用于三阴性乳腺癌的生物标志的制作方法

用于三阴性乳腺癌的生物标志的制作方法
【专利摘要】本发明涉及可用于三阴性乳腺癌患者的预后的生物标志。生物标志可用于选择治疗以及确定治疗是否有效。生物标志还可以用于选择新型治疗以及筛选可治疗三阴性乳腺癌的新型潜在化合物。
【专利说明】用于三阴性乳腺癌的生物标志

【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于确定三阴性乳腺癌预后的生物标志。本发明进一步涉及确定三阴 性乳腺癌的治疗和/或确定三阴性乳腺癌的治疗效果以及用于三阴性乳腺癌的化合物的 筛选方法。

【背景技术】
[0002] 1:8的女性在她们一生中受乳腺癌影响并且每年在世界范围内导致约458, 000例 死亡。大多数肿瘤细胞通常来源自乳导管或小叶内衬的上皮细胞。而组织病理学参数诸如 肿瘤分级、阶段和淋巴结或远端转移已成为预测预后的黄金标准。乳腺癌是非常异质性疾 病，由不同分子亚型组成。由基因表达谱定义的乳腺癌的分子亚型起初十年前被描述为具 有不同临床结果的生物学不同的疾病实体。
[0003] 所观察到的五种主要亚型：鲁米那（luminal)A、鲁米那B、HER2+、正常样和基底 型，其根据特定基因的表达来命名。大部分乳腺肿瘤为鲁米那A亚型，其特征尤其在于，与 其它亚型相比，雌激素受体（ER)和孕酮受体（PR)的高表达、向骨优先转移和具有相对良好 预后的关联。鲁米那B型肿瘤具有较低的ER和或PR表达，HER2+肿瘤具有人表皮生长因 子受体2 (HER2)基因的扩增，并且正常样和基底型肿瘤具有基底上皮细胞型角蛋白的高表 达，诸如角蛋白5和17,并且主要特征在于缺少ER、PR和HER2。因此，后一组经常被称为 '三阴性'。
[0004] 大多数乳腺肿瘤（?80% )为ER、PR或HER2+阳性的并且可有效地用针对这些 蛋白的靶向疗法，诸如阻断雌激素的生成或功能的激素疗法，和阻断HER2通路的抗体或激 酶抑制剂疗法治疗。少数乳腺肿瘤，约15%，为三阴性的。具有三阴性亚型乳腺癌的女性与 其它亚型相比具有不良预后和存活率，这归因于这些肿瘤的侵袭性和目前缺少适合的用于 治疗的靶向。三阴性肿瘤优先转移至肺部和脑部并且与其它亚型相比具有最差预后。有效 的用于三阴性乳腺癌的治疗并非容易可用的。
[0005] 尽管作为常见的三阴性表型，基于疾病预后，这些肿瘤可在临床上被定义为两个 单独的组。在三阴性亚型中，25%患者在3年内发展远端转移，而75%保持着长期无转移。
[0006] 对可区别这两类三阴性乳腺癌的生物标志的鉴定可提供快速且可靠的预后以及 用于确定有效治疗的基础。此外，可区别这两类三阴性乳腺癌的生物标志可提供开发用于 对抗这种侵略型乳腺癌的新靶向疗法。
[0007] 因此，本发明的目的是提供与三阴性乳腺癌相关且优选能够确定三阴性乳腺癌预 后的生物标志。


【发明内容】

[0008] 在第一方面，本发明涉及用于确定患有三阴性乳腺癌的患者预后的方法，所述方 法包括确定来自所述患者的生物样品中的生物标志APlGl和/或CAPZB的表达水平。
[0009] 在本发明的另一方面和/或优选实施方式中，所述方法还包括确定选自包含以下 的组的至少一种生物标志的表达水平：CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、 MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、 PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、 C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATI、AK3、BDHl、BAZIB、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDCl23、NUDC、GYGl、 P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、、AIFMl、CFLl、PSMAl、 PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、 AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV2L 和 / 或 GSTMl。
[0010] 在本发明的另一方面和/或优选实施方式中，所述方法还包括确定选自包含 MTHFD1、CTNNA1、STX12、APlMl的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0011] 可以上调或下调所述生物标志的表达。
[0012] 所述样品中下调的APlGl和/或CAPZB的表达与所述患者不良预后相关。
[0013] 所述样品中下调的CTNNA1、STX12和/或APlMl的表达与所述患者不良预后相关。
[0014] 所述样品中上调的MTHFDl的表达与所述患者不良预后相关。
[0015] 所述样品中上调的选自由以下组成的组的至少一种生物标志的表达水平：ΡΡ0Χ、 FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、 ⑶C123、UBE2Q1、SMC4和/或HAPLN1，和/或下调的选自由以下组成的组的至少一种生 物标志的表达水平：CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、 OTUBI、TF、DPYSL2、MGP、、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、ST IP I、TNKS IBP I、SPATS2L、PRKCSH、 YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、 MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBPll和/或BLM，与所述患者不良预后相关。
[0016] 所述样品中上调的APlGl和/或CAPZB的表达与所述患者存活率增加相关。
[0017] 所述样品中上调的CTNNAl、STX12和/或APlMl的表达与所述患者存活率增加相 关。
[0018] 所述样品中下调的MTHFDl的表达与所述患者存活率增加相关。
[0019] 所述样品中下调的选自由以下组成的组的至少一种生物标志的表达水平：ΡΡ0Χ、 FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、 ⑶C123、UBE2Q1、SMC4和/或HAPLNl，和/或上调的选自由以下组成的组的至少一种生物标 志的表达水平：CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、 TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、 YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、 MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBPl和/或BLM，与所述患者存活率增加相关。
[0020] 本发明的另一方面涉及选自由APlGl和/或CAPZB组成的组的蛋白或编码所述蛋 白的核酸作为生物标志确定三阴性乳腺癌的预后的用途。
[0021] 在本发明的优选实施方式中，涉及选自由CTNNAl、STX12、MTHFDl和/或APlMl组 成的组的蛋白或编码所述蛋白的核酸作为生物标志确定三阴性乳腺癌的预后的用途。
[0022] 本发明的另一方面和/或实施方式涉及选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、 STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、 PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、 ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、 CACYBP、CDC12 3、NUDC、GYGI、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSLI、LRPI、PSMEI、APIP、GBPI、 BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、 KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、G0SR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L 和 / 或 GSTMl 组 成的组的蛋白或编码所述蛋白的核酸作为生物标志确定三阴性乳腺癌的预后的用途。所述 预后可以是不良或增加的存活率。
[0023] 本发明的又一方面涉及确定治疗患有三阴性乳腺癌的患者的效果的方法，所述方 法包括在第一时间点确定在来自所述患者的生物样品中选自包含APlGl和/或CAPZB的组 的至少一种生物标志的表达水平，以及在第二时间点确定在来自所述患者的生物样品中选 自包含APlGl和/或CAPZB的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0024] 本发明的又一方面和/或实施方式涉及确定治疗患有三阴性乳腺癌的患者的 效果的方法，所述方法包括在第一时间点确定在来自所述患者的生物样品中选自包含 CTNNA1、STX12、MTHFDl和/或APlMl的组的至少一种生物标志的表达水平，以及在第二时 间点确定在来自所述患者的生物样品中选自包含CTNNAl、STX12、MTHFD1和/或APlMl的组 的至少一种生物标志的表达水平。
[0025] 本发明的又一方面和/或实施方式涉及确定治疗患有三阴性乳腺癌的患者的效 果的方法，所述方法包括在第一时间点确定在来自所述患者的生物样品中选自包含CMPKl、 PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、 SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、 OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、 TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、 SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、 PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、 AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、 SKIV2L和/或GSTMl的组的至少一种生物标志的表达水平，以及在第二时间点确定在来自 所述患者的生物样品中选自包含 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、 OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、 PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、 C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATI、AK3、BDHl、BAZIB、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDCl23、NUDC、GYGl、 P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、 PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、 PSMB9、AGL、G0SR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L 和 / 或 GSTMl 的组的至少一种生物标志的 表达水平。
[0026] 另外本发明在本发明的另一方面涉及确定对患有三阴性乳腺癌的患者的治疗的 方法，所述方法包括确定在来自所述患者的生物样品中选自包含APlGl和/或CAPZB的组 的至少一种生物标志的表达水平。
[0027] 另外本发明在本发明的另一方面和/或实施方式涉及确定对患有三阴性乳腺癌 的治疗的患者的方法，所述方法包括确定在来自所述患者的生物样品中选自包含MTHFD1、 CTNNA1、STX12和/或APlMl的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0028] 另外本发明在本发明的另一方面和/或实施方式涉及确定对患有三阴性乳腺癌 的患者的治疗的方法，所述方法包括确定在来自所述患者的生物样品中选自包含CMPK1、 PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、 SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、 OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、 TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、 SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、 PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、 AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、 SKIV2L和/或GSTMl的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0029] 本发明的再一方面涉及使用选自由APlGl和/或CAPZB组成的组的至少一种生物 标志筛选用于治疗三阴性乳腺癌的化合物的方法。
[0030] 本发明的再一方面和/或实施方式涉及使用选自由MTHFDl、CTNNA1、STX12和/或 APlMl组成的组的至少一种生物标志筛选用于治疗三阴性乳腺癌的化合物的方法。
[0031] 本发明的再一方面和/或实施方式涉及使用选自由以下组成的组的至少一种生 物标志筛选用于治疗三阴性乳腺癌的化合物的方法：CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、 TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、ΡΡ0Χ、 FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、 CDC123、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、 APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、 KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV2L 和 / 或 GSTMl。
[0032] 本发明的再一方面涉及用于确定患有三阴性乳腺癌的患者的预后、治疗和/或治 疗效果的试剂盒，其中所述试剂盒包含能够检测在生物样品中选自由APlGl和/或CAPZB 组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0033] 此外本发明的另一方面和/或实施方式涉及用于确定患有三阴性乳腺癌的患者 的预后、治疗和/或治疗效果的试剂盒，其中所述试剂盒包含能够检测在生物样品中选自 MTHFD1、CTNNA1、STX12和/或APlMl的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0034] 此外本发明的另一方面和/或实施方式涉及用于确定患有三阴性乳腺癌的患者 的预后、治疗和/或治疗效果的试剂盒，其中所述试剂盒包含能够检测在生物样品中选自 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、 ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、 UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADI、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、 ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、 RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、 LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、 AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、 SKIV2L和/或GSTMl的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。

【专利附图】

【附图说明】
[0035] 图 1 :生物标志组 CMPKl、AIFMl、FTHl、EML4、GANAG、APlGl 和 CAPZB 的 Kaplan Meier曲线。
[0036] 图 2 :生物标志组 EML4、APlGl、STX12 和 CAPZB 的 Kaplan Meier 曲线。
[0037] 图3 :具有EML4、APlGl和CAPZB的生物标志组的Kaplan Meier曲线。
[0038] 图 4 :具有 CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、AP1M1、CAPZB 的生物标志组的 Kaplan Meier 曲线。
[0039] 图 5 :具有 CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、CAPZB 的生物标志组的 Kaplan Meier 曲线。
[0040] 图6 :具有标记APlGl和CAPZB的生物标志组的Kaplan Meier曲线。
[0041] 图 7 :生物标志组 CMPKl、AIFMl、FTHl、EML4 和 GANAG 的 Kaplan Meier 曲线。
[0042] 图8 :生物标志组EML4和STXl2的Kaplan Meier曲线。

【具体实施方式】
[0043] 定义
[0044] 为了本发明的目的，生物标志可以是蛋白或编码蛋白的核酸、肽或代谢物。优选的 根据本发明和/或其实施方式的生物标志是蛋白、肽或编码蛋白的核酸。最优选的根据本 发明和/或其实施方式的生物标志是蛋白或肽和/或所述蛋白和/或肽的片段。
[0045] 本发明及其实施方式涉及可在生物样品中检测的生物标志。生物样品可选自由乳 腺组织、血液、淋巴液、血清、尿液、循环癌细胞和/或乳头溢液组成。
[0046] 对于本发明，不良预后被定义为在诊断后5年内发生远端转移。
[0047] 良好预后被定义为在诊断后5年内无转移。
[0048] 存活率增加是基于用于发展和/或无转移存活的Kaplan Meier存活曲线。 Kaplan - Meier估计量，也称为乘积极限估计量，是用于估计来自寿命数据的存活函数的 估计量。在医学研宄中，其通常用于测量治疗后患者存活一定时间的分数。存活函数的 Kaplan - Meier估计的图是下降幅度的一系列水平阶梯，当采用足够大的样品时其接近该 群体的真正存活函数。连续不同取样观察（"点击"）之间的存活函数的值被假定为恒定。 95%的具有'良好'概况的患者保持超过10年无转移，而约70%的具有'不良'概况的患者 在2年内发生转移。
[0049] 本发明的患者为诊断有三阴性乳腺癌的患者。三阴性乳腺癌为不具有雌激素、 孕酮或人表皮生长因子（Her2)的受体的癌症。三阴性乳腺癌被标记为（ER-)、（PR-)、 (HER2-)。通常进行活检以测试这些受体。已知数种可确定ER、PR和HER2存在或不存在的 测试，诸如例如荧光测试和/或免疫组织化学测试。优选，在进行三阴性乳腺癌诊断后使用 本发明和/或其实施方式的方法和标记。
[0050] 三阴性乳腺癌通常用诸如外科手术、放射疗法和化学疗法的疗法的组合治疗。一 些研宄已显示，激素-受体-阴性乳腺癌，即三阴性乳腺癌，实际上比为激素-受体-阳 性的乳腺癌更好地对化学疗法的组合作出响应。然而，目前对于患有三阴性乳腺癌的人 无标准推荐。目前，研宄人员正研宄各种类型的生物疗法，包括PARP-I抑制剂奥拉帕尼 (olaparib)〇
[0051] 用于三阴性乳腺癌治疗的外科手术。根据癌症在乳房中的位置以及其尺寸大小， 医生可决定进行两种类型外科手术之一。第一种类型，被称为保乳手术（或乳房肿瘤切除 术或部分乳房切除术），当外科医生仅除去乳房中受癌症影响的区域时发生。第二种类型， 被称为乳房切除术，是外科医生除去整个乳房。在这两种类型外科手术中的每一种中，外科 医生还可能除去腋下的一些淋巴结以便检查看是否癌症已从乳房扩散。
[0052] 放射疗法三阴性乳腺癌治疗。通常在外科手术后给予，放射疗法是使用高能X射 线来杀死乳腺癌细胞。其可外部给予，意指来自大型机器的放射茎柄，或内部给予，其中将 放射物置于小管中并且通过小切口插入乳房。
[0053] 化学疗法三阴性乳腺癌治疗。由于其以杀死快速分裂的肿瘤细胞的方式起作用， 化学疗法已被显示为最有效的三阴性乳腺癌治疗选项。所用的最常见的化学疗法方案包括 蒽环霉素诸如阿霉素和环磷酰胺的组合，其通常被称为'AC'。也用第三药物与AC化学疗法 一起治疗一些患者一一氟尿嘧啶（5-FU)、他克唑（紫杉醇）或泰索帝（紫杉萜）。可用另 一种蒽环霉素表柔比星（而非阿霉素）治疗其它患者，这被称为'EC'方案。还用抗VEGF-A 的单克隆抗体（贝伐单抗（Avastin))以及化学疗法药物紫杉醇（他克唑）的治疗获得满 意结果。还测试了顺铂化合物，其通常与如蒽环霉素的一些化学疗法组合。
