌。因此，治 疗性进展的识别是至关重要的。
[0004] 聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是识另化NA损伤和促进DNA修复的核酶。PARP活性是通 过碱基切除修复途径修复单链DNA断裂所需的。癌细胞常缺乏双链DNA-修复能力，并且因此 比正常细胞更依赖于PARP导向的单链DNA修复。因此，PARP的抑制增强DNA损伤剂在许多癌 细胞中的抗肿瘤作用。
[0005] 大多数的早期乳腺癌用多学科疗法(手术+/-放疗+化疗)来治疗。多个大型随机试 验已经证明可W获得相同的结果而与手术和化疗的顺序无关。因此，新辅助(化疗后进行手 术)和辅助(手术后进行化疗)治疗方案被认为是等效的。不同于其中所有已知肿瘤在化疗 前被手术去除的辅助疗法，新辅助疗法的一个优点是可W测量肿瘤对化疗的反应。肿瘤对 新辅助化疗的反应提供了重要的预后信息。那些获得完全病理肿瘤反应(在手术样本中没 有活的癌细胞可被识别）的患者比那些没有获得完全病理肿瘤反应的患者具有显著更好的 预后。
[0006] 已经发现，PARP抑制剂维利帕尼2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4- 甲酯胺与DNA损伤剂卡销的组合协同作用W提高目前标准护理治疗对早期Ξ阴性乳腺癌的 效力。在标准护理中加入维利帕尼和卡销增加了在新辅助疗法中获得pCR状态的女性人数。 运估计体现为额外的经治疗的女性保持5年不患病。运也预期增加适合减少大型手术(更少 的乳房切除术，更多的保乳手术)的患者人数。 发明简述
[0007] 本发明设及用于治疗个体的邸-阴性、PR-阴性和肥R-2阴性乳腺癌的方法，包括每 天两次给予该个体50mg的2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺，持续12 周;在12个7天周期的第1天给予该个体80mg/m2的紫杉醇;和在4个21天周期的第1天给予该 个体AUC 6mg/mL/min的卡销。 发明详述 [000引 定义
[0009]术语"治疗（treat/treating/heatment)"是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状 的方法。
[0010] "药学上可接受的"是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对 其接受者无害。
[0011] "个体"在本文中被定义为包括动物例如哺乳动物，包括但不限于，灵长类(例如， 人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，该个体是人。
[0012] 关于2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的"有效量"或"药学 有效量"是指足W在个体中诱导期望的生物学、药理学或治疗结果的量。
[0013] Ξ阴性乳腺癌(TNBC)定义为缺少雌激素受体巧R)、孕酬受体(PR)和肥R2/neu过表 达。
[0014] 病理完全反应(pCR)是在完成新辅助全身疗法后，在切除的乳房样本和任何切除 的淋己结组织的苏木精和伊红评估中，没有任何残留的浸润性癌。
[0015] 保乳率(BCR)是在诊断时计划乳房切除术的个体中在新辅助疗法后符合保乳条件 的比率。
[0016] 无事件生存期化FS)定义为从随机分配到第一次记录下列事件的时间：未能达到 潜在治愈性手术;治愈性手术后乳腺癌的局部区域性或远端复发;新的乳腺癌;另一个新发 的恶性肿瘤，或任何原因造成的死亡。
[0017]总生存期(0S)定义为从个体随机分配日到个体死亡日的天数。
[001引临床反应率(CRR)定义为如通过成像测定的完全或部分反应的个体的比例。例如， CR和PR可W在一段时间的治疗(如12周)后通过MRI评估并根据肿瘤尺寸减小的百分比来分 类。
[0019] 残留癌症负荷(Residual Cancer Burden)是通过结合残留疾病的组织病理学要 素(细胞构成，总直径，数量和淋己结转移的程度)来测量残留疾病的4类数值指标。具有RCB =0的个体分类为pCR。
[0020] 早期乳腺癌是癌症还没有扩散出乳房或蔽窝淋己结。
[0021] 原发肿瘤的类别
[0022] T1:肿瘤直径(across)为2厘米(3/4英寸)或更小。
[0023] T2:肿瘤直径大于2厘米但不大于5厘米(2英寸）。
[0024] T3:肿瘤直径大于5厘米。
[0025] T4:生长到胸壁或皮肤的任何尺寸的肿瘤。
[00%]周边淋己结
[0027] NO:癌症还没有扩散到周边淋己结。
[002引N1:癌症已经扩散到1至3个蔽窝（蔽下)淋己结，和/或在前哨淋己结活检中在内乳 淋己结(胸骨附近的淋己结）内发现微量癌症。
[0029] N2:癌症已经扩散到4至9个蔽下淋己结，或者癌症已经增大内乳淋己结(但不是兼 而有之）。
