一种消旋卡多曲口腔速溶膜及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种消旋卡多曲口腔速溶膜及其制备方法，属于制药制剂领域。该消旋卡多曲口腔速溶膜由消旋卡多曲、环糊精、高分子成膜材料、增塑剂或崩解剂、苦味抑制剂、甜味剂及其他辅料组成；该剂型的特点是崩解迅速，不需要借助水服用且服药顺应性好，优于大部分口服固体制剂，尤其适用于吞咽困难、老人和儿童等患者人群。本发明采用特殊掩味技术，有效掩盖消旋卡多曲的苦味，显著改善制剂的口感且不影响药物崩解和溶出。
【专利说明】
-种消旋卡多曲口腔速溶膜及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及药物制剂领域，公开了一种消旋卡多曲口腔速溶膜及其制备方法。该 剂型的特点是崩解迅速，不需要借助水服用且服药顺应性好，优于大部分口服固体制剂，尤 其适用于吞咽困难、老人和儿童等患者人群。本发明采用特殊掩味技术，有效掩盖消旋卡多 曲的苦味，显著改善制剂的口感且不影响药物崩解和溶出。
【背景技术】
[0002] 口腔膜剂给药方便，不需饮水即可服用；放在舌上即溶，且黏附后不易吐出，患者 顺应性好，尤其适合吞咽困难、老人和儿童等患者群体;若药物通过口腔黏膜吸收，可避免 首过效应，提高生物利用度。与滴剂、糖浆剂等液体制剂相比，剂量准确;与口腔速崩片和冻 干片（lyo曲ilized wafer)相比，不必担屯、会喧住或吸入，且生产工艺简单，成本较低。随着 膜剂材料、包装工业及制剂技术的发展，近年来口腔膜剂重新受到重视。
[0003] 消旋卡多曲是由法国的B i 0 P ro j e C t公司开发创制的一种新的作用机制的抗腹泻 药，于1993年首先在法国W商品名Tiorfan上市，并在1997年在国际市场上上市，用于治疗 成人急性腹泻。2001年儿童腹泻适应症批准上市。消旋卡多曲是一种脑啡肤酶的抑制剂，具 有较高的特异性抗分泌作用。它通过抑制脑啡肤酶活性，进而抑制水和电解质过度分泌来 发挥其抗腹泻作用。其特点是:高效、作用迅速、治疗指数高、对中枢神经系统、呼吸系统、屯、 血管系统、内分泌系统无明显作用，不引起便秘。
[0004] 专利文献CN101103960公开了 一种消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法。专利文 献CN102166197A公开了消旋卡多曲颗粒及其生产工艺。专利文献CN102133186A公开了一种 消旋卡多曲脂质体固体制剂。专利文献CN101264065公开了消旋卡多曲滴丸及其制备方法。
[0005] 本发明与W上文献公开的消旋卡多曲制剂相比，具有服药顺应性方面的优势，且 口服膜剂亦吸收迅速。特别针对吞咽困难、老人、儿童等患者群体，口腔速溶膜剂型更具优 势。与传统剂型相比，口腔速溶膜能极大的提高和改善消旋卡多曲药物制剂的临床应用范 围。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种消旋卡多曲口腔速溶膜的制备方法。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
[000引本发明首先公开了一种消旋卡多曲口腔速溶膜，其特征在于，包括W下各组分:消 旋卡多曲、环糊精(掩味剂）、高分子成膜材料、増塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它辅料。
[0009]在于各组分的百分比为： 消旋卡多曲 1%~20% 巧糊精（摇咪剂） 5%~60% 高分子成膜材料 10%~60%
[0010] 增塑剂 1〇/〇 ~20〇/〇 苦味抑制剂 0%~1% 甜味剂 0%~5% 其它辅料 0%~5%
[0011] 上述组份的百分比之和为100%
[0012] 优选的各组分的比例为： 消旋卡多曲 5%~10% 巧糊精（擒味剂） 15〇/〇~30% 高分子成膜材料 35%~55%
[oou] 增塑剂 5〇/〇~10% 苦咪抑制剂 0.5%~1% 甜味剂 1%~2% 其它辅料 0%~3%
[0014] 上述组份的百分比之和为100%
[0015] 本发明所述的环糊精的作用是掩味剂，为环糊精或环糊精衍生物中的一种或多 种;优选为径丙基-β-环糊精；
[0016] 所述高分子成膜材料为聚乙締醇(PVA)、径丙基甲基纤维素化PMC)、普鲁兰多糖 (化llulan)、阿拉伯胶、海藻酸钢、黄原胶及麦芽糊精中的一种或多种;优选为HPMC-E15;
[0017] 所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、吐溫80、山梨醇中的一种或多种;优选为聚乙二醇 400；
[0018] 所述苦味抑制剂为脂蛋白中的憐脂(ΡΑ)、β-乳球蛋白、6-径基黄烧酬、腺巧憐酸及 丫-氨基下酸等的一种或几种;优选为单憐酸腺巧酸；
[0019] 所述的甜味剂有Ξ氯薦糖、阿己斯甜、糖精或糖精钢、薦糖等，优选为Ξ氯薦糖；
[0020] 所述其他辅料包括填充剂、色素、抗氧化剂或防腐剂等；
[0021 ]还包括选自按树油、甜澄油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇的芳香剂。