[0054] 如本文所使用，术语治疗（treatment、treat或treating)是指减轻疾病或病变 的影响或者疾病或病变的症状的方法。因此，在公开的方法中，治疗可以是指证实的疾病或 病变或者疾病或病变的症状的严重性减轻10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、 90%或100%。例如，如果与对照相比，受试者中疾病的一种或多种症状减轻10%，则治疗 疾病的方法被认为是治疗。因此，与天然或对照水平相比，减轻可以为10 %、20 %、30 %、 40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或10至100%之间的任何百分比。应理解，治疗不 一定是指疾病、病变或者疾病或病变的症状的治愈或完全消除。
[0055] 为了本发明的目的，生物标志的参照表达水平为来自一组三阴性乳腺癌细胞的生 物标志的中值表达。优选使用至少20种不同的三阴性乳腺癌组织来获得参照表达水平。更 优选使用至少种30不同的三阴性乳腺癌组织，更优选至少40种不同的三阴性乳腺癌组织， 甚至更优选使用至少50种不同的三阴性乳腺癌组织，更优选使用至少60种不同的三阴性 乳腺癌组织。应理解，使用的不同乳腺癌组织越多，则可以确定的参照表达更可靠。可以用 数种统计学分析来确定生物标志的中值表达水平。适合使用Z-评分来确定来自一组乳腺 癌组织的生物标志的中值表达。
[0056] 上调的表达被定义为显著地高于中值。存在数种统计学分析来确定是否表达显著 地高于中值。显著性的水平可以为10% (〇. 1)，更优选5% (0.05)，甚至更优选1 % (0.01)， 甚至更优选0.5% (0.005)，且最优选0.1% (0.001)。
[0057] 下调表达被定义为显著地低于中值。存在数种统计学分析来确定是否表达显著地 低于中值。显著性的水平可以为10% (0.1)，更优选5% (0.05)，甚至更优选1% (0.01)， 甚至更优选0.5% (0.005)，且最优选0.1% (0.001)。
[0058] 表达水平可以通过技术人员已知的任何测试来确定。实例为微阵列、DNA、RNA和蛋 白、化学发光测试、荧光测试、质谱、亲和色谱、印迹法、电泳、组织学、接头、蛋白表达芯片、 探针。优选是可一次测量多于一种的蛋白、肽或基因的复合体系。适合的复合体系是多反 应监测（MRM)，其为基于MS的定量方法。质谱是确定肽和蛋白的表达水平的适当方法。
[0059] DNA微阵列允许在mRNA水平上的平行测量成千上万个基因。在蛋白质水平上，蛋 白质微阵列在小生物样品中增加蛋白质组研宄的通量并增加数据点的数量。抗体的微阵列 可在非常短的时间段内同时测量大量靶蛋白的浓度。可以使用蛋白标签或荧光或化学发光 标记的抗体来定量蛋白质表达。可以定量地和定性地使用质谱。
[0060] 详细描述：
[0061] 本发明涉及用于确定患有三阴性乳腺癌的患者的预后的方法。对于所述方法， 确定在来自所述患者的生物样品中选自包含APlGl和/或CAPZB的组和或包含MTHFD1、 CTNNA1、STX12 和 / 或 APlMl 的组和 / 或包含 CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKSIBPl、 SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、 FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、 GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、 CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、 UBE2Q1、PSMB9、AGL、G0SR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L 和 / 或 GSTMl 的组的至少一种生 物标志的表达水平。三阴性乳腺癌（TNBC)细胞对于以下的测试结果为阴性：雌激素受体 (ER-)、孕酮受体（PR-)和HER2(HER2-)。对于所有三种的测试结果为阴性意指该癌症为三 阴性。这些阴性结果意指癌症的生长没有激素雌激素和孕酮的支持，也没有太多HER2受体 的存在的支持。因此，三阴性乳腺癌对激素疗法（诸如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）或靶 向HER2受体的疗法诸如赫赛汀（化学名：曲妥单抗）无响应。然而，其它非靶向（化学疗 法）药品可被用于治疗三阴性乳腺癌。用于三阴性乳腺癌的主要化学疗法治疗通常是化学 疗法药物的组合。组合通常包括蒽环霉素，诸如道诺霉素、阿霉素或表柔比星。在随机化3 期试验中，抗VEGF-A的单克隆抗体（贝伐单抗（Avastin))和化学疗法药物紫杉醇（他克 唑）似乎在一些患有三阴性乳腺癌的女性中在一段时间内控制晚期乳腺癌。目前，研宄人 员正研宄各种类型的生物疗法，包括PARP-I抑制剂奥拉帕尼。
[0062] 约10%至20%的乳腺癌被发现为三阴性。三阴性乳腺癌倾向于比其它类型的乳 腺癌更具有侵袭性。研宄已显示，三阴性乳腺癌更有可能扩散到乳房之外并且更有可能在 治疗后复发（回归）。这些风险似乎在治疗后的前几年是最大的。例如，2007年公布的对 加拿大超过1，600位女性的研宄发现，患有三阴性乳腺癌的女性处于具有癌症在乳房外复 发的较高风险一但仅仅是前3年。其它研宄已得出相似的结论。随着时间推移，三阴性乳 腺癌复发的风险变得与其它类型乳腺癌的风险水平相似。三阴性乳腺癌的5年存活率也趋 于更低。2007年对超过50, 000位具有各种乳腺癌阶段的女性的研宄发现，77%患有三阴性 乳腺癌的女性存活至少5年，而93%具有其它类型的乳腺癌的女性存活至少5年。于2007 年公布的超过1，600位女性的另一项研宄发现，患有三阴性乳腺癌的女性在诊断5年之内 具有较高的死亡风险，而不是在该时期之后。
[0063] 三阴性乳腺癌的分级也趋于比其它类型的乳腺癌高。分级越高，于其外观和生长 模式中类似正常的健康乳腺细胞的癌细胞就越少。在1至3的尺度上，三阴性乳腺癌经常 为3级。
[0064] 通常三阴性乳腺癌为被称为"基底样"的细胞型。"基底样"意指乳腺癌细胞表达 细胞角蛋白诸如CK5和CK17,其也在健康乳腺组织的乳腺导管内衬的基底细胞中表达。这 是研宄人员已使用基因分析技术鉴定过的一种新的乳腺癌亚型。如同其它类型的乳腺癌， 基底样癌可与家族历史相关，或它们可在无任何明显家族联系的情况下发生。基底样癌趋 于更具侵袭性、更高分级的癌症一正如三阴性乳腺癌一样。大多数三阴性乳腺癌具有基底 样内在亚型。一些TNBC过表达表皮生长因子受体（EGFR)。一些TNBC过表达跨膜糖蛋白 NMB(GPNMB)〇
[0065] 经组织学检查，三阴性乳腺肿瘤大多数属于分泌性瘤种类或腺样囊性类型（均被 认为侵袭性较低）、髓样癌和无特异性亚型的3级浸润性导管癌、以及高侵袭性转移癌。年 轻女性中的骨髓TNBC通常是BRCAl相关的。
[0066] 生物标志可以为蛋白、编码蛋白的核酸、蛋白的肽、蛋白片段或其突变体，和或代 谢物、或脂质。片段或突变体优选与如本文公开的生物标志具有至少70%序列同一性。更 优选至少75%序列同一性、更优选至少80%序列同一性、更优选至少85%序列同一性、更 优选至少90%序列同一性、更优选至少92%序列同一性、更优选至少94%序列同一性、更 优选至少95%序列同一性、更优选至少97%序列同一性、更优选至少99%序列同一性。优 选的生物标志为蛋白、肽、或者编码肽或蛋白的核酸、或片段和/或其突变体。更优选的生 物标志为肽和/或蛋白和/或这些肽和/或蛋白的突变体和/或片段
[0067] 在本发明及其实施方式的优选方法中，生物样品选自由以下组成的组：肿瘤细胞、 组织、血液、血清、血浆、尿液、循环肿瘤细胞、乳头溢液流体、脑脊液、唾液、气溶胶、乳腺组 织和/或血小板。
[0068] 生物标志的表达水平可通过技术人员已知的任何方法来确定并且将取决于生物 标志的性质。优选通过选自由以下组成的组的技术来确定生物标志的表达：质谱、DNA阵 列、免疫组织化学、基于抗体的测试、基于探针的测试。优选通过质谱来确定表达。在本发 明和/或其实施方式的优选方法中，所述技术为允许同时分析一个以上生物标志的复合技 术。
[0069] 应理解，患者已被诊断为三阴性乳腺癌。任何已知技术可用于诊断患有三阴性乳 腺癌的人。当乳腺癌组织不表达ER、PR和HER2时，这个人被诊断为三阴性乳腺癌。
[0070] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，进一步证实所述生物标志的表达 是否上调或下调。上调或下调可以与所述生物标志的参照水平相比较。优选的参照水平为 一组三阴性乳腺癌组织中生物标志的中值表达。优选使用至少20种不同的三阴性乳腺癌 组织来获得参照水平。更优选使用至少30种不同的三阴性乳腺癌组织，更优选使用至少40 种不同的三阴性乳腺癌组织，甚至更优选使用至少50种不同的三阴性乳腺癌组织，更优选 使用至少60种不同的三阴性乳腺癌组织。应理解，使用的不同乳腺癌组织越多，则可以确 定的参照水平更可靠。可存在数种统计学分析来确定生物标志的中值表达水平。适合使用 Z-评分来确定来自一组乳腺癌组织的生物标志的中值表达。
[0071] 上调的表达被定义为显著地高于中值。存在数种统计学分析来确定是否表达显著 地高于中值。显著性的水平可以为10% (0. I)，更优选5% (0.05)，甚至更优选I % (0.01)， 甚至更优选0.5% (0.005)，且最优选0.1% (0.001)。
[0072] 下调表达被定义为显著地低于中值。存在数种统计学分析来确定是否表达显著地 低于中值。显著性的水平可以为10% (0.1)，更优选5% (0.05)，甚至更优选1% (0.01)， 甚至更优选0.5% (0.005)，且最优选0.1% (0.001)。
[0073] 在根据本发明的优选方法和/或其实施方式中，MTHFDl的表达水平上调且与所述 患者不良预后相关。在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由PPOX、FLAD1、 MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、 GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、 UBE2Q1、SMC4和/或HAPLNl组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且与所述患 者不良预后相关。
[0074] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 AP1G1、CAPZB、CTNNA1、STX12和/或APlMl组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调 并且与所述患者不良预后相关。
[0075] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、 MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、 CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、 LRP1、PSME1、APIP、GBPl和/或BLM组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且与 所述患者不良预后相关。不良预后是在诊断后5年内发生远端转移。这种不良预后甚至发 生在给予治疗后。
[0076] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4 组成 的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且与所述患者不良预后相关。
[0077] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、 C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLADl、PP0X组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且与 所述患者不良预后相关。
[0078] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并 且与所述患者不良预后相关。
[0079] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 PPOX、FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调与所述患者不良预后相关。
[0080] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由ACTBL2、PP0X、FLAD1组成 的组的至少一种生物标志的表达水平上调与所述患者不良预后相关。
[0081] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKI、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、 DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至 少一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0082] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKI、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至少一种生 物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0083] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、 DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至 少一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0084] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKI、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、 DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0085] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至少一种生 物标志下调并且与所述患者不良预后相关。
[0086] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKI、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0087] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、 DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0088] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。优选生物标志不为FTHl和/或TF和/或 YffHAQ 0
[0089] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP、TF 组成的组的 至少一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0090] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP、TF 组成的组的至少 一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0091] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP 组成的组的至 少一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0092] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0093] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RABlA 组成的组的 至少一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者不良预后相关。
[0094] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且与 所述患者不良预后相关。
[0095] 不良预后是在诊断后5年内发生远端转移。这种不良预后甚至发生在给予治疗 后。
[0096] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述患者中选自由PPOX、FLAD1、 MIF、FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、 GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、 UBE2Q1、SMC4和/或HAPLNl组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且与良好预后 相关。在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA ; PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、 SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、 OXSRI、ATP6 VIA、NUDC、GYGI、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSLI、LRPI、PSMEI、APIP、GBP1 和/或BLM组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且与良好预后相关。
[0097] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4 组成 的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者的良好预后相关。
[0098] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、 C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLADl、PP0X组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且与 所述患者的良好预后相关。
[0099] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并 且与所述患者的良好预后相关。
[0100] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 PPOX、FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者的良好预后相 关。
[0101] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由ACTBL2、PP0X、FLAD1组成 的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且与所述患者的良好预后相关。
[0102] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKI、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、 DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至 少一种生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0103] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKI、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至少一种生 物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0104] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、 DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至 少一种生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0105] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKI、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、 DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0106] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至少一种生 物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0107] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKI、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0108] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、 DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0109] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。优选生物标志不为FTHl和/或TF和/ 或 YWHAQ0