[0030] 本发明提供用于治疗个体的Ξ阴性乳腺癌的方法，包括除标准护理之外给予所述 个体有效量的维利帕尼或其药学上可接受的盐与有效量的卡销的组合。
[0031]根据目前的指导方针，标准护理化疗应当包括蔥环霉素类和紫杉烧类。推荐的多 种组合和目录包括同时或相继的蔥环霉素类和紫杉烧类。通常使用的方案是阿霉素和环憐 酷胺、接着紫杉醇，或者W相反顺序给予相同组合。
[00创在本发明中，该个体患有ER-阴性、PR-阴性和皿R-2阴性(Ξ阴性)乳腺癌。Ξ阴性 肿瘤被定义为：
[0033] 对于邸-和PR-阴性:免疫组织化学显示小于或等于1 %的肿瘤染色。
[0034] 对于肥R-2阴性，根据ASC0-CAP指南推荐定义为1肥0-1+0R肥R2-neu阴性。
[0035] 在另一个实施方案中，该个体诊断为具有BRCA巧日/或BRCA2突变。所述突变可W是 有害的突变。所述突变可W是种系突变或体细胞突变。
[0036] 在一个实施方案中，该个体患有早期乳腺癌。在一个实施方案中，该个体患有临床 阶段T2-4 N0-2或T1 N1-2浸润性乳腺癌。该个体可具有多个病变，例如，多达2个。在另一个 实施方案中，该个体是潜在治愈性手术的候选者。
[0037] 在一个实施方案中，该个体有确定性乳房手术(乳房切除术或保乳手术）。本发明 的化疗可W是辅助疗法(手术后进行化疗)或新辅助疗法(化疗后进行手术）。在新辅助疗法 的情况下，乳房手术在该个体最后一次给药后约4至8周实施。
[003引 2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺是聚(ADP-核糖）聚合酶 (PARP)的抑制剂并且先前已经在W0 2006-110816中描述。聚(ADP-核糖)聚合酶在促进DNA 修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应中具有重要作用。运些作用使得PARP抑 制剂祀向广泛的疾病。（Virag L.，等人，Pharmacol.Rev. 2002 54(3) :375-429)。在各种临 床前癌症模型和人类临床试验中，PARP抑制剂已经显示出通过增加癌细胞调亡、限制肿瘤 生长、减少转移和延长携带肿瘤的个体的生存期而加强福射和化疗的效力。（W0 2007- 084532;Donawho C.K.，等人，Clin Cancer Res 2007 13(9) :2728-37;Kummar S.，等人，J Clin Oncol.2009 27(16):2705-11)〇
[0039] 本发明还部分设及2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-IH-苯并咪挫-4-甲酯胺的所有 盐和它们的使用方法。由于盐的一种或多种性质，例如，在不同溫度和湿度下增强的药物稳 定性或在水或其它溶剂中的合意的溶解度，化合物的盐可能是有利的。如果盐旨在给予患 者(例如与在体外环境中使用相反），所述盐优选是药学上可接受的和/或生理上相容的。在 本专利申请中术语"药学上可接受的"作为形容词使用W意指被修饰的名词适用于用作药 品或用作药品的一部分。药学上可接受的盐包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游 离碱的加成盐的盐。一般而言，运些盐通常可通过常规方法而制备，例如通过使合适的酸或 碱与本发明的化合物反应而制备。
[0040] 2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的药学上可接受的酸加成 盐可W由无机酸或有机酸制备。通常适宜的无机酸的实例包括盐酸、氨漠酸、氨舰酸、硝酸、 碳酸、硫酸和憐酸。适宜的有机酸通常包括，例如，脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、簇酸、 和横酸类的有机酸。通常适宜的有机酸的具体实例包括乙酸、Ξ氣乙酸、甲酸、丙酸、班巧 酸、径乙酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、葡糖醒酸、马来酸、 富马酸、丙酬酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲横酸、硬脂酸、水杨酸、对径基 苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双径糞酸(扑酸）、乙横酸、苯横酸、泛酸、2-径基乙横酸、横胺酸、环 己基氨基横酸、藻酸、β-径基下酸、粘酸、半乳糖醒酸、己二酸、藻酸、酸式硫酸(bisul化te)、 下酸、精脑酸、精脑横酸、环戊烧丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸(glycoh邱tanoate)、甘油憐 酸、庚酸、己酸、烟酸、草酸、栋桐酸、果胶醋酸、2-糞横酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氯 酸、甲苯横酸和十一烧酸。
