用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用图
【专利摘要】本发明公开了一种治疗神经病理性疼痛特别是糖尿病引发的神经病理性疼痛的药物组合物，该药物组合物以瑞替加滨和加巴喷丁为药物活性成分，药物组合物中瑞替加滨和加巴喷丁的重量比为1：0.01?500，优选为1：0.2?300，进一步优选为1：1.5?24。药物组合物用于糖尿病神经病理性疼痛时优选为口服给药，药物组合物中瑞替加滨和加巴喷丁对神经病理性疼痛的治疗体现出显著的协同作用。该药物组合物成分明确，治疗效果确切，不良作用小，具有很好的医疗价值。
【专利说明】
用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用途
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，设及一种西药药物组合物及其用途，具体设及一种含有瑞 替加滨和加己喷下的药物组合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 神经病理性疼痛是慢性疼痛的两种主要类型之一。产生慢性伤害感受性/炎症性 疼痛时，机体组织受到损伤，并通过传导伤害感受性刺激的神经通路形成疼痛信号的慢性 传递。而神经病理性疼痛通常没有组织损伤，或是在外周神经损伤后发生，疼痛传导通路功 能素乱，导致疼痛信号的异常慢性传递。某些情况下（如癌症），可同时具有运两种疼痛类 型。
[0003] 形成神经病理性疼痛时，可W有明显的神经损伤，也可W没有。未累及运动神经纤 维的神经损伤通常难W诊断。损伤可能发生在周围或者中枢伤害感受性神经通路的任何水 平，但由于分布位置的缘故，周围神经的损伤更为常见。目前神经病理性疼痛的产生机制并 未完全明确，但该方面的研究非常活跃。在许多患者中可能有多种机制的参与运种情况下， 运种情况与其它一些复杂的慢性疾病非常类似，如哮喘或慢性屯、衰，因此可能需要针对各 种机制的不同药物来治疗。
[0004] 加己喷下（gabapentin，商品名化urontin)，化学名为1-(氨甲基）环己烧乙酸，分 子结构与丫-氨基下酸(GABA)相似，是一种新型抗癒痛药，1994年美国食品与药物管理局 (FDA)批准该药在临床上用于治疗各种癒痛症。近年研究发现，加己喷下对神经性疼痛 (neuropathicpain)具有较好疗效，与阿片类药联合应用对治疗术后疼痛具有明显的协同 效果。该药的不良反应少，因此可望成为有前途的镇痛药。目前应用在临床的加己喷下只有 口服制剂，口服后在小肠主要通过L氨基酸运输系统吸收。加己喷下的一个显著药理特点是 不经肝脏降解，不诱导也不抑制肝微粒体酶，与蛋白质结合率极低，因此基本不影响其他抗 癒痛药和阿片类药的代谢，但其他药物可能影响加己喷下的消除。
[0005] 加己喷下(gabapentin)为二代抗癒痛药，最常用于治疗神经病理性疼痛。大规模 双盲、随机、安慰剂对照试验证明，加己喷下治疗糖尿病周围神经病变性疼痛和带状瘤疹后 疼痛是有效的。在该试验中，加己喷下的剂量由900mg/日开始滴定，直至最大可耐受剂量 (最高达3600mg/日），并在试验维持阶段保持稳定。疼痛评分改善的同时伴有睡眠、情绪和 生活质量的改善。加己喷下用于治疗癌症、幻肢痛、格林一己利综合征(Guillain-Barr有 symlrome)和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛也有效。
[0006] 加己喷下化学结构与GABA相似，对GABA的合成和释放有一些影响，但其本身并不 与GABA受体结合，不影响内源性GABA的摄取和代谢，其抗痛敏作用也不受GABA受体括抗药 的影响，因此认为作用机制可能与GABA受体无关。目前认为加己喷下的镇痛作用可能与W 下几方面机制有关:①加己喷下可能通过抑制P/Q型巧通道而减少神经元的巧离子内流，进 而减少脑组织内君子氨酸(AMPA)受体激活和去甲肾上腺素的释放。②加己喷下可能是作为 一种NMDA-甘氨酸部位的括抗剂发挥作用，而D-丝氨酸通过竞争替代加己喷下发挥逆转作 用③加己喷下的镇痛作用可能与抑制兴奋性氨基酸释放有关。