[0110] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP、TF 组成的组的 至少一种生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0111] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP、TF 组成的组的至少 一种生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0112] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP 组成的组的至 少一种生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0113] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0114] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RABlA 组成的组的 至少一种生物标志的表达水平上调并且与所述患者的良好预后相关。
[0115] 在根据本发明和/或其实施方式的另一优选方法中，和/或所述样品中选自由 CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且与 所述患者的良好预后相关。
[0116] 良好预后是至少5年无转移。当给予治疗时期望良好预后。本发明的优势是可以 选择具有良好预后的患者以接受治疗。治疗三阴性乳腺癌经常包括使用可能具有严重副作 用的化学疗法。具有不良预后的患者可选择不经受治疗诸如X射线放射和/或化学疗法以 避免这些治疗的副作用。而且，三阴性乳腺癌的治疗方案可以基于本发明中公开的标记和 方法。
[0117] 本发明和/或其实施方式还涉及选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、 TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、ΡΡ0Χ、 FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、 CDC123、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、 APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、 KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV2L 和 / 或 GSTMl 组 成的组的蛋白或编码该蛋白的核酸作为生物标志确定三阴性乳腺癌的预后的用途。
[0118] 在本发明和/或其实施方式的优选用途中，预后是不良或良好的并且可以指示存 活机会的增加或减少。
[0119] 本发明还涉及确定患有三阴性乳腺癌的患者的治疗效果的方法，所述方法包括在 第一时间点确定在来自所述患者的生物样品中选自包含compri sing CMPKI、PRKACA、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、 CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、 ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、 CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、 NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、 APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、 CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV2L 和/或GSTMl的组的至少一种生物标志的表达水平及然后在第二时间点确定在来自所述患 者的生物样品中选自包含 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDH1、OTUBl、 TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、 YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、 GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、 BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、 STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、 RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAAO174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、 G0SR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L和/或GSTMl的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0120] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，在第一时间点和第二时间点的生物标 志是相同的生物标志。优选确定在第一时间点和第二时间点之间表达水平的差异。优选第 二时间点是在给予治疗之后。在本发明和/或其实施方式的优选方法中，至少一种生物标 志在在第一时间点和第二时间点之间表达水平未显示显著差异或差异较小。较小差异为第 一时间点和第二时间点的表达水平之间低于0.3 log 2倍。无显著性差异或较小差异指示 所给予的治疗的效果较低。显著性水平为优选10%、更优选5%、更优选1%、更优选0. 5% 且最优选〇. 1 %。
[0121] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由ΡΡ0Χ、FLAD1、MIF、FDPS、 C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、 SMC4和/或HAPLNl组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时 间点时高，和 / 或选自由 CMPKUPRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、 0TUB1、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、 PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、 STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBPl 和 / 或 BLM 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0122] 低效果治疗未显著地改变三阴性乳腺癌的预后和/或未改变患者的存活率。
[0123] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、ΡΡ0Χ、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4 组成 的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时高并且指示治疗 效果较低。
[0124] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、 C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLADl、PP0X组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间 点时比在第一时间点时高并且指示治疗效果较低。
[0125] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二 时间点时比在第一时间点时高并且指示治疗效果较低。
[0126] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PP0X、 FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时高并且 指示治疗效果较低。
[0127] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由ACTBL2、PP0X、FLAD1组成的组 的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时高并且指示治疗效果 较低。
[0128] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 在第二时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0129] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 在第二时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0130] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 在第二时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0131] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0132] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、 TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0133] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0134] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0135] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、 TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平比在第一时间点 并且指示治疗效果较低。优选生物标志不为FTHl和/或TF和/或YWHAQ。
[0136] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP、TF组成的组的至少一种生物标志的表达水 平在第二时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0137] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP、TF组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第 二时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0138] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP组成的组的至少一种生物标志的表达水平在 第二时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0139] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、0TUB1、MGP组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二 时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0140] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 在第二时间点时比在第一时间点时低并且指示治疗效果较低。
[0141] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时低并 且指示治疗效果较低。
[0142] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、 C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、 SMC4和/或HAPLNl组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时 间点时低，和 / 或选自由 CMPKUPRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、 OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、 PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、 STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBPl 和 / 或 BLM 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时高，指示所给予的治疗的效果较高。有效治 疗显著地使患者预后从不良改变到良好和/或显著地增加存活率。
[0143] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4 组成 的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时低并且指示所给 予的治疗的效果较高。
[0144] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、 C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLADl、PPOX组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间 点时比在第一时间点时低并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0145] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二 时间点时比在第一时间点时低并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0146] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PP0X、 FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时低并且 指示所给予的治疗的效果较高。
[0147] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由ACTBL2、PP0X、FLAD1组成的组 的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时低并且指示所给予的 治疗的效果较高。
[0148] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 在第二时间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0149] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 在第二时间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0150] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 在第二时间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0151] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0152] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、 TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0153] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0154] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0155] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、 TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时 比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。优选生物标志不为FTHl和/或 TF 和 / 或 YWHAQ。
[0156] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP、TF组成的组的至少一种生物标志的表达水 平在第二时间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0157] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP、TF组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第 二时间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0158] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP组成的组的至少一种生物标志的表达水平在 第二时间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0159] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、0TUB1、MGP组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二 时间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0160] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 在第二时间点时比在第一时间点时高并且指示所给予的治疗的效果较高。
[0161] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PRKAR1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时高并 且指示所给予的治疗的效果较高。
[0162] 本发明还涉及确定患有三阴性乳腺癌的患者的治疗的方法，所述方法包括确定 在来自所述患者的生物样品中选自包含CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKSIBPl、 SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、 FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATI、AK3、BDHl、BAZIB、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDCl23、NUDC、GYGl、 P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、 PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、 PSMB9、AGL、G0SR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L 和 / 或 GSTMl 的组的至少一种生物标志的 表达水平。