[0041 ] 2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的药学上可接受的碱加成 盐包括，例如，金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(第I a族)盐，碱±金属(第II a族） 盐，和其它生理上可接受的金属盐。运样的盐可W由侣、巧、裡、儀、钟、钢和锋制成。优选的 有机盐可W由胺类如氨下Ξ醇、二乙胺、N，N^-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、 乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成。碱性含氮基团可W用诸如W下的试剂季 锭化:低级烷基(C1-C6)面化物（例如，甲基、乙基、丙基和下基的氯化物、漠化物和舰化物）、 硫酸二烷基醋（例如，硫酸二甲醋、二乙醋、二下醋和二戊醋）、长链面化物(例如，癸基、月桂 基、肉豆違基和十八烷基的氯化物、漠化物和舰化物）、芳烷基面化物(例如，苄基和苯乙基 的漠化物)及其它。
[0042] 本发明还部分设及2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的所有 组合物和它们的使用方法。2-[(2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺可W与 或不与赋形剂一起给药。赋形剂包括，但不限于，包囊剂和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、 粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、保湿剂、 润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂，它们的混合物等。
[0043] 用于制备要口服给药的含有2-[ (2R)-2-甲基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯 胺的组合物的赋形剂包括，但不限于，琼脂、藻酸、氨氧化侣、节醇、苯甲酸节醋、1,3-下二 醇、卡波姆、藍麻油、纤维素、醋酸纤维素、胶态二氧化娃、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉巧 油、交联聚维酬、甘油二醋、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙醋、油酸乙醋、脂肪酸醋、明胶、胚芽 油、葡萄糖、甘油、花生油、径丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氨氧化儀、硬脂酸 儀、麦芽、甘露醇、微晶纤维素、甘油单醋、橄揽油、花生油、憐酸钟盐、马铃馨淀粉、聚维酬、 丙二醇、林格氏液、红花油、芝麻油、簇甲基纤维素钢、憐酸钢盐、月桂基硫酸钢、山梨醇钢、 大豆油、硬脂酸、十八烷基富马酸盐、薦糖、表面活性剂、滑石、二氧化铁、黄著胶、四氨慷醇、 甘油Ξ醋、水，它们的混合物等。
[0044] 在本发明的一个实施方案中，维利帕尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量 为50mg，每天两次，持续12周(第一阶段）。
[0045] 同样在第一阶段期间，卡销在4个21天周期的第1天WAUC 6mg/mL/min的剂量静脉 内给药。
[0046] 同样在第一阶段期间，紫杉醇在12个一周周期的第1天W80mg/m2的剂量静脉内给 药。
[0047] 在本发明的另一个实施方案中，第一阶段之后接着进行第二化疗阶段。在第二阶 段中，在4个14天周期的第1天静脉内给药60mg/m2的阿霉素，和在4个14天周期的第1天静脉 内给药600mg/m2的环憐酷胺。或者，在4个21天周期的第1天静脉内给药60mg/m2的阿霉素，和 在4个21天周期的第1天静脉内给药600mg/m2的环憐酷胺。
[0048] 由于毒性效应，可在第一阶段期间的任何时间延迟维利帕尼的给药并且W起始剂 量重新给药。
[0049] 同样地，由于毒性效应，可在第一阶段期间的任何时间独立地延迟卡销的给药和/ 或紫杉醇的给药并且W起始剂量重新给药。如果卡销和紫杉醇均被延迟，则2-[(2R)-2-甲 基化咯烧-2-基]-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺也被延迟。在延迟的情况下，第一阶段的时间可W 是12周、13周、14周、15周或16周。第一阶段的时间不可超过16周。如果第一阶段超过16周， 则中止第一阶段并开始第二阶段。
[0050] 或者，维利帕尼、紫杉醇、卡销、阿霉素和/或环憐酷胺的剂量可W降低。剂量水平 的降低显示在表1中。一旦剂量水平降低，它们不会被再次递增。 表1