[0007] 瑞替加滨是一种新型抗癒痛药物，由葛兰素史克和化leant公司合作开发，是同时 作为钟离子通道的开启者和丫-氨基下酸(GABA)的增强剂。瑞替加滨的双重作用机制，可W 从不同机制上控制癒痛的发作，缓解病情。为神经元钟通道开放剂。神经元钟通道开放剂瑞 替加滨(retigabine)治疗顽固性癒痛患者的癒痛部分发作有较好疗效。目前国际市场上抗 癒痛药物的发展热点主要集中在高效、低风险和低副作用上。瑞替加滨的出现，是间断发作 性癒痛治疗的一项潜在的重大进步，给间断发作性癒痛患者带来了新的希望。
[0008] 现有的治疗神经病理性疼痛的药物中，尚无 W加己喷下和瑞替加滨为活性成分的 药物组合物。
【发明内容】
[0009] 为了克服现有神经性疼痛治疗药物治疗效果不理想，副作用大的缺陷，本发明提 供一种新的神经性疼痛治疗用药物组合物，该药物组合物的优点是组分明确，效果确切，治 疗效果显著，毒副作用低。
[0010] 本发明药物组合物含有药物活性成分瑞替加滨和加己喷下，本发明人通过大量药 理实验发现该药物组合物在治疗神经性疼痛时表现出显著的治疗作用。本发明实施例7证 明瑞替加滨加己喷下药物组合物对各种神经病理性疼痛的治疗效果显著优于各单药组对 神经病理性疼痛的治疗效果，两种药物对神经病理性疼痛的治疗体现出明显的协同作用。 本发明实施例8表明瑞替加滨和加己喷下组成复方后，不论与瑞替加滨单药组相比，还是与 加己喷下单药组相比，其对糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型均表现出显著的治疗作用，且 该治疗效果随着治疗时间的延长而显著增强。瑞替加滨和加己喷下在治疗糖尿病引发的神 经病理性疼痛方面表现出显著的协同作用。
[0011] 本发明中瑞替加滨和加己喷下联合应用组成复方后，药物成分明确、性质稳定、相 互影响较小，便于药物制剂质量控制的建立，有利于生产制备时质量的控制，非常适合工 业化大生产。
[0012] 本发明所述的药物组合物包含两种药物活性成分：
[0013] 1)瑞替力鴨；
[0014] 2)加己喷下。
[0015] 如上所述的药物组合物中，瑞替加滨和加己喷下的重量比为1:0.01-500,优选地， 瑞替加滨和加己喷下的重量比为1:0.2-300;进一步优选地，瑞替加滨和加己喷下的重量比 为1:1.5-24。
[0016] 本发明药物组合物种还可W含有制剂工艺上可接受的辅料赋形剂制备成合适的 用药剂型。本发明的药物组合物剂型优选为口服药物剂型。口服药物剂型可W为片剂、缓控 释片剂、胶囊剂、日服液、颗粒剂等。所述片剂含有一种或多种如下辅料:淀粉、糊精、低取代 径丙基纤维素、硬脂酸儀，微晶纤维素，径丙基纤维素，淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联 簇甲基纤维素钢、交联聚乙締化咯烧酬。所述胶囊剂或颗粒剂含有一种或多种如下辅料:可 压性淀粉、乳糖、低取代径丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶。所述缓释剂或控释剂含有一 种或多种如下辅料:可压性淀粉、乳糖、低取代径丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、卡波 姆，海藻酸钢、海藻酸巧，甲壳素。
[0017] 按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物剂型中，所述制剂中每一制剂单位 含有加己喷下的有效量为10mg-500mg，含有瑞替加滨的有效量为10mg-250mg。
[0018] 本发明的另一目的是公开药物组合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中的用途。 本发明药物组合物对神经病理性疼痛取得了良好的治疗效果，尤其在治疗糖尿病引发的神 经病理性疼痛时取得了明显的协同作用，显著优于加己喷下和瑞替加滨单独用药时的治疗 效果。本发明药物组合物治疗神经病理性疼痛，尤其是糖尿病引发的神经性病理性疼痛时， 优选为口服给药。药物组合物中，加己喷下的给药剂量为5mg/kg.d-40mg/kg.d，优选为 lOmg/kg. d-40mg/kg. d;瑞替加滨的给药剂量为 Img/kg. d-3mg/kg. d，优选为 1.5mg/kg. d- 2.5mg/kg.d〇