[0163] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，在第一时间点和第二时间点时确定生 物标志的表达水平。优选在第一时间点和第二时间点时的生物标志是相同的。优选第二时 间点在给予治疗之后。在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由PP〇X、FLADl、MIF、 FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、 SMC4和/或HAPLNl组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调，和/或所述样品中选 自由 CMPKl、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、 MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、 CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、 LRP1、PSME1、APIP、GBPl和/或BLM组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且指 示治疗为有效的。
[0164] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4 组成 的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且指示治疗为有效的。
[0165] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、 C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLADl、PP0X组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且指 示治疗为有效的。
[0166] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并 且指示治疗为有效的。
[0167] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PP0X、 FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且指示治疗为有效的。
[0168] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由ACTBL2、PP0X、FLAD1组成的组 的至少一种生物标志的表达水平下调并且指示治疗为有效的。
[0169] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLI、ST IP I、TNKS IBP I、PSMAI、PRKCSH、YWHAQ、RABIA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平上调并且指示治疗为有效的。
[0170] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、 CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平上调并且指示治疗为有效的。
[0171] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、 CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平上调并且指示治疗为有效的。
[0172] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平上调并且指示治疗为有效的。
[0173] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFM1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 上调并且指示治疗为有效的。
[0174] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、 CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平上 调并且指示治疗为有效的。
[0175] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、 STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0176] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、 TNKS IBP I、PSMAI、PRKCSH、RABIA组成的组的至少一种生物标志的表达水平。优选生物标志 不为FTHl和/或TF和/或YWHAQ。
[0177] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP、TF 组成的组的至少一种生物 标志的表达水平上调并且指示治疗为有效的。
[0178] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、0TUB1、MGP、TF 组成的组的至少一种生物标志的 表达水平上调并且指示治疗为有效的。
[0179] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平上调并且指示治疗为有效的。
[0180] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP组成的组的至少一种生物标志的表达 水平上调并且指示治疗为有效的。
[0181] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RABlA 组成的组的至少一种生物标志的 表达水平上调并且指示治疗为有效的。
[0182] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且指示治疗为有效 的。
[0183] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由PPOX、FLAD1、MIF、FDPS、 C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、 SMC4和/或HAPLNl组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调，和/或所述样品中选 自由 CMPKl、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、 MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、 CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、 LRP1、PSME1、APIP、GBPl和/或BLM组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且指 示治疗并非有效。
[0184] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4 组成 的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且指示治疗并非有效。
[0185] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、 C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLADl、PP0X组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且指 示治疗并非有效。
[0186] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、 SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLAD1、MIF、FDPS组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并 且指示治疗并非有效。
[0187] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PP0X、 FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调并且指示治疗并非有效。
[0188] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由ACTBL2、PP0X、FLAD1组成的组 的至少一种生物标志的表达水平上调并且指示治疗并非有效。
[0189] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLI、ST IP I、TNKS IBP I、PSMAI、PRKCSH、YWHAQ、RABIA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平下调并且指示治疗并非有效。
[0190] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、 CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平下调并且指示治疗并非有效。
[0191] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、 CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平下调并且指示治疗并非有效。
[0192] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平下调并且指示治疗并非有效。
[0193] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFM1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFL1、 STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平 下调并且指示治疗并非有效。
[0194] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、 CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平下 调并且指示治疗并非有效。
[0195] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、 CFL1、STIP1、TNKS1BP1、PSMA1、PRKCSH、RAB1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平下 调并且指示治疗并非有效。
[0196] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，选自由CMPK1、APIP、STX5、AASDHPPT、 MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、 TNKS IBP I、PSMAI、PRKCSH、RABIA组成的组的至少一种生物标志的表达水平。优选生物标志 不为FTHl和/或TF和/或YWHAQ。
[0197] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP、TF 组成的组的至少一种生物 标志的表达水平下调并且指示治疗并非有效。
[0198] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、0TUB1、MGP、TF 组成的组的至少一种生物标志的 表达水平下调并且指示治疗并非有效。
[0199] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平下调并且指示治疗并非有效。
[0200] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP组成的组的至少一种生物标志的表达 水平下调并且指示治疗并非有效。
[0201] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、APIP、STX5、 AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RABlA 组成的组的至少一种生物标志的 表达水平下调并且指示治疗并非有效。
[0202] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，所述样品中选自由CMPK1、PRKACA、 EML4、GANAB、PRKAR1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调并且指示治疗并非有 效。
[0203] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，治疗选自由以下组成的组：化学疗法、 生物疗法和/或放射疗法和/或其组合。例如新型化学疗法为测试、或抗体、或其组合。还 设想已知疗法的组合，诸如已知化学治疗剂的组合、或与X射线放射疗法和/或靶向抗体组 合。
[0204] 本发明还涉及使用选自由以下组成的组的至少一种生物标志筛选用于治疗三阴 性乳腺癌的化合物的方法：CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、 TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、 YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、 GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、 BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、 STX5、CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、 RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAAO174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、 GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV2L 和 / 或 GSTMl。
[0205] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，使用确定生物标志的表达水平的测 试。
[0206] 优选选择上调选自由 CMPKl、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKSIBPl、 SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、P⑶、 AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSLI、LRPI、PSMEI、APIP、GBPI 和 / 或 BLM 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平的化合物，和/或下调选自由PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、 GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、 BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4 和 / 或 HAPLNl 组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0207] 优选选择下调选自由 GPRC5A、LPCATl、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、 BAZ1B、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4 组成的组的至少一种生物标志的表 达水平的化合物。
[0208] 优选选择下调选自由 MIF、FDPS、ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、 PPOX组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0209] 优选选择下调选自由 GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PP0X、FLAD1、MIF、 FDPS组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0210] 优选选择下调选自由GPRC5A、LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLADl组成的组的至少一种 生物标志的表达水平的化合物。
[0211] 优选选择下调选自由ACTBL2、PPOX、FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达 水平的化合物。
[0212] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、 GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBI、APIGl、 TUBAIC、TF、HNRNPULI、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLI、STIPI、TNKSIBPI、PSMAI、PRKCSH、 YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0213] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、 GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、 TUBAIC、TF、HNRNPULI、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLI、STIPI、TNKSIBPI、PSMAI、PRKCSH、 YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0214] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、 GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBI、APIGl、 TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、 YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0215] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、 GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBI、APIGl、 TUBAIC、TF、HNRNPULI、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLI、STIPI、TNKSIBPI、PSMAI、PRKCSH、 RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0216] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、 GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、 TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、 YWHAQ、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0217] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、 GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、 TUBAIC、TF、HNRNPULI、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLI、STIPI、TNKSIBPI、PSMAI、PRKCSH、 RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0218] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、 GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBI、APIGl、 TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、 RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0219] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、BLM、LRPl、GYGl、 GBPl、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、 TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、 RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。优选生物标志不为FTHl和/或 TF 和 / 或 YWHAQ。