[0051 ] 其它的PARP抑制剂是本领域中已知的，包括奥拉帕尼（01 apar ib)、BMN 673、瑞卡 帕布（削。日9日'比）、11119日'比、抑〇-1001、67016、〔6?-9722、4202461、服-482巧0肝-289。
[0052] 除了标准护理之外，运些其它的PARP抑制剂也可W在第一阶段中与销类进行组 么 η 〇
[0053] 在第一阶段中PARP抑制剂的适宜剂量为5mg/天至250mg/天。或者，在第一阶段中 PARP抑制剂的适宜剂量为lOmg/天至150mg/天。或者，在第一阶段中PARP抑制剂的适宜剂量 为25mg/天至1 OOmg/天。适宜的剂量包括5mg/天、1 Omg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、 30mg/天、35mg/天、40mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/ 天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、1 OOmg/天、11 Omg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、 150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天、200mg/天、210mg/天、220mg/天、 230mg/天、240mg/天或 250mg/天。
[0054] 在本发明的第一阶段和第二阶段的新辅助疗法的情况下，所述个体可具有病理完 全反应(pCR)dpCR定义为在完成新辅助疗法后，在切除的乳房样本和任何切除的淋己结组 织的苏木精和伊红评估中，没有任何残留的浸润性癌。
[0055] 同样在本发明的第一阶段和第二阶段的新辅助疗法的情况下，所述个体可能符合 保乳的条件，即使在诊断时计划实施乳房切除术。
[0056] 本文所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)通过引用并入本文， 引用程度如同单独和具体地指出各参考文献通过引用并入并且W其全文描述于本文。
[0057] 在描述本发明的上下文中（特别是在下列权利要求的上下文中）使用的术语"一 个/ 一种(a/an)"和"该(the)"及类似的指代应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明 或与上下文明显矛盾。术语"包含（comprising)"，"具有化aving)"，"包括（including)"和 "含有(con化ining)"应解释为开放式术语(即，意味着"包括，但不限于，"），除非另有说明。 除非本文另外指出，否则本文所述的数值范围仅旨在用作对落入该范围内的各独立值单独 引用的速记方法，并且各独立值并入到说明书中，如同其在本文中单独描述。本文中所描述 的所有方法可任何适宜的顺序进行，除非本文另有说明或另外与上下文明显矛盾。本 文所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，"如"）的使用仅旨在更好地阐明本发明并 且不造成对本发明范围的限制，除非另有主张。说明书中的语言不应被解释为指示任何非 主张的在本发明的实施中必要的要素。
[0058]本发明的优选实施方案在本文中描述，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳 方式。在阅读前面的描述后，本领域普通技术人员将显而易见那些优选实施方案的变体。本 发明人期望技术人员在适当时采用运些变体，并且发明人希望W如本文具体描述之外的其 它方式实施本发明。因此，本发明包括如适用的法律所允许的所附权利要求书中所述主题 的所有修改和等同物。此外，本发明包括在其所有可能的变体中上述要素的任何组合，除非 本文另外指出或另外与上下文明显矛盾。 实施例
[0化9]实施例1
[0060]该实施例是2期介入性、随机化开放性研究，其评估与标准化疗同时给予的维利帕 尼和卡销在早期Ξ阴性乳腺癌个体中的安全性和效力。
[0061 ]纳入标准
[0062] 女性
[0063] 患有组织学证实的浸润性乳腺癌的患者。
[0064] 在诊断性活检后，临床上或放射学可测量的乳房疾病，定义为最长直径大于或等 于25mm(2.5cm)〇
[0065] 先前的细胞毒性方案不适用于运种恶性肿瘤。患者可尚未针对运种恶性肿瘤接受 先前的化疗或同侧乳房的先前的放射性治疗。允许先前的二麟酸盐疗法。
[0066] 年龄 >18 岁。
[0067] EC0G 功能状态 0-1。
[0068] 愿意经受原发性乳腺病变的穿刺活检(core biopsy)W评估基线生物标志物。
[0069] 非妊娠期和非哺乳期。
[0070] 无铁磁性假体。具有与MRI机器不相容的金属外科手术植入物的患者不符合条件。
[0071] 能够理解并且愿意签署书面知情同意书。
[0072] 符合条件的肿瘤必须满足W下标准之一:阶段II或III，或T4,任意N、M0,包括临床 或病理炎性癌症或区域性阶段IV，其中锁骨上淋己结是唯一的转移位点。