[0019] 本药物组合物的优势体现在下列方面：
[0020] (1)本发明药物组合物中瑞替加滨和加己喷下在治疗神经病理性疼痛尤其是糖尿 病引发的神经病理性疼痛时，显著优于各单药治疗组，体现出很强的协同作用。另外，本发 明药物组合物在长期用药过程中体现出效果积累效应，因此可W预期长期用药可W显著 改善神经病理性疼痛，并可能彻底达到治愈的目的。
[0021] (2)在治疗过程中，合并使用作用机制不同的药物可W增强对神经病理性疼痛的 治疗效果，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，有利于保护神经系统结构和功能，进 一步减少毒副作用发生率。
[0022] (3)由于在组成固定复方时，各单药剂量均有所减少，使药物的副作用降低，而治 疗费用却大大减少，因此固定复方给药使得治疗的效益/费用比明显提高，从而使患者的治 疗依从性大大提高。
[0023] (4)本发明药物组合物尤其对糖尿病引发的神经病理性疼痛有效，有效地缓解该 类病人的疼痛，且对糖尿病本身也起到一定和缓解作用，从而使患者的生活质量大大改善。
【具体实施方式】
[0024] 现通过如下实施例进一步说明本发明的内容，其中实施例1~6为制剂实施方式， 实施例7~8为药效学实施方式，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。
[0025] 实施例1加己喷下瑞替加滨复方片剂的制备 加 E喷了 地雌 瑞替加滨 0. 8g 可压性淀粉 1淡g
[0026] 环糊精 10备 泼甲基淀粉钢 lOg 硬脂酸儀 0. 6吕' 5%PVP的无水乙醇溶液 想量
[0027] 制备工艺:先将加己喷下和环糊精放入研鉢中研磨混合均匀，依次加入簇甲基淀 粉钢、可压性淀粉混合均匀，最后加入瑞替加滨混匀，用5%PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制 粒，40°C干燥，整粒，加人硬脂酸儀混匀，压片，即得。
[0028] 实施例2加己喷下瑞替加滨复方片剂的制备 加己喷下 日.01館
[0029] 瑞替加滨 8呂 可压性淀粉 130g 环糊精 lOg
[0030] 簇甲基淀粉钢 1峨 硬脂酸镇 扫.％ 5%PVP的无水艺醇溶液 适量
[0031] 制备工艺:先将加己喷下和环糊精放入研鉢中研磨混合均匀，依次加入簇甲基淀 粉钢、可压性淀粉混合均匀，最后加入瑞替加滨混匀，用5%PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制 粒，40°C干燥，整粒，加人硬脂酸儀混匀，压片，即得。
[0032] 实施例3加己喷下瑞替加滨复方片剂的制备 加己喷下 1胎 瑞替如滨 如I 微晶纤维素 15始：
[0033] 0 -环糊精 1胎 簇甲基淀粉钢 巧昏 微粉硅胶 0. 8g
[0034] 制备工艺:先将加己喷下和β-环糊精放入研鉢中研磨混合均匀，依次加入簇甲基 淀粉钢、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，最后加入瑞替加滨混匀，粉末直接压片，即得。
[0035] 实施例4加己喷下瑞替加滨胶囊剂的制备 加巴睛下 150呂 瑞替加滨 0.员名
[0036] 微晶纤维素 激:跑 β -环糊精 10吕 微粉裡胶 1甚
[0037] 制备工艺:先将加己喷下和β-环糊精放入研鉢中研磨混合均匀，依次加入微晶纤 维素、微粉硅胶混合均匀，最后加入瑞替加滨混匀，装填胶囊壳，即得。
[0038] 实施例5加己喷下瑞替加滨颗粒剂的制备
[0039] 加芭喷了 巧豎 瑞替加鑽 18替 交联簇甲基纤维素钢 lOg 甲基纤维素 1。當 0-环糊精 1吕宮
[0040] 微晶纤维素 沸始 阿斯臣甜 1.目皂 十二烷基硫酸钢 就接 5%聚维酬石醇液 逸量 甜攪香精 5:g
[0041] 制备工艺:先将加己喷下与β-环糊精混合均匀，然后加入瑞替加滨、微晶纤维素、 交联簇甲基纤维素钢、甲基纤维素、十二烷基硫酸钢过16目筛后混合，后再与甜澄香精、阿 斯己甜混合均匀。混合物用5%聚维酬乙醇液制粒，干燥，整粒，分装，即得。
[0042] 实施例6加己喷下瑞替加滨缓释片剂的制备 化芭喷下 240g 瑞替加滨 lOg 段-环糊精 lOg 卡波姆 1棚