[0220] 优选选择上调选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、 FTH1、OTUB1、MGP、TF组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0221] 优选选择上调选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、 0TUB1、MGP、TF组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0222] 优选选择上调选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、 FTH1、OTUBUMGP组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0223] 优选选择上调选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、 OTUB1、MGP组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0224] 优选选择上调选自由 CMPKl、APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL1、PRKACA、PRKACB、 EML4、GANAB、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0225] 优选选择上调选自由CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A组成的组的至少一种 生物标志的表达水平的化合物。
[0226] 在本发明和/或其实施方式的优选方法中，筛选与选自由CMPK1、PRKACA、EML4、 GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、 CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、 ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、 CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、 NME3、CACYBP、CDC12 3、NUDC、GYGI、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSLI、LRPI、PSMEI、APIP、 GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、 EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV2L 和 / 或 GSTMl组成的组的至少一种生物标志结合的化合物。
[0227] 本发明另外涉及用于确定患有三阴性乳腺癌的患者的预后、治疗和/或治疗的效 果的试剂盒，其中所述试剂盒包含能够检测生物样品中选自CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、 STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、 PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、 ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、 CACYBP、CDC12 3、NUDC、GYGI、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSLI、LRPI、PSMEI、APIP、GBP1、 BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、 KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV2L 和 / 或 GSTMl 的 组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
[0228] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自 CMPKl、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、 MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、 CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、 ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、 SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、STX5、 CSTB, MARCKSLU LRPU PSMEU APIP, GBPU BLM. Preferably the biomarker is selected from the group of CMPKl、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、MDHl、OTUBl、 TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、 YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、 GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、 BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、 STX5、CSTB、MARCKSLI、LRPI、PSMEI、APIP、GBPI、BLM 的组。
[0229] 优选生物标志选自由 CMPKl、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 FTHl、MDHl、OTUBI、TF、DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKSIBPl、 SPATS2L、PRKCSH、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、 C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATI、AK3、BDHl、BAZIB、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDCl23、NUDC、GYGl、 P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL I、LRPI、PSMEI、AP IP、GBPI、BLM 组成的组。优选生物标 志选自由 CMPKl、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、 MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、PRKCSH、GLG1、CAPZA1、 UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADI、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、 ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、SFXN2、TNP03、 RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、 LRPI、PSMEI、APIP、GBPI、BLM 组成的组。
[0230] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志不为 FTHl和/或不为YWHAQ。
[0231] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为选自 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、APlGl、AIFMl、TF、FTHl、MIF、PRKCSH、FDPS、CFLl、PSMAl、 YWHAQ、STIPl、PSMC2、MDHl、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、0TUB1、 TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKSIBPl、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、 PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLADl、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、G0SR1、 NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLNl、STX5、SKIV2L、GSTMl 组成的组中的生物标志。优选生 物标志选自由 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、APlGl、AIFMl、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、CFLl、 PSMAl、YWHAQ、STIPl、PSMC2、MDHl、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、 OTUBI、TUBA IC、HNRNPULI、GTPBP4、TNKS IBP I、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGI、AHCYLI、CSNK2A1、 EWSRl、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLADl、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、 G0SR1、NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、ΡΡ0Χ、HAPLNl、STX5、SKIV2L、GSTMl 组成的组。优选生物标 志选自由 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、APlGl、AIFMl、TF、FTHl、MIF、PRKCSH、FDPS、CFLl、 PSMAl、STIPl、PSMC2、MDHl、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、OTUBl、 TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKSIBPl、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、 PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLADl、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、GOSRl、 NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLNl、STX5、SKIV2L、GSTMl 组成的组。优选生物标志选 自由 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、APlGl、AIFMl、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、CFLl、PSMAl、 STIPI、PSMC2、MDHI、CAPZB、RABIA、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNI、C8orf5 5、OTUBI、TUBA IC、 HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、PSME2、 MARCKSL1、KIAA0174、FLADl、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、SP100、SPATS2L、AGL、GOSRl、NDRG2、 PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLNl、STX5、SKIV2L、GSTMl 组成的组。
[0232] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、FTHl、MIF、PRKCSH、FDPS、YWHAQ、STIPl、MDHl、CAPZB、 GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、OTUBI、GTPBP4、TNKSIBPI、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、 PSME2、MARCKSL1、FLAD1、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5 的组。优选生物标志选 自由 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、YWHAQ、STIPl、MDHl、CAPZB、 GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、OTUBI、GTPBP4、TNKSIBPI、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、 PSME2、MARCKSL1、FLADl、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5 组成的组。优选生物标志 选自由 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、FTHl、MIF、PRKCSH、FDPS、STIPl、MDHl、CAPZB、 GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、OTUBI、GTPBP4、TNKSIBPI、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、 PSME2、MARCKSL1、FLADl、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5 组成的组。优选生物标志 选自由 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、STIPl、MDHl、CAPZB、GANAB、 DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、OTUBI、GTPBP4、TNKSIBPI、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、PSME2、 MARCKSL1、FLAD1、SP100、SPATS2L、NDRG2、MGP、PPOX、STX5 组成的组。
[0233] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自 CMPKl、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、APlGl、AIFMl、TF、FTHl、MIF、PRKCSH、FDPS、CFLl、PSMAl、 YWHAQ、STIPl、PSMC2、MDHl、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、OTUBl、 TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKSIBPl、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、 PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLADl组成的组。在根据本发明和/或其实施方式的优选 方法、用途或试剂盒中，生物标志选自CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、 MIF、PRKCSH、FDPS、CFLl、PSMAl、YWHAQ、STIPl、PSMC2、MDHl、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、 ACTBL2、KTNl、C8orf55、OTUBl、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、 GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCKSL1、KIAA0174、FLAD1 的组。在根据本发明和 / 或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、 APlGl、AIFMl、TF、FTHl、MIF、PRKCSH、FDPS、CFLl、PSMAl、STIPl、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、 GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNI、C8orf55、OTUBI、TUBAIC、HNRNPULI、GTPBP4、TNKSIBPI、EML4、 ATP5D、RBBP7、GLGl、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、PSME2、MARCKSL1、KIAAO174、FLADl 的组。在 根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自CMPKl、PRKACA、 PRKAR1A、CYB5B、APlGl、AIFMl、TF、MIF、PRKCSH、FDPS、CFLl、PSMAl、STIPl、PSMC2、MDHl、 CAPZB、RAB1A、GANAB、DPYSL2、ACTBL2、KTNl、C8orf55、OTUBl、TUBA1C、HNRNPUL1、GTPBP4、 TNKSIBPI、EML4、ATP5D、RBBP7、GLGl、AHCYLl、CSNK2AI、EWSRl、PSME2、MARCKSLI、KIAAO174、 FLADl的组。
[0234] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自 CMPKl、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PPOX、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、FLADl、 TF、DPYSL2、APIP、GPRC5A、LPCATl、ACTBL2、STX5、AASDHPPT、SIGMAR1 的组。在根据本发 明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自CMPK1、PRKACA ;PRKACB、 EML4、GANAB、PPOX、PSME2、PRKAR1A、MDHl、OTUBl、FLADl、TF、DPYSL2、APIP、GPRC5A、LPCATl、 ACTBL2、STX5、AASDHPPT、SIGMAR1 的组。
[0235] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自 ACTBL2、BLM、CPT1A、GBPl、GPRC5A、LPCATl、AK3、APIP、BDHl、PSMEl、LRPl、MARCKSL1、MGP、 ACTL8、NDRG2、SPATS2L、DPYSL2、PPOX、FTHl、PSME2、FLADl 的组。
[0236] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PPOX、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP、TF、 ACTBL2、FLAD1 (前15名的蛋白）的组。