[0022] 本发明还公开了一种消旋卡多曲口腔速溶膜的制备方法，包括W下步骤：
[0023] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和环糊精溶于适量的溶剂中，揽拌0.5~72小 时；
[0024] (2)依次加入处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它辅料， 揽拌均匀，脱气泡；
[0025] (3)涂膜，40°C~60°C干燥1~5小时，厚度80皿± 5;
[0026] (4)裁割，分装。
[0027] 其中，步骤（1)所述消旋卡多曲与环糊精的摩尔比为1:0.5~2,优选为摩尔比1: 1.5;所述溶剂选自甲醇、水-乙醇和无水乙醇溶液中的一种或多种;优选为水:无水乙醇= 1:1;按照mg/mg计，（消旋卡多曲+环糊精）：无水乙醇=:20:1-6，优选的，（消旋卡多曲+环糊 精）：无水乙醇= 10:1;
[00%]步骤(2)所述其它辅料为抗氧剂、色素、防腐剂等一种及W上或不添加；
[0029] 本发明所述的消旋卡多曲口腔速溶膜，其特征在于，该方法制得产品在37Γ水中 62秒内能完全溶化，将主药消旋卡多曲分散开来。
[0030] 本发明所提供的口腔速溶膜解决了消旋卡多曲普通片剂、干混悬剂和颗粒剂等起 效慢、服用不方便，及脂质体和滴丸固体制剂制备工艺较复杂，需要特殊设备等的缺点。其 携带方便，可在无水的情况下服用，服药顺应性好，特别适宜老人、儿童及吞咽困难的患者 服药，质量稳定，起效迅速，生产中辅料用量小，工艺过程简单，总成本较低，具有可观的经 济和社会效益。
[0031] 评价口腔速溶膜的指标主要有外观、溶化时限、抗拉强度(柔初性)及口感。国内目 前对溶化时限没有统一的要求，一般小于60秒，且高分子成膜材料与环糊精用量越少，水溶 性增塑剂用量越多，其崩解越快，前提是可成膜即有一定的柔初性(抗拉强度）；矫味剂(不 包括环糊精)太多则过甜或稍苦，过少则矫味不明显。所W成膜材料、增塑剂及矫味剂与药 用活性成分保持在一定范围内则矫味好、柔初性(抗拉强度)适中、崩解快。
【具体实施方式】
[0032] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域 技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可W对本发明技术方案的细节和 形式进行修改或替换，但运些修改或替换均落入本发明的保护范围。
[0033] 实施例1消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消旋卡多曲 lOtoig 怒巧基-β-坏糊精 45m:g HPMC-E15 80mg
[0034] 聚乙二醇 400 14mg 单鱗酸腺普酸 1.5mg 王氯篇糖 2mg 二氣化钦 3mg
[0035] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-0-环糊精溶于11ml水：乙醇= 1:1混 合溶液中，揽拌72小时；
[0036] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0037] (3)涂膜，50°C鼓风干燥3小时；
[00測 （4)裁割，分装。
[0039] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，柔初性适中，口感微甜，溶化时 限 25s。
[0040] 实施例2消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消旋卡多曲 lOmg (2,6二甲基）-β-巧糊精 45m:g HPMC-E15 80mg
[oow 聚乙二醇 400 14mg 单麟酸腺普酸 1.5孤g 互氯篇糖 2 mg 二氧化化 3 mg
[0042] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和（2，6二甲基)-β-环糊精溶于11ml水：乙醇= 1:1混合溶液中，揽拌72小时；
[0043] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0044] (3)涂膜，50°C鼓风干燥3小时；
[0045] (4)裁割，分装。
[0046] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，柔初性适中，口感微苦，溶化时 限 30s。
[0047] 实施例3消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消旋卡多曲 l.Qmg
[004引 怒丙基-β-环撕精 45 mg 普鲁连多搪 80mg 聚公二醇40? i4m;g
[0049] 单鱗酸腺普酸 1.5,mg 王氯廉據 2mg 二氣化化 3 mg
[0050] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-0-环糊精溶于11ml水：乙醇= 1:1混 合溶液中，揽拌72小时；
