使皮肤色泽变淡的试剂、组合物和方法

专利名称：：使皮肤色泽变淡的试剂、组合物和方法使皮肤色泽变淡的试剂、组合物和方法
技术领域：
：本发明涉及使用4-羟基笨基丙酮酸酯和衍生化合物作为使皮肤色泽变淡的试剂的化妆品组合物和方法。许多人关心他们皮肤色素沉着的程度。例如，长有老年斑或雀斑的人可能希望使这类被着色的斑较不显著。其他人可能希望减轻由于暴露于阳光而造成的皮肤变黑或使他们天然肤色变淡。为了满足该需求，做了很多尝试来开发减少黑素细胞的色素生成的产品。然而，迄今已鉴定的物质倾向于具有低功效或不良的副作用，例如毒性或者皮肤刺激性。因此，持续需要新的使皮肤色泽变淡的化妆品试剂，具有改进的总体有效性。申请人现在已经发现4-羟基苯基丙酮酸酯和衍生化合物递送了使皮肤色泽变淡的益处。这些化合物的通用化学式和结构在以下更详细讨论。发现该4-羟基苯基丙酮酸酯和衍生化合物在化妆品上有效并且可能对皮肤刺激较少。本发明的这些化合物并没有被用于化妆品中，它们也没有被具体地用于使皮肤色泽变淡。该4-羟基苯基丙酮酸酯可获自Sigma-Aldrich。发明概述通式I的化合物及其衍生物、和含有其的组合物的卩吏用递送了使皮肤色泽变淡的益处，具有潜在的刺激性减少。本发明提供了一种化妆品组合物和使用一种组合物使皮肤色泽变淡的方法，该组合物除了化妆品可接受的媒介物之外，还含有约0.000001-约50%的通式I的化合物或其衍生物(其中各R!独立地代表氬原子、d-Q酰基基团、或C广C4烷基基团。优选的，至少一个R代表氢。更优选地，各R均为氢，如式II的4-羟基苯基丙酮酸酯(或对羟基苯基丙酮酸酯)化合物代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(II)在本发明的化妆品组合物中可以包括进一步的皮肤有益试剂。还可以包括有机和无机(例如微粉化金属氧化物)防晒剂。本发明的化妆品组合物和方法具有有效的使皮肤色泽变淡的性质且可以对皮肤具有较小的刺激性。发明详述本文所用的术语"化妆品组合物"意图用来描述用于局部施加到人类皮肤的组合物。本文所用的术语"皮肤"包括脸、颈、胸、背、臂、腋窝、手、腿和头皮上的皮肤。除了在实施例中，或者在其它地方明确指出，在说明书中表示物质量或反应条件、材料物理性质和/或用途的所有数字被理解为经词语"约，，修饰。所有量是以组合物重量计，除非另行指明。应当注意在指定任何浓度范围时，任何具体较高浓度可以与任何具体较低浓度结合。在本文中的术语"包括"以其通常的含义使用并且指包含、由...制成、由...构成、由.，.组成和/或基本由…组成。换言之，该术语;波定义为并非所指步骤、组分、成分或者特征的穷举。使皮肤色泽变淡的试剂本发明涉及如下所示的通式I的化合物及其衍生物、含有其的组合物，作为皮肤化妆品试剂、特别是作为使皮肤色泽变淡的试剂的用途。本发明组合物和方法的一个特别优势在于通式I的化合物及其衍生物可以比已知的使皮肤色泽变淡的化合物对皮肤的刺激性更低，其中各R!独立地代表氲原子、CrQ酰基基团、或d-C4烷基基团。优选的，至少一个R代表氢。更优选地，各R均为氢，如式II的4-羟基苯基丙酮酸酯化合物代表(II)本发明化合物可以用于减少总体皮肤色素沉着以及减少离散的色素沉着过度，例如色斑和雀斑，以及用于减少与刺激性皮肤有益试剂例如视黄醇相关的刺激。可以在本发明的化妆品组合物中包括进一步的皮肤有益试剂。也可以包括有机和无机防晒剂。本发明的化妆品组合物和方法具有有效的使皮肤色泽变淡的性质并且可以对皮肤刺激性较小。该组合物通常含有约0.000001-约50%的通式I的化合物。优选式II的化合物。通式I或式II的化合物的量优选为化妆品组合物总量的约0.00001-约10%,更优选约0.001-约7%,最优选0.01-约5%。任选的皮肤有益试剂优选的化妆品组合物是适合根据本发明方法施加到人类皮肤的那些，其任选，但是优选，包括进一步的皮肤有益试剂。合适的额外皮肤有益试剂包括抗老化、减少皱紋、皮肤增白、抗痤疱、和减少皮脂的试剂。这些的实例包括a-羟酸、P-羟酸、多羟基酸、桦木酸、透明质酸、氢醌、叔丁基氢醌、维生素B衍生物、维生素C衍生物、尿素嚢(一种胎盘提取物)、二元酸、类纟见黄醇(retinoids)和间苯二酚布f生物。化妆品可接受的载体化妆品可接受的媒介物可以用作用于组合物中皮肤有益成分的稀释剂、分散剂或载体，从而在该组合物施加到皮肤时促进它们的分布。媒介物可以是水性的、无水的或乳状液，优选水性或者乳状液的组合物，尤其是油包水或水包油乳状液，优选水包油乳状液。当水存在时，则水可以为5%至99%,优选20-70%，最佳40%至70%重量。除了水以外，相对挥发性的溶剂也可以作为载体存在于本发明组合物中。最优选的是一轻基CVC3链烷醇。这些包括乙醇、甲醇和异丙醇。一轻基链烷醇的含量可以为1-70%，优选10-50%,最佳15-40%重量。润肤剂材料还可以用作化妆品可接受的载体。这些可以^_硅油形式和合成酯形式。润肤剂的量可以为0.1-50%，优选1-20%重量之间的任何值。硅油可分为挥发性和非挥发性种类。本文所用的术语"挥发性"指在环境温度具有可测量的蒸气压的那些材料。挥发性硅油优选选自含有3至9、优选4至5个硅原子的环状或直链聚二甲基硅氧烷。直链挥发性聚硅氧烷材料一般在25。