[0237] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PPOX、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP、TF、ACTBL2、 FLADl的组。
[0238] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由GPRC5A、 LPCATl、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、SFXN2、RBBP7、BAZ1B、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、 KTN1、GTPBP4组成的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0239] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由MIF、FDPS、 ACTBL2、KTN1、C8orf55、GTPBP4、RBBP7、FLAD1、PPOX组成的组的至少一种生物标志的表达 水平。
[0240] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由GPRC5A、 LPCATl、ACTBL2、SIGMAR1、CPT1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS 组成的组的至少一种生物标志的 表达水平。
[0241] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由GPRC5A、 LPCAT1、ACTBL2、PPOX、FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0242] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由ACTBL2、 PPOX、FLADl组成的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0243] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、YWHAQ、RABlA 组成的组的至少一种生 物标志的表达水平。
[0244] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLI、ST IP I、TNKS IBP I、PSMAI、PRKCSH、YWHAQ、RABIA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平。
[0245] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLI、ST IP I、TNKS IBP I、PSMAI、PRKCSH、YWHAQ、RABIA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平。
[0246] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、AIFMl、FTHl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、 CAPZB、CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平。
[0247] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLI、ST IP I、TNKS IBP I、PSMAI、PRKCSH、YWHAQ、RABIA 组成的组的至少一种生物标志 的表达水平。
[0248] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、AIFMl、MDHl、OTUBl、APlGl、TUBA1C、TF、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平。
[0249] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、AIFM1、FTH1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平。
[0250] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSLI、BLM、LRPI、GYGI、GBPI、NUDC、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、 PSME2、PRKAR1A、AIFM1、MDH1、0TUB1、AP1G1、TUBA1C、HNRNPUL1、PSMC2、DPYSL2、CAPZB、 CYB5B、CFLl、STIPl、TNKS1BP1、PSMAl、PRKCSH、RABlA组成的组的至少一种生物标志的表达 水平。优选生物标志不为FTHl和/或TF和/或YWHAQ。
[0251] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP、TF 组成的组的至少一 种生物标志的表达水平。
[0252] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDH1、0TUB1、MGP、TF 组成的组的至少一种生 物标志的表达水平。
[0253] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、FTHl、OTUBl、MGP 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平。
[0254] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A、PSME2、STX5、MDHl、OTUBl、MGP 组成的组的至少一种生物标 志的表达水平。
[0255] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 APIP、STX5、AASDHPPT、MARCKSL I、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、RABIA 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平。
[0256] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，选自由CMPK1、 PRKACA、EML4、GANAB、PRKAR1A组成的组的至少一种生物标志的表达水平。
[0257] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自由FTH1、 CMPKl、AIFMl、MTHFDl、EML4、GANAB、APlGl、CTNNAl、STX12、CAPZB 和 / 或 APlMl 组成的组。 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自由MTHFD1、AP1G1、 CTNNAl、STX12、CAPZB 和 / 或 APlMl 组成的组。
[0258] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自由 MTHFDl、CTNNAl、STX12 和 / 或 APlMl 组成的组。
[0259] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志选自由APlGl 和/或CAPZB组成的组。
[0260] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为APlGl和选 自由 FTHl、CMPKl、AIFMl、MTHFDl、EML4、GANAB、CTNNAl、STX12、CAPZB 和 / 或 APlMl 组成的 组的至少一种生物标志。在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标 志为APlGl，和选自由MTHFDl、CTNNAl、STX12、CAPZB和/或APlMl组成的组的至少一种生 物标志。
[0261] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为APlGl和选 自由MTHFDl、CTNNAl、STX12和/或APlMl组成的组的至少一种生物标志。
[0262] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为APlGl和 CAPZBo
[0263] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为APlGl和 选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、 CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS IBPl、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、 CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、 ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、 SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、STX5、 CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、 TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、 PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L和/或GSTMl组成的组的至少一种生物标志。
[0264] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为CAPZB和选 自由 FTHl、CMPKl、AIFMl、MTHFDl、EML4、GANAB、APlGl、CTNNAl、STX12 和 / 或 APlMl 组成的 组中的至少一种。在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为 CAPZB和选自由MTHFD1、AP1G1、CTNNA1、STX12和/或APlMl组成的组的至少一种生物标 )'、O
[0265] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为CAPZB和选 自由MTHFDl、CTNNAl、STX12和/或APlMl组成的组的至少一种生物标志。
[0266] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为CAPZB和 选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、DPYSL2、MGP、 CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPl、TNKS IBPl、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、GLGl、 CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、 ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、 SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、STX5、 CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、 TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、 PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L和/或GSTMl组成的组的至少一种生物标志。
[0267] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为APlGl和 CAPZB 和选自由 FTHl、CMPKl、AIFMl、MTHFDl、EML4、GANAB、CTNNAl、STX12、CAPZB 和 / 或 APlMl组成的组的至少一种生物标志。在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂 盒中，生物标志为APlGl和CAPZB和选自由MTHFDl、CTNNAl、STX12和/或APlMl组成的组 的至少一种生物标志。
[0268] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为APlGl和 CAPZB和选自由MTHFDl、CTNNAl、STX12和/或APlMl组成的组的至少一种生物标志。
[0269] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为APlGl 和 CAPZB 和选自由 CMPKl、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTHl、MDHl、OTUBl、TF、 DPYSL2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIPI、TNKSIBPI、SPATS2L、PRKCSH、YWHAQ、 GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、0XSRl、ATP6VlA、PP0X、FLADl、MIF、FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、 ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCATl、AK3、BDHl、BAZ1B、 SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、P⑶、AASDHPPT、STX5、 CSTB、MARCKSL1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APlGl、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RAB1A、 TUBA1C、HNRNPUL1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、 PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV2L和/或GSTMl组成的组的至少一种生物标志。
[0270] 在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为CMPK1、 AIFM1、FTH1、EML4、GANAG、APlGl和CAPZB。在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途 或试剂盒中，生物标志为EML4、AP1G1、STX12和CAPZB。在本发明和/或其实施方式的优选 方法、用途或试剂盒中，生物标志为EML4、AP1G1和CAPZB。在本发明和/或其实施方式的优 选方法、用途或试剂盒中，生物标志为CMPKl、AIFMl、FTHl、APlGl、APlMl和CAPZB。在本发 明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为CMPKl、AIFMl、FTHl、APlGl 和CAPZB。在本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为APlGl和 CAPZBo
[0271] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志为 CMPKl、FTHl和/或YWHAQ。优选生物标志为CMPKl。
[0272] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，CMPKl被上调。
[0273] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，使用至少2种、优 选至少3种、更优选至少4、5、7、10、12、15、17或20种生物标志。
[0274] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物标志可以为 蛋白、编码蛋白的核酸、蛋白的肽、蛋白片段、或其突变体，和或代谢物。片段或突变体优选 与本文公开的生物标志具有至少70%序列同一性。更优选至少75%序列同一性、更优选至 少80%序列同一性、更优选至少85%序列同一性、更优选至少90%序列同一性、更优选至 少92%序列同一性、更优选至少94%序列同一性、更优选至少95%序列同一性、更优选至 少97%序列同一性、更优选至少99%序列同一性。优选的生物标志为蛋白、肽、或编码肽或 蛋白的核酸、或其片段和/或突变体。最优选的生物标志为肽和/或蛋白和/或这些肽和 /或蛋白的突变体和/或片段。
[0275] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，所述方法使用选 自由质谱、DNA阵列、免疫组织化学、抗体和-或探针组成的组的技术。优选所述技术为复 合技术。
[0276] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，生物样品选自肿 瘤细胞、组织、血液、血清、尿液、乳头溢液流体、循环肿瘤细胞、脑脊液、气溶胶和/或血小 板。
[0277] 在根据本发明和/或其实施方式的优选方法、用途或试剂盒中，预后为发生转移。
[0278] 实验
[0279] 患者和肿瘤组织
[0280] 选择来自我们液氮储库的63个新鲜冷冻的原代乳腺癌（BC)组织。除去未接受任 何佐剂以及高级激素疗法和化学疗法并且在相同时间点被诊断有局部和间隔复发的患者 的原发性肿瘤。使用定量聚合酶链反应（qPCR)基于雌激素（ER，〈0.2)、孕酮（PgR，〈0. 1) 和人表皮生长因子受体2 (HER2,〈18. 0)的阴性信使RNA表达，那些患者被诊断为三阴性乳 腺癌（TNBC)表型。基于在临床随访期间相应患者的临床转移状态，将肿瘤组织进一步分成 两类：
[0281] (1)在60个月内发生局部和间隔复发的患者被定义为具有不良预后；
[0282] (2)至少60个月未发生临床转移的患者被分成有利的预后组。
[0283] 我们使用经显微镜检查的含有多种细胞类型的BC肿瘤作为对照样品用于LC-MS/ MS谱图分析的质量控制。
[0284] 该研宄由荷兰的 Medical Ethics Committee of the Erasmus Medical Center Rotterdam(MEC 02.953)批准并且根据荷兰的 the Code of Conduct of the Federation of Medical Scientific Societies 进行，并且我们尽可能遵循 Reporting Recommendation for Tumor Marker Prognostic Studies(REMARK)〇
[0285] I. 2 TNBC病例的临床组织病理学特征
[0286] 63个TNBC肿瘤样品的组织病理学表征由病理学家确定，主要基于苏木精伊红 (HE)染色福尔马林固定石蜡包埋的切片且部分基于相应肿瘤材料的HE染色的冷冻切片。 该研宄中使用的大部分肿瘤被分类为浸润性导管癌（IDC)和高病理分级（3级）。
[0287] 1. 3通过LCM分离TNBC细胞和样品制备
[0288] 肿瘤细胞的分离使用冷冻切片的内部优化方案，随后基于先前记录的程序的激 光捕获显微切割来进行（LCM) (Umar、A.等人 Identification of a putative protein profile associated with tamoxifen therapy resistance in breast cancer。 Mol Cell Proteomics 8、1278-1294(2009))。冷冻切片如下所述地进行：将8 μπι组织冷冻切 片固定于在冰冷的70 %乙醇中，于100 %乙醇中脱水，在-80°C贮存直至使用内部方案染 色苏木素。将载片于自来水中短暂洗涤，于苏木素中染色30秒，于自来水中再次洗涤，随 后于50%、70%、95%和两次100%乙醇中各脱水15秒以及在最终100%乙醇步骤中脱 水60秒，随后空气干燥。将100 μ 1体积的停止蛋白酶和磷酸酶抑制剂掺混物（Thermo scientific、Rockford、IL、USA)分别加至自来水、50%和70%乙醇以抑制在LCM期间内由 内源性酶引起的非特异性切割。在使用P. A. L. M染色后立刻进行LCM。LCM装置（P-MB型， P.A.L.M. Microlaser Technologies AG、Bernried、Germany)。对于每个冷冻切片，将相当 于?4, 000个肿瘤上皮细胞的?500, 000 μ m2面积（细胞数=切割面积X冷冻切片厚度 /1，OOOym3细胞体积）于 ZEISS 不透明胶帽（Carl Zeiss Microimaging GmbH、Munich、 Germany)中收集。将切割的碎片轻轻地悬浮于20 μ I 0.1% RapiGest (Waters Corp.、 MilforcUMA)中，然后保持于 0.5-ml Eppendorf LoBind管（Eppendorf、Hamburg、Germany) 中。将收集的细胞贮存于_80°C下直至进一步加工。将两种类型的对照样品与TNBC样品一 起加工：（1)将5个生物学复制对照（被命名为LCM对照）用上述方法通过TNBC组织显微 切割的持续时间进行微切割；(2) 12个技术复制对照（被命名为整个组织裂解液（WTL)对 照）由与LCM对照相同的组织的组织裂解液制备。由于该研宄中使用的痕量的微切割细胞， 蛋白浓度处于任何可用蛋白测试的检测限之下，因此我们基于切割组织面积粗略估计蛋白 浓度（即?4, 000个细胞对应于?400ng总蛋白）。WTL对照样品的蛋白浓度通过二喹啉 甲酸（BCA)蛋白测试外推并且稀释成IOOng/μ 1的最终浓度。