[0043] 轻丙基纤维素 Kg 8%淀粉浆 适量 硬脂酸儀 1. 5g 制得 1000片
[0044] 制备工艺:称取处方量的加己喷下，瑞替加滨，卡波姆，径丙基纤维素，β-环糊精混 合均匀。另取适宜量的8%淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制 粒，60°CW下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸 儀混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0045] 实施例7加己喷下瑞替加滨药物组合物对神经病理性疼痛的治疗作用
[0046] 1.实验造模及给药
[0047] (1)加己喷下瑞替加滨药物组合物对大鼠甲醒致痛的影响
[004引50只SD大鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，造模前Ih灌胃给予各组药物 (lOml/kg)(如表1所示），模型组灌胃给纯水。用10化微量注射器在大鼠左足巧皮下注射2% 的甲醒l(K)yL，注射甲醒后，立即观察各组大鼠的行为学变化，每5min记录1次，持续化，观察 者不清楚实验的分组情况(双盲）。实验过程中避免强光，保持环境安静。
[0049]将大鼠疼痛分为4级:0级为两后脚掌平放在地面，活动无异常；1级为注射脚掌轻 微接触地面，活动时有贩行;2级为注射脚掌抬起，不接触地面;3级为大鼠祿咬或摇动注射 脚掌。
[0化0]痛级（pain intensity scoring,PIS)的计算方法：PIS=(T1+2XT2+3XT3)/(5X 60)，其中ΤΙ，Τ2，Τ3分别是5min内出现1，2，3级的时间。
[0051 ]表1实验大鼠分组及给药剂量
[0化2]
[0053] (2)加己喷下瑞替加滨药物组合物对大鼠热板致痛的影响 [0化4]雌性SD大鼠50只，随即分为5组，各组动物按表2灌胃给药（lOml/kg)，模型组灌纯 水，每天两次，第Ξ天下午给药后半小时进行测定，实验时控制室溫18°C~2rC。将大鼠置 于热板仪上（热板溫度控制在55°C)，用秒表记录大鼠自放在热板上至出现祿后足所需时 间，作为该鼠的痛阔值。每只大鼠测量3次痛阔值，每只大鼠2次测量时间间隔40min。
[0055]表2实验大鼠分组及给药剂量
[0化6]
[0058] (3)加己喷下瑞替加滨对大鼠热水致痛的影响
[0059] 50只SD大鼠随机分5组，每组10只，雌雄各半，灌胃给予各组药物（lOml/kg)后比测 定痛阔值(如表2)，模型组灌胃给予纯水。先将leica摊片机溫度设定在48°C，测定前预先在 所有大鼠的尾己上用油性笔作一标记，此标记与大鼠尾己尖部的距离约为5cm，然后将大鼠 用鼠袋包上，露出尾己，并将大鼠的尾己放入摊片机水内，使得液面与大鼠尾己上的标记重 合，大鼠尾己与热水接触时立刻用秒表记时，记录大鼠尾己第一次从热水中缩起的时间，每 只大鼠测量3次致痛时间（每只大鼠2次测量时间间隔为lOmin，否则容易将大鼠烫伤），取3 次致痛时间的均数为该大鼠的痛阔。
[0060] (4)加己喷下瑞替加滨对冰醋酸致小鼠扭体试验的影响
[0061] 小鼠腹腔注射醋酸，引起腹腔深部大面积而较持久的疼痛刺激，致使小鼠产生扭 体反应，给药后化，i . P 0.6%醋酸生理盐水溶液0.1 ml/lOg，记录自注射醋酸致痛后每只小 鼠在20min内出现的扭体反应的时间和次数。
[0062] 表3实验大鼠分组及给药剂量
[0063]
[0064] 2统计学分析
[0065] 所有数据均输入SPSS 1 1.5进行t检验，各组计量数据均采用±3表示。
[0066] 3实验结果
[0067] 3.1加己喷下瑞替加滨对大鼠甲醒致痛的影响
[0068] 实验组大鼠单侧足底注入2%甲醒O.lmL后，注射部逐渐红肿，给药完毕后动物立 即出现缩足和祿足等行为，在化内表现出明显的双相反应，实验结果表明各组药物均不能 减轻大鼠第一相评分，复方低剂量组在第二时相第15-20分钟时段、第25-30分钟时段和第 40-50分钟时段评分与模型组相比减轻(P<0.05或P<0.01 )，复方高剂量组20-60分钟评分 均低于模型组(P<〇.05或P<0.01)，加己喷下组在第25-35分钟和40-50分钟段评分显著低 于模型组（P<〇. 01)，瑞替加滨组在第25-30分和40-50分钟时间段评分显著减轻（P< 0.05)。结果表明复方组呈现剂量依赖效应，高剂量组评分低于低剂量组，其中在5-10分钟、 30-35分钟和50-60分钟差异具有显著性意义。加己喷下组评分高于复方高剂量组，在55-60 时间段差异有统计学意义。瑞替加滨组评分也高于复方高剂量组，在第25-40分钟段差异具 有统计学意义，而且给药各组评分的峰值出现的时间均比模型组推后。