[0051] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0052] (3)涂膜，50 Γ鼓风干燥3小时；
[00对 （4)裁割，分装。
[0054] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，较脆易折断，口感微甜，溶化时 限 20s。
[0055] 实施例4消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消據卡多曲 lOmg 择巧基-β-环糊精 45mg HPMC-E15 80mg
[0056] 甘油 14mg 单鱗酸腺毎酸 1 5mg 王氯篇搪 2mg 二氧化化 3mg
[0057] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-0-环糊精溶于1 Iml水：乙醇=1:1混 合溶液中，揽拌72小时；
[005引（2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0059] (3)涂膜，50 Γ鼓风干燥3小时；
[0060] (4)裁割，分装。
[0061 ]该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5，较脆易折，口感微甜，溶化时限 28s。
[0062]实施例5消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消旋卡多曲 10 mg 怒巧基-β-踩糊精 45mg HPMC-E15 80mg
[006；3]聚乙二醇 400 14mg Y-氣基了酸 1.5mg 王氯篇搪 2mg 二氣化化 3mg
[0064] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-0-环糊精溶于1 Iml水：乙醇=1:1混 合溶液中，揽拌72小时；
[0065] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0066] (3)涂膜，50°C鼓风干燥3小时；
[0067] (4)裁割，分装。
[0068] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，柔初性适中，口感微苦，溶化时 限 24s。
[0069] 实施例6消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消旅卡多曲 1.胞ig 怒丙基-β-环糊精 45.m县 HPMC-E15 80mg
[0070] 聚乙二醇 400 14mg 単齊酸腺脊酸 1 5 mg 篇糖 .二氣化铁 3.mg
[0071] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-0-环糊精溶于llml水：乙醇= 1:1混 合溶液中，揽拌72小时；
[0072] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0073 ] (3)涂膜，50°C鼓风干燥3小时；
[0074] (4)裁割，分装。
[0075] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，柔初性适中，口感甜味较淡，溶 化时限27s。
[0076] 实施例7消旋卡多曲口腔速溶膜的制备
[0077] 消旋卡多曲 lOmg 怒丙基-β-环糊精 igmg HPMC-E15 80mg
[007引聚乙二醇400 14mg 单鱗酸腺普酸 1.5mg 五氯篇糖 2mg
[0079] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-0-环糊精溶于6.0ml水：乙醇=1:1的 混合溶液中，揽拌72小时；
[0080] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0081] (3)涂膜，50°C鼓风干燥3小时；
[0082] (4)裁割，分装。
[0083] 该膜剂外观较好，半透明状，手摸光滑，厚度80um±5,柔初性适中，味较苦，溶化时 限 22s。
[0084] 实施例8消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消旋卡多曲 lOmg 怒丙基-β-环糊精 90m:g HPMC-E15 80mg
[0085] 聚乙二醇400 14mg 单轉酸腺每酸 1.5mg 王氯篇糖 3 mg
[0086] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-0-环糊精溶于20ml水：乙醇=1:1混 合溶液中，揽拌72小时；
[0087] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0088] (3)涂膜，50°C鼓风干燥3小时；
[00例 （4)裁割，分装。
[0090]该膜剂外观一般，半透明，手摸粗糖，厚度80um± 5，柔初性较差，味微甜，溶化时限 62s。