[0289] 将微切割的TNBC、LCM对照和WTL对照样品完全随机化并且分成两批用于消化处 理。按照如下所述的经内部优化的溶液内蛋白质消化方案进行蛋白质消化。简言之，通过 使用 Ultrasonics Disruptor Sonifier I I (模型 W-25〇/W_45〇、Branson Ultrasonics、 Danbury、CT)在RapiGest溶液中以70 %幅度超声处理Imin使细胞裂解，随后将蛋白 在95 °C变性5min。将经变性的蛋白在60 °C使用1 μ 15mM二硫苏糖醇（DTT) (SIGMA、 Saint Louis、M0、USA)进一步还原 30min，于暗处用碘乙酰胺（IAA) (Thermo scientific、 Rockford、IL、USA)烷基化30min。如前所述，根据制造商指令以l:20(w/v)比率使用MS级 猪修饰的胰蛋白酶金（Promega、Madison、WI、USA)，加工完全未折叠的蛋白在37°C进行4h 胰蛋白酶消化。通过在37°C与0.5%三氟乙酸（TFA) -起温育30min来终止消化。通过以 14, OOOrpm离心15min来除去未溶解的细胞碎片，将上清液转移至新Eppendorf Lobind管 并且在-80°C贮存直至MS测量。在nLC-MS/MS分析之前，将肽混合物溶液在室温解冻且在 贮藏期间形成的沉淀再次以14, OOOrpm旋转沉降15min。将23 μ 1各肽样品转移至HPLC小 瓶。
[0290] 1. 4纳米液相色谱和高分辨率串联质谱
[0291] 按照略微改进的如前所述的程序[8]，经在线与混合线性离子阱/轨道阱质谱仪 ((LTQ-〇rbitrap-XL、ThermoElectron、Bremen、Germany)连接的 nLC 系统（Ultimate3000、 0；[01161、41118丨61(13111，荷兰）进行似110-]^-〇1'13；[1：四口-]\^/]\^。对于每个样品，首先将2〇4 1 体积（相当于?4,000个细胞或400叩）加载于捕集柱（?6口1^(318、300以1111.0.\5111111、 5 μπι颗粒大小、100 A孔径；Dionex、Amsterdam，荷兰）上用于浓缩以及使用0· 1% TFA (水 溶液）作为加载溶剂以20 μ Ι/min的流速脱盐。然后将捕集柱在线转换以直接与反 相（RP)75-ym LD. X50-cm填充有3μπι C18颗粒的熔融二氧化硅毛细管柱（P印Map、 Dionex、Amsterdam,荷兰）连接并且在40°C柱温使用下列二元梯度将肽以250nl/min的流 速逐渐洗脱出来：梯度在前120min以100%流动相A(97. 9% H20、2%乙腈、0. 1%甲酸）至 25%流动相B (80%乙腈、19. 02% H20、0. 08%甲酸）开始，然后在接下来的60min内使用更 陡梯度以进一步使流动相B增加至50 %。将所洗脱的肽用I. 6kV的电压直接喷雾至配备有 金属涂敷的纳米ESI发射器（New 0bjective、Woburn、MA)的使用电喷雾离子化（ESI)的在 线连接的LTQ-Orbitrap-XL MS。在400m/z下以30, OOO的分辨能力在400 - 1，800的质荷 比（m/z)范围内获得质谱。将自动增益目标（AGC)设定在IO6个离子内并且将质量锁定在 用（Si(CH 3)20))6)质子化的445. 120025U。在此基础上，全扫描前5个密集离子被连续分离 (AGC目标定位为IO4个离子）并且通过碰撞活化解离（CAD)在线性离子阱中应用35%标准 化碰撞能量来片段化。然后在接下来的3min内或在前体强度降到1. 5的信噪比（S/N)之 下超过10次扫描（早期失效）之前，排除在±5ppm或解离的质量窗口内的母体离子用于 MS/MS片段化。全扫描和MS/MS片段化光谱在轨道阱和线性离子阱部件中同时部分获得。
[0292] 1. 5肽的鉴定、定量和过滤
[0293] 通过 MaxQuant 软件分析所记录的 MS 光谱（Cox、J. &Mann、M. MaxQuant enables high peptide identification rates、 individualized ρ·p.b.-range mass accuracies and proteome-wide protein quantification. Nat Biotechnol 26、1367-1372(2008)) (I. I. 1.36版）。为了构建MS/MS峰列表文件，至多提取每100 Da窗口的前8个峰并递交 它们来搜索UniProtKB/Swiss-Prot人数据库的连接的正向和反向版本（由2011_03版产 生）、以及用普遍存在的污染物构建的数据库。为了数据库搜索，起始前体质量窗口设定为 20ppm且片段质量窗口为0. 5Th。半胱氨酸的胺甲酰胺基甲基化被定义为固定修饰，而蛋白 N末端乙酰化和蛋氨酸氧化被定义为用于数据库搜索的变量修饰。用于肽鉴定的全球错误 发现率（FDR)的截止值被设定为0. 01，并且仅包括多7个氨基酸残基的肽用于鉴定。
[0294] 对于所鉴定的肽在MaxQuant中进行无标记定量[Luber、C. A.等人Quantitative proteomics reveals subset-specific viral recognition in dendritic cells. Immunity 32、279-289(2010).]。应用IOmin的保留时间窗口以匹配多个LC-MS/MS运行 之间的相同准确质量。选择第二鉴定的选项以允许鉴定由给定的MS/MS光谱共洗脱出的 月太[Cox、J.等人 Andromeda-a peptide search engine integrated into the MaxQuant environment. Journal of proteome research 10、1794-1805 (2011)]〇
[0295] 在晚于鉴定时对肽进行另外的过滤步骤。将局部FDR指数、后验误差概率（PEP) 评分严格限制在〈0.05以保存经确信鉴定的肽。还从进一步的分析除去被鉴定有来自序列 文库的反向序列的肽和被分配给污染物的肽。此外，仅保留独特的肽。最后，为了改善蛋白 定量和统计功效的准确度，仅包括63个样品中具有至少20个观察结果的肽用于进一步分 析。
[0296] 1.6数据分析和统计
[0297] 通过基于R语言的统计工具DanteR(vl. 0. I. 1)分析由如上所述的无标记定量计 算的63 个 TNBC 样品的原始肽丰度[Polpitiya、A.D.等人 DAnTE :a statistical tool for quantitative analysis of-0mics data. Bioinformatics(Oxford、England)24、 1556-1558(2008)]。首先原始丰度通过Iog 2转换进行转化，然后基于丰度分布的中值中心 进行标准化以除去由技术原因引起的偏见（例如肿瘤细胞数量的略微变化，不适当的移取 体积和进样误差）。为了发现差异性表达的蛋白，选择混合效应方差分析模型（ME-ANOVA) 以通过使用下式：y =实验+组+肽+误差来分析在有利的和不利的预后肿瘤之间鉴定的 蛋白的显著性以及1〇&倍数变化。在ME-ANOVA检验中考虑被分配给特定蛋白的至多10个 丰度最大的肽。ME-ANOVA参考文献可记载于：
[0298] Daly、D. S.等人 Mixed-effects statistical model for comparative LC-MS proteomics studies. Journal of proteome research 7、1209-1217 (2008) ·
[0299] Karpievitch、Y. V.等人 Normalization of peak intensities in bottom-up MS-based proteomics using singular value decomposition. Bioinformatics(Oxford、 England)25,2573-2580(2009).
[0300] Oberg、A. L. &Vitek、0· Statistical design of quantitative mass spectrometry-based proteomic experiments. Journal of proteome research 8、 2144-2156(2009).
[0301] Bukhman、Y. V.等人 Design and analysis of quantitative differential differential proteomics investigations investigations using LC-MS technology. Journal of bioinformatics and computational biology 6、107-123 (2008)·
[0302] Clough、T.等人 Protein quantification in label-free LC-MS experiments. Journal of proteome research 8>5275-5284(2009).
[0303] Oberg、A. L.等人 Statistical analysis of relative labeled mass spectrometry data from complex samples using ANOVA. Journal of proteome research 7、225-233(2008)。
[0304] 通过Benjamini-Hochberg校正法进一步校正所计算的经鉴定蛋白的p值以 除去假阳性命中[Benjamini、Y.&Hochberg、Y. CONTROLLING THE FALSE DISCOVERY RATE-A PRACTICAL AND POWERFUL APPROACH TO MULTIPLE TESTING. J. R. Stat. Soc. Ser. B-Methodol. 57、289-300(1995)]。然后，以相关肽的丰度的形式汇集出阈值为p〈0. 05的丰 度差异性的蛋白。为了估计差异性表达的蛋白的丰度，使用下式：（值-均值）/标准偏差 对整个样品中未估算的被分配给给定蛋白的肽进行Z-评分标准化。
[0305] 用于不同组的蛋白的存活率的Kaplan Meier曲线示于图I-X中。具有CMPK1、 AIFMl、FTHl、EML4、GANAG、APlGl和CAPZB的组具有超过90%的敏感性，参见图1。具有最 高Youden指数的模型为具有EML4、AP1G1、STX12和CAPZB的组标记，参见图2。具有EML4、 APlGl和CAPZB的组仍得到良好预后，参见图3。具有CMPKl、AIFMl、FTHl、APlGl、APlMl、 CAPZB的组示于图4中。具有CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、CAPZB的组示于图5中。甚至具 有仅两个标记APlGl和CAPZB的组得到良好预后，参见图6。图1中不含APlGl和CAPZB的 组的比较使预后结果显著地降低，参见图7。示于图8中的具有EML4和STX12的组，再次显 示不含APlGl和/或CAPZB的组进行得更差。
[0306] 実1 3 .

【权利要求】
1. 一种用于确定患有=阴性乳腺癌的患者的预后的方法，所述方法包括确定生物标志 AP1G1和/或CAPZB的表达水平。
2. -种用于确定患有=阴性乳腺癌的患者的预后的方法，所述方法包括确定选自由 MTHFD1、CTNNA1、STX12和/或AP1M1组成的组的生物标志的表达水平。
3. 根据权利要求1所述的用于确定患者的预后的方法，其中进一步的生物标志选自由 MTH抑 1、CTNNA1、STX12 和 / 或 AP1M1 组成的组。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的用于确定患者的预后的方法，其中在来自所述患 者的生物样品中，进一步的生物标志选自由CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 FTHUMDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CTB地、STIP1、TNKS1BP1、 SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、PPOX、FLAD1、MIF、 FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTOL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCAT1、AK3、抓HI、BAZIB、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、CDCl23、NUDC、GYGl、 PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、 PSMAl、PSMC2、RABlA、TUBAlC、HNRNPmJ、AHCYLl、CSNK2Al、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Ql、 PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV化和 / 或 GSTMl 组成的组。
5. 根据前述任一项权利要求所述的方法，进一步包括证实所述生物标志的表达是否上 调或下调。
6. 根据前述任一项权利要求所述的方法，将所述样品中的表达水平与所述生物标志的 参照水平比较。
7. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述样品中选自由MTHFDUPPOX、 FLAD1、MIF、抑PS、〔8〇计55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓H1、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、 CDC123、UBE2Q1、SMC4和/或HAPLN1组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调，和 / 或选自由 CTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 FTHUMDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CTB地、STIP1、TNKS1BP1、 SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、 AAS畑PPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1 和 / 或 BLM 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平下调，与所述患者的不良预后相关。
8. 根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述样品中选自由MTHFD1，PP0X、 FLAD1、MIF、抑PS、〔8〇计55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓H1、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、 CDC123、UBE2Q1、SMC4和/或HAPLN1组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调，和 / 或选自由 CTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 FTHUMDHl、OTUBl、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SPlOO、NDRG2、CTB地、STIPl、TNKSIBPI、 SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、PGD、 AAS畑PPT、STX5、CSTB、MARCKSL 1、LRP 1、PSME 1、AP IP、GBP 1 和 / 或 BLM 组成的组的至少一种 生物标志的表达水平上调，与所述患者的良好预后相关。
9. 选自由 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、 FTHUMDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CTB地、STIP1、TNKS1BP1、 SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、PPOX、FLADl、MIF、 FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、STOML2、THOC2、CCDC22、ACTOL2、CPTlA、GPRC5A、 LPCAT1、AK3、抓HI、BAZIB、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、CDCl23、NUDC、GYGl、 PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、 PSMAl、PSMC2、RABlA、TUBAlC、HNRNPmJ、AHCYLl、CSNK2Al、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Ql、 PSMB9、AGL、GOSRl、PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV化和/或GSTMl组成的组的蛋白或编码所述 蛋白的核酸作为生物标志确定S阴性乳腺癌的预后的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中所述预后为不良预后或良好预后。
11. 确定患有=阴性乳腺癌的患者的治疗效果的方法，包括 在第一时间点确定在来自所述患者的生物样品中选自包含C T T NA1、S T X12、AP1M1、 AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、 CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、P服CSH、YWHAQ、化G1、 CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、PP0X、FLAD1、MIF、抑PS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、 ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓HI、BAZ1B、 SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、 CSTB、MARCK化 1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APIGI、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RABIA、 TUBAIC、HNRNP化 1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、 PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV化和/或GSTMl的组的至少一种生物标志的表达水平， 在第二时间点确定在来自所述患者的生物样品中选自包含C T T NA1、S T X12、AP1M1、 AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、 CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、SPATS2L、P服CSH、YWHAQ、化G1、 CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、PP0X、FLAD1、MIF、抑PS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、 ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓HI、BAZ1B、 SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、 CSTB、MARCK化 1、LRPl、PSMEl、APIP、GBPl、BLM、APIGI、AIFMl、CFLl、PSMAl、PSMC2、RABIA、 TUBAIC、HNRNP化 1、AHCYLl、CSNK2A1、EWSRl、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、GOSRl、 PTK2、SMC4、HAPLNl、SKIV化和/或GSTMl的组的至少一种生物标志的表达水平。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中在第一时间点和第二时间点时的生物标志为相 同的生物标志，W及确定在第一时间点和第二时间点之间表达水平的差异。