[0069] 3.2加己喷下瑞替加滨对大鼠热板致痛的影响
[0070] 实验结果（如表4)表明：复方低剂量组和复方高剂量组在给药后与模型组相比痛 阔值明显升高(P<〇. 01)，与加己喷下单药高量组W及瑞替加滨单药高量组相比痛阔值也 有升高(P<〇.05)，表明加己喷下和瑞替加滨在升高痛阔值方面存在着明显的协同作用。其 中复方组给药后30min，70min和llOmin后，痛阔值持续升高表明复方组在治疗方面表现出 持续得效果积累效应。复方低组在升高痛阔值方面优于加己喷下单药高量组和瑞替加滨单 药高组，表现出显著的协同作用。
[0071 ]表4加己喷下瑞替加滨对大鼠热板致痛作用的影响
[0072]
[0073] 与模型组相比吁<0.05，*中<0.01;与加己喷下组比咕<0.05，#咕<0.01
[0074] 与瑞替加滨组相比，中<0.05，&中<0.01;
[0075] 3.3加己喷下瑞替加滨对大鼠热水致痛的影响
[0076] 实验结果(如表5)表明：给药后化测大鼠甩尾时间作为疼痛阔值，复方低剂量组、 复方高剂量组、加己喷下组甩尾时间与对照组比较均明显缩短（P<〇. 01，P<〇. 001，P< 0.01)。
[0077] 表5加己喷下瑞替加滨对大鼠热水致痛疼痛阔值的影响 [007引
[00巧]与模型组相比，吁〈0.05，*中〈0.01;
[0080]实施例8加己喷下瑞替加滨药物组合物对糖尿病引发神经病理性疼痛的治疗 [0081 ] 1.1实验动物及实验用品
[0082] 健康雄性SD大鼠120只，体重180~220g，SPF级，山东新时代药业新药安评中屯、提 供。室溫20~25°C，室内通风良好，氨浓度小于20 X 10-6mL/m3，相对湿度为40%~70%，照 明周期12h，大鼠饲养于不诱钢鼠笼中，每笼4只，自由摄食、饮水。
[0083] 链脈佐菌素（STZ，sigma公司生产，美国）；ZH LU0/B型鼠尾光热测痛仪、YLS 3E型 电子压痛仪均购自安徽淮北正华生物仪器设备有限公司。
[0084] 1.2造模及筛选
[0085] 120只大鼠随机留取10只作为正常对照组，其余110只大鼠禁食1化后按75mg . kg- 1 一次性腹腔注射STZ溶液(STZ溶液配制：将STZ溶于抑4.2、0.1 m mol/L巧樣酸缓冲液中， 溶液现用现配，浓度为3.75%(W/V^0.5mL/100g)。
[0086] 血糖测定:造模7d后测尾静脉血糖，血糖>16m mol/L则为糖尿病大鼠，实验中有 47只大鼠成功建成DM模型（模型组）。STZ注射前和注射后第7、21、35、49d检测血糖，血糖低 于16m mol/L则弃用。
[0087] 机械痛阔测定:于STZ注射前(基础状态）、注射后21、35、49d测定机械痛阔。将大鼠 置于装有音频放大器的透明有机玻璃固定筒内，鼠尾露筒外，在距尾尖5cm处标记。大鼠适 应环境15min，待大鼠梳理和探究活动消失后，将鼠尾标记处置于电子压痛仪压头处，向鼠 尾施压(每秒增加 lOg)，当大鼠出现疼痛反应如嘶鸣、挣扎则停止施压，记录施压数据(g)， 连续测定5次，每次间隔lOmin，取平均值作为机械痛阔值。若压力值超过500g则剔除。
[0088] 热痛阔测定:测定时间点、准备方法同机械痛阔。ZH LU0/B型鼠尾测痛仪的加热溫 度设定为49°C，达到设定值后将福射光源对准距尾尖4cm处，记录从光照开始到鼠尾翅起的 时间（S)。若光照时间超过15s鼠尾仍未翅起则剔除，测定5次，每次间隔lOmin，取均值作为 热痛阔值。
[0089] 造模结果:注射链脈佐菌素的大鼠经血糖测定筛选、机械痛阔和热痛阔筛选后剩 余大鼠即为造模成功的糖尿病神经病理性疼痛大鼠，大鼠造模成功96只，造模成功率为 87.2%。
[0090] 1.3动物分组及给药