[0091 ]实施例9消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消旋卡多曲 lOmg 怒巧基-β-环糊精 45mg HPMC-E15 80mg
[oow]聚乙二醇 400 14mg 单蹲酸腺普酸 1.5mg 五II篇聽 2mg 二氣化仗 3 mg
[0093] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-0-环糊精溶于22ml水：乙醇=1:1混 合溶液中，揽拌72小时；
[0094] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[009引（3)涂膜，50°C鼓风干燥3小时；
[00%] (4)裁割，分装。
[0097]该膜剂涂布液较稀，勉强成膜，成品外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um±5,柔 初性适中，口感微甜，溶化时限27s。实施例10消旋卡多曲口腔速溶膜的制备 消旋卡多曲 10抑装 裝巧基-β-坏糊精 4細g HPMC-E15 80mg
[009引聚乙二醇400 14mg 準麟酸膝普骇 1.5mg 王氣篇糖 站ig 二氧化铁 3 mg
[0099] (1)精密称取处方量的消旋卡多曲和径丙基-e-环糊精溶于5.5ml水：乙醇=1:1混 合溶液中，揽拌72小时；
[0100] (2)依次加入上述处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它 辅料，揽拌均匀，脱气泡；
[0101] (3)涂膜，50°C鼓风干燥3小时；
[0102] (4)裁割，分装。
[0103] 该膜剂涂布工艺时液较粘稠，勉强能使用，成品外观一般，乳白色，手摸光滑，厚度 80皿±5，柔初性适中，口感微甜，溶化时限29s。
【主权项】
1. 一种消旋卡多曲口腔速溶膜，其特征在于，包括以下各组分:消旋卡多曲、环糊精(掩 味剂）、高分子成膜材料、増塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它辅料。2. 按照权利要求1所述的消旋卡多曲口腔速溶膜，其特征在于各组分的百分比为： 消旋卡多曲 1%~20% 环糊精（掩味剂） 5%~60% 高分子成膜材料 10%~60% 增塑剂 1%~20% 苦味抑制剂 0%~1% 甜味剤 0%~5% 其它辅料 0%~5% 上述组份的百分比之和为100%。3. 按照权利要求2所述的消旋卡多曲口腔速溶膜，其特征在于优选的各组分的比例为： 消旋卡多曲 5%.、10% 环糊精（掩味剂） 15%~30% 高分子成膜材料 35%~55% 增塑剂 5%~10% 苦味抑制剂 0.5%~1 % 甜咪剂 1 %~2% 其它辅料 0%~3% 上述组份的百分比之和为100%。4. 根据权利要求1至3所述的消旋卡多曲口腔速溶膜，其特征在于所述的环糊精的作用 是掩味剂，为环糊精或环糊精衍生物中的一种或多种;优选为羟丙基-β-环糊精;所述高分 子成膜材料为聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、普鲁兰多糖(Pullulan)、阿拉伯 胶、海藻酸钠、黄原胶及麦芽糊精中的一种或多种;优选为HPMC-E15;所述增塑剂为甘油、聚 乙二醇、吐温80、山梨醇中的一种或多种;优选为聚乙二醇400;所述苦味抑制剂为脂蛋白中 的磷脂(ΡΑ)、β-乳球蛋白、6-羟基黄烷酮、腺苷磷酸及γ-氨基丁酸等的一种或几种;优选为 单磷酸腺苷酸。所述的甜味剂有三氯蔗糖、阿巴斯甜、糖精或糖精钠、蔗糖等，优选为三氯蔗 糖;所述其他辅料包括填充剂、色素、抗氧化剂或防腐剂;还包括选自按树油、甜橙油、薄荷 油、薄荷素油或薄荷醇的芳香剂。5. 根据权利要求1至4任何一项所述消旋卡多曲口腔速溶膜的制备方法，其特征在于， 步骤如下： (1) 精密称取处方量的消旋卡多曲和环糊精溶于适量的溶剂中，搅拌0.5~72小时； (2) 依次加入处方量的高分子成膜材料、增塑剂、苦味抑制剂、甜味剂及其它辅料，搅拌 均匀，脱气泡； (3) 涂膜，40 °C~60 °C干燥1~5小时，厚度80um ± 5; (4) 切割，分装。6. 按照权利要求5所述制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述消旋卡多曲与环糊精的 摩尔比为1:0.5~2，优选为摩尔比1:1.5;所述溶剂选自甲醇、水-乙醇和无水乙醇溶液中的 一种或多种;优选为水:无水乙醇=1:1;按照mg/mg计，（消旋卡多曲+环糊精）：无水乙醇=: 20:1-6,优选的，（消旋卡多曲+环糊精）:无水乙醇= 10:1;步骤(2)所述其它辅料为抗氧剂、 色素、防腐剂等中的一种及以上或不添加。7. 根据权利要求1~6所述的消旋卡多曲口腔速溶膜，其特征在于该方法制得的产品在 37 °C水中62秒内能完全溶化，将主药消旋卡多曲分散开来。
【文档编号】A61K31/265GK105919982SQ201610517954
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】张亮亮, 何勇, 高永好, 杨贤龙, 封保龙
【申请人】合肥华方医药科技有限公司