[0073] 如当地医院病理实验室测量的任何肿瘤ER/P曲状态，任何肥R-2/neu状态，并且符 合在协议部分4.1.2F中描述的任何肿瘤检测报告(prof ile)。
[0074] 正常的器官和骨髓功能：白细胞>3000AiL，嗜中性粒细胞绝对计数>150〇AiL，血 小板>100,000/化，除非患者患有吉尔伯特氏病(GUbed's disease)，否则总胆红素在正 常制度界限（instiUitional limit)内，胆红素必须《2.0XULN，AST(SG0T)/ALT(SGPT)《 1.5 X制度性ULN，肌酢< 1.5 X制度性ULN。
[0075] 没有不可控的或者严重的屯、脏疾病。基线射血分数(经由核成像或超声屯、动描记 术)必须>50%。
[0076] 经由PA和侧面CXR、放射性核素骨扫描和包括总胆红素、ALT、AST和碱性憐酸酶的 LFT，无远处转移的临床或成像迹象。
[0077] 肿瘤检测报告必须包括W下内容：通过所使用的S种方法（IHC，FISH, Targe1:P;rint?)中的任一种，MammaPrint高、任何邸状态、任何肥R2状态，或MammaPrint低、 邸阴性（< 5 % )、任何肥R2状态，或MammaPrint低、邸阳性、肥R2/neu阳性。
[007引排除标准
[0079] 在开始研究治疗的30天内使用了任何其他的研究性试剂。
[0080] 对具有与研究试剂或伴随支持性药物相似的化学或生物组成的化合物有过敏反 应史。
[0081 ]不受控的并发疾病包括，但不限于，持续性或活动性感染，有症状的充血性屯、力衰 竭，不稳定型屯、绞痛，屯、律失常，或精神疾病/限制遵守研究要求的社会状况。
[0082] 给药
[0083] 患者在随机分组后在12个一周治疗周期期间接受每天两次口服(PO bid)50mg并 在随机分组后在12个一周治疗周期期间每Ξ周接受卡销AUC 6IV(四周），伴随标准化疗或 单独选择标准化疗。标准化疗是随机分组后在12个一周治疗周期期间IV紫杉醇80mg/m2;在 完成12个一周治疗周期后和在手术之前的第13-16周IV阿霉素60mg/m2;在完成12个一周治 疗周期后和在手术之前的第13-16周IV环憐酷胺600mg/m2。
[0084] 效力
[00化]主要结果测量
[0086] 确定向标准新辅助药物添加维利帕尼和卡销是否相对于Ξ阴性乳腺癌的标准新 辅助化疗提高了病理完全反应(pCR)的可能性。
[0087] 次要结果测量
[008引基于限定条件(qualification)和探索标志物建立预测和预后指标W预测pCR和 残余癌症负荷(RCB)。
[0089] 在治疗组中确定3年和5年无复发生存期(RFS)和0S。[时间范围：手术后3年和5年 随访]。
[0090] 确定受试的各研究性试剂的不良事件(AEs)，严重不良事件(SAEs)W及实验室异 常的发生率。[时间范围：随机分组后，AC前，手术前，手术后至长达一年的随访期内]。
[0091] 22名个体接受标准化疗随后进行手术(对照组），而39名患者除标准化疗之外接受 维利帕尼和卡销，随后进行手术。
[0092] 表 2
【主权项】
1. 用于治疗个体的ER-阴性、PR-阴性和HER-2阴性乳腺癌的方法，包括 (a) 每天两次给予该个体50mg的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-IH-苯并咪唑-4-甲酰 胺，持续12周； (b) 在12个7天周期的第1天给予该个体80mg/m2的紫杉醇;和 (c) 在4个21天周期的第1天给予该个体AUC6mg/mL/min的卡钼。2. 权利要求1的方法，接着进行第二化疗阶段，包括 (a) 在4个14天周期的第1天给予该个体60mg/m2的阿霉素;和 (b) 在4个14天周期的第1天给予该个体600mg/m2的环磷酰胺。3. 权利要求1的方法，接着进行第二化疗阶段，包括 (a) 在4个21天周期的第1天给予该个体60mg/m2的阿霉素;和 (b) 在4个21天周期的第1天给予该个体600mg/m2的环磷酰胺。4. 权利要求1-3中任一项的方法，其中所述个体患有早期乳腺癌。5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中所述个体是手术候选者。6. 权利要求5的方法，其中所述个体在最后化疗治疗后约4-8周进行手术。7. 权利要求6的方法，其中所述个体进行乳房切除术。8. 权利要求6的方法，其中所述个体进行保乳手术。9. 权利要求1-8中任一项的方法，其中所述ER-阴性、PR-阴性和HER-2阴性乳腺癌具有 BRCAl突变。10. 权利要求1-8中任一项的方法，其中所述ER-阴性、PR-阴性和HER-2阴性乳腺癌具有 BRCA2突变。
【文档编号】A61K31/4164GK105899207SQ201480067534
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月10日
【发明人】G·戈登
【申请人】艾伯维公司