[0091] 选取成功造模的糖尿病神经病理性大鼠60只，随机分成六组，每组十只，分别给予 下列药物，另增加正常对照组。
[0092] 正常组:灌胃给予等体积的蒸馈水
[0093] 模型组:灌胃给予等体积的蒸馈水
[0094] 加己高组:灌胃给予300mg/kg的加己喷下 [00M]加己低组:灌胃给予lOmg/kg的加己喷下 [00%]瑞替高组:灌胃给予50mg/kg的瑞替加滨 [0097]瑞替低组:灌胃给予Img/kg的瑞替加滨
[009引复方一组:灌胃给予lOmg/kg的加己喷下和50mg/kg的瑞替加滨的药物组合物
[0099] 复方二组:灌胃给予lOmg/kg的加己喷下和Img/kg瑞替加滨的药物组合物
[0100] 复方Ξ组:灌胃给予300mg/kg的加己喷下和Img/kg瑞替加滨药物组合物
[0101] 复方四组:灌胃给予300mg/kg的加己喷下和50mg/kg瑞替加滨药物组合物
[0102] 各给药组药物用适量蒸馈水溶解，灌胃给药，每天给药一次。给药7d、14d、21d后， 测定各给药组大鼠的机械痛阔值和热痛阔值。各给药组测定结果如表所示。
[0103] 表6复方对糖尿病神经病理性大鼠的治疗作用
[0104]
[0106] 与正常组相比，**P〈0.01;与模型组相比，咕〈0.05，#胖〈0.01;
[0107] 与加己高组相比，Υρ〈0.05，Wp〈〇. 01;与加己低组相比，中〈0.05，&中〈〇. 01;
[010引与瑞替高组相比，啤〈0.05，@啤〈0.01;与瑞替低组相比，％P〈0.05，％%P〈0.01;
[0109]由上表可W看出，模型组与正常组相比，机械痛阔和热痛阔下降显著(P〈0.01)，表 明采用注射链脈佐菌素所得糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型理想，符合实验需要。加己喷 下仅在高剂量组时对糖尿病神经病理性疼痛大鼠机械痛阔和热痛阔有一定的升高作用，且 其治疗效果并不随治疗时间延长而增强。瑞替加滨的高剂量组和低剂量组均不引起糖尿病 神经病理性疼痛大鼠的机械痛阔和热痛阔的改变。但瑞替加滨与加己喷下组成复方时，贝U 对糖尿病引发的神经病理性疼痛表现出显著的治疗作用，且随着用药时间的延长，糖尿病 神经病理性疼痛大鼠的机械痛阔和热痛阔逐渐接近正常大鼠组。复方组(复方一、二、Ξ、四 组)无论与瑞替加滨单药组相比，还是与加己喷下单药组相比在对糖尿病引发的神经病理 性疼痛方面均表显著显著的治疗作用，即瑞替加滨和加己喷下在治疗糖尿病引发的神经病 理性疼痛方面存在显著的协同作用。
【主权项】
1. 一种神经病理性疼痛治疗用药物组合物，其特征在于其药物活性成分为瑞替加滨和 加巴喷丁。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中瑞替加滨和加巴喷丁的 重量比为1:0.01-500。3. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中瑞替加滨和加巴喷丁的 重量比为1:0.2-300。4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中瑞替加滨和加巴喷丁的 重量比为1:1.5-24。5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物为口服药物制剂。6. 如权利要求1-5所述的药物组合物，其特征在于所述口服药物制剂为片剂、胶囊剂、 缓释片剂、颗粒剂。7. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述口服药物制剂每一制剂单位中含 有加巴喷丁的有效量为10mg-500mg，含有瑞替加滨的有效量为10mg-250mg。8. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中的用途。9. 如权利要求8所述的药物组合物用途，其特征在于所述神经病理性疼痛为糖尿病引 发的神经病理性疼痛。
【文档编号】A61K31/195GK105919990SQ201610496300
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月29日
【发明人】王传秀
【申请人】青岛云天生物技术有限公司