13. 根据权利要求11或12所述的方法，其中第二时间点在给予治疗之后。
14. 根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中在第一时间点和第二时间点之间 至少一种生物标志的表达水平无差异或小差异指示所给予的治疗的效果较低。
15. 根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中在第一时间点和第二时间点之间 至少一种生物标志的表达水平的差异指示所给予的治疗的效果，其中选自由MTHFDUPPOX、 FLAD1、MIF、抑PS、〔8〇计55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓H1、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、 CDC123、UBE2Q1、SMC4和/或HAPLN1组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时 间点时比在第一时间点时高和/或选自由CTTM1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA ;PRKACB、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP抓、SP100、 NDRG2、CTB地、STIP1、TNKS1BP1、SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、 ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1和 / 或 BLM组成的组的至少一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时低指示所 给予的治疗的效果较低。
16. 根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中在第一时间点和第二时间点之间 至少一种生物标志的表达水平的差异指示所给予的治疗的效果，其中选自MTHFD1、PPOX、 FLAD1、MIF、抑PS、〔8〇计55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓H1、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、 CDC123、UBE2Q1、SMC4和/或HAPLN1的生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间 点时低和 / 或选自由 CTTNA1、STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CTB地、STIP1、 TNKS1BP1、SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、OXSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、 PGD、AAS畑PPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP 1 和 / 或 BLM 组成的组的至少 一种生物标志的表达水平在第二时间点时比在第一时间点时高指示所给予的治疗的效果 局。
17. 确定对患有=阴性乳腺癌的患者的治疗的方法，所述方法包括确定在来自所述患 者的生物样品中选自包含 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1，CMPK1、P服ACA、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CTB地、STIP1、 TNKS1BP1、SPATS2L、P服CSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、PPOX、 FLAD1、MIF、抑PS、〔8〇计55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓H1、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、 CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、 AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNP化 1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、 KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、G0SR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV化和 / 或 GSTM1 的 组的至少一种生物标志的表达水平。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述样品中选自由MTHFD1、PPOX、FLAD1、MIF、 FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTOL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCAT1、AK3、抓HI、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、 SMC4和/或HAPLN1组成的组的至少一种生物标志的表达水平下调和/或选自由CTTNA1、 STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、 TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SPlOO、NDRG2、CTB地、STIPl、TNKSIBPI、SPATS化、P服CSH、 YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、 MRCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1和/或BLM组成的组的至少一种生物标志的表达水平上 调。
19. 根据权利要求17所述的方法，其中所述样品中选自由MTHFD1、PP0X、FLAD1、MIF、 FDPS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、TH0C2、CCDC22、ACTOL2、CPT1A、GPRC5A、 LPCATl、AK3、抓HI、BAZIB、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、 SMC4和/或HAPLNl组成的组的至少一种生物标志的表达水平上调，和/或选自由CTTNAl、 STX12、AP1M1、CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、 TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SPlOO、NDRG2、CTB地、STIPl、TNKSIBPI、SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLGl、CAPZAl、UCHL3、CALR、OXSRl、ATP6V1A、NUDC、GYGl、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、 MRCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1和/或BLM组成的组的至少一种生物标志的表达水平下 调。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述治疗选自由化学疗法或放射 疗法组成的组。
21.使用选自CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PSME2、 PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CTB地、STIP1、 TNKS1BP1、SPATS2L、P服CSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、PP0X、 FLAD1、MIF、抑PS、〔8〇计55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、 CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓H1、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、 CDC123、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP1、BLM、 AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNP化1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、 KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、G0SR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV化和/ 或GSTM1组 成的组的至少一种生物标志筛选用于治疗=阴性乳腺癌的化合物的方法。
22.根据权利要求21所述的方法，其中使用确定所述生物标志的表达水平的测试。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中选择上调选自由CTTNA1、STX12、AP1M1、 CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、TF、DPYSL2、 MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CTB地、STIP1、TNKS1BP1、SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLG1、 CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCK化1、 LRP1、PSME1、APIP、GBP1和/或BLM组成的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物； 和/ 或下调选自MTH抑1、PP0X、FLAD1、MIF、抑PS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、 ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓HI、BAZ1B、SFXN2、TNP03、 RBBP7、SIGMAR1、NME3、CACYBP、CDC123、UBE2Q1、SMC4和/ 或HAPLN1的组的至少一种生物 标志的表达水平的化合物。
24. 用于确定患有=阴性乳腺癌的患者的预后、治疗和/或治疗的效果的试剂盒，其中 所述试剂盒包含能够检测在生物样品中选自CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、P服ACA、 EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、MDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP抓、SP100、 NDRG2、CTB地、STIP1、TNKS1BP1、SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、 ATP6V1A、PP0X、FLAD1、MIF、抑PS、C8orf55、KTN1、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、 CCDC22、ACTBL2、CPT1A、GPRC5A、LPCAT1、AK3、抓HI、BAZ1B、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMAR1、 NME3、CACYBP、CDC12 3、NUDC、GYG1、PGD、AASDHPPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、 GBP1、BLM、AP1G1、AIFM1、CFL1、PSMA1、PSMC2、RAB1A、TUBA1C、HNRNP化 1、AHCYL1、CSNK2A1、 EWSR1、KIAA0174、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、AGL、G0SR1、PTK2、SMC4、HAPLN1、SKIV化和 / 或 GSTM1的组的至少一种生物标志的表达水平的化合物。
25.根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志选自 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、PRKACB、EML4、GANAB、PSME2、PRKAR1A、FTH1、 MDH1、0TUB1、TF、DPY化2、MGP、CAPZB、ATP5D、SP100、NDRG2、CYB5B、STIP1、TNKS1BP1、 SPATS化、P服CSH、YWHAQ、GLG1、CAPZA1、UCHL3、CALR、0XSR1、ATP6V1A、PP0X、FLAD1、MIF、 FDPS、C8orf55、KTNl、GTPBP4、ACTL8、NCSTN、ST0ML2、T册C2、CCDC22、ACTOL2、CPTlA、GPRC5A、 LPCAT1、AK3、抓HI、BAZIB、SFXN2、TNP03、RBBP7、SIGMARl、NME3、CACYBP、CDCl23、NUDC、GYGl、 PGD、AAS畑PPT、STX5、CSTB、MARCKSL1、LRP1、PSME1、APIP、GBP 1、BLM 的组。
26. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志选自 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、FTH1、 MIF、P服CSH、抑PS、C化 1、PSMA1、YWHAQ、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPY化2、 ACTBL2、KTN1、C8orf55、0TUB1、TUBA1C、HNRNP化 1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、 GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCK化 1、KIAA0174、FLAD1、HLA-C、UBE2Q1、PSMB9、 SP100、SPATS化、AGL、G0SR1、NDRG2、PTK2、MGP、SMC4、PPOX、HAPLN1、STX5、SKIV2L、GSTM1 的 组。
27. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志选自 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、TF、FTH1、MIF、P服CSH、 抑PS、YWHAQ、STIP1、MDH1、CAPZB、GANAB、DPY化2、ACTBL2、KTN1、C8orf55、0TUB1、GTPBP4、 TNKS IBP 1、EML4、ATP5D、RBBP7、GLG1、PSME2、MARCKSL 1、FLAD1、SP100、SPATS 化、NDRG2、MGP、 PPOX、STX5 的组。
28. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志选自 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、PRKAR1A、CYB5B、AP1G1、AIFM1、TF、FTH1、 MIF、P服CSH、抑PS、C化 1、PSMA1、YWHAQ、STIP1、PSMC2、MDH1、CAPZB、RAB1A、GANAB、DPY化2、 ACTBL2、KTN1、C8orf55、0TUB1、TUBA1C、HNRNP化 1、GTPBP4、TNKS1BP1、EML4、ATP5D、RBBP7、 GLG1、AHCYL1、CSNK2A1、EWSR1、PSME2、MARCK化1、KIAA0174、FLAD1 的组。
29. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志选自 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA ;PRKACB、EML4、GANAB、PP0X、PSME2、PRKAR1A、 FTH1、MDH1、0TUB1、FLAD1、TF、DPY化2、APIP、GPRC5A、LPCAT1、ACTOL2、STX5、AASDHPPT、 SIGMARl 的组。
30. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志选自 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、ACTBL2、BLM、CPT1A、GBP1、GPRC5A、LPCAT1、AK3、APIP、B畑 1、 PSME1、LRP1、MARCK化 1、MGP、ACTL8、NDRG2、SPATS化、DPY化2、PP0X、FTH1、PSME2、FLAD1 的 组。
31. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志选自 CTTNA1、STX12、AP1M1、AIFM1、CMPK1、PRKACA、EML4、GANAB、PP0X、PRKAR1A、PSME2、STX5、 MDH1、FTH1、0TUB1、MGP、TF、ACTBL2、化AD1 的组。
32. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志为 CMPK1、AIFM1、FTH1、EML4、GANAG、AP1G1 和 CAPZB。
33. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志为EML4、 AP1GUSTX12 和 CAPZB。
34. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志为EML4、 AP1G1 和 CAI^B。
35. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志为 CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1、AP1M1 和 CAPZB。
36. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志为 CMPK1、AIFM1、FTH1、AP1G1 和 CAPZB。
37. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志为AP1G1 和CAPZB的生物标志。
38. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中使用至少2种、优选至 少3种、更优选至少4、5、7、10、12、15、17、20种生物标志。
39. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志选自由蛋 白、编码蛋白的核酸、蛋白的肤、蛋白的片段、突变体组成的组。
40. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物标志为蛋白、 肤或编码蛋白的核酸。
41. 根据前述任一项权利要求所述的方法或用途，其中所述方法使用选自由质谱、DNA 阵列、免疫组织化学、抗体、探针组成的组的技术。
42. 根据权利要求41所述的方法或用途，其中所述技术为复合技术。
43. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述生物样品选自肿瘤 细胞、组织、血液、血清、尿液、血浆、乳头溢液、循环肿瘤细胞、唾液、气溶胶、粘液和/或血 小板。
44. 根据前述任一项权利要求所述的方法、用途或试剂盒，其中所述预后为发生转移。
【文档编号】G01N33/574GK104471402SQ201380026447
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年3月18日 优先权日:2012年4月13日
【发明者】阿尔祖·奥马尔, 约翰内斯·艾伯特·弗肯斯 申请人:鹿特丹伊拉斯谟大学医疗中心