C下具有小于约5厘沲的粘度，而环状材料通常具有小于约10厘沲的粘度。可用作润肤剂材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。本文有用的基本非挥发性聚烷基硅氧烷包括例如在25。C下粘度为约500万至约2500万厘沲的聚二甲基硅氧烷。在用于本发明组合物的非挥发性润肤剂中，优选的是在25。C下粘度为约10至约400厘沲的聚二甲基硅氧烷。酯润肤剂有(1)具有10至20个碳原子的脂肪酸的链烯基或烷基酯。其实例包括新戊酸异花生基酯、isononylisonanonoate、肉豆蔻酸油酯、硬脂酸油酯和油酸油酯。(2)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(3)多元醇酯。乙二醇单和二脂肪酸酯、二甘醇单和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单和二脂肪酸酯、丙二醇单和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单和二脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酯、乙氧基化甘油单硬脂酸酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。(4)蜡酯，例如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸十八酯和山嵛酸花生基酯。(5)固醇酯，其实例有胆固醇脂肪酸酯。本发明组合物中还可以加入具有10至30个碳原子的脂肪酸作为化妆品可接受的载体。该类别的示例有壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸、和芥酸。多元醇类型的润湿剂也可以用作本发明组合物中化妆品可接受的载体。润湿剂帮助提高润肤剂的功效，减少鳞屑形成，刺激去除累积的鳞屑，并改善皮肤感觉。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇以及更优选的亚烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、双丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。为了最好的结果，润湿剂优选为丙二醇或透明质酸钠。润湿剂的量范围可以是组合物重量的0.5%至30%,优选1%至15%之间的任何值。增稠剂也可以用作本发明组合物中化妆品可接受载体的部分。典型的增稠剂包括交联丙烯酸酯(例如聚羧乙烯982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如聚羧乙烯1382)、纤维素衍生物和天然树胶。其中有用的纤维素衍生物有羧曱基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适合本发明的天然树胶包括瓜耳胶、黄原胶、菌核、角叉菜聚糖、果胶及这些树胶的组合。增稠剂的量的范围可以为0.0001%重量至5%重量，通常0.001%重量至1%重量，最佳0.01%重量至0.5%重量。水、溶剂、聚硅氧烷、s旨、脂肪酸、润湿剂和/或增稠剂共同构成化妆品可接受的载体，其量为1%至99.9%、优选80%至99%重量。油或油性材料可以结合乳化剂存在以提供油包水乳状液或水包油乳状液，这很大程度上取决于所用乳化剂的平均亲水亲脂平衡(HLB)。表面活性剂也可以存在于本发明的化妆品组合物中。表面活性剂的总浓度为组合物重量的0.1-40%,优选1-20%,最佳1-5%。表面活性剂可以选自阴离子、非离子、阳离子和两性活性剂。尤其优选的非离子表面活性剂是具有CurC2。脂肪醇或酸疏水物(每摩尔疏水物与2-100摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合)；与2-20摩尔烯化氧缩合的。2-(:10烷基苯酚；乙二醇的单和二脂肪酸酯；脂肪酸单酸甘油酯；失水山梨醇、单和二CVC2o脂肪酸；嵌段共聚物(环氧乙烷/环氧丙烷)；和聚氧乙烯失水山梨醇及其组合的那些。烷基聚糖苷和糖脂肪酰胺(例如曱基葡糖酰胺)也是适合的非离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和磺酸盐、烷基硫酸盐和磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基和二烷基磺基琥珀酸盐、C8-C2G酰基羟乙磺酸盐、酰基谷氨酸盐、CVC2o烷基醚磷酸盐及其组合。任选组分其它辅助次要组分也可以引入该化妆品组合物。这些成分可以包括着色剂和/或颜料、遮光剂、香料、其它增稠剂、增塑剂、炉甘石、抗氧化剂、螯合剂、以及额外的防晒剂例如有机防晒剂。这些其它辅助次要组分的量可以为组合物重量的0.001-20%之间的任何值。为用作防晒剂，金属氧化物可以单独使用或者以混合物使用和/或结合有机防晒剂使用。有机防晒剂的实例包括但不限于下表列出的那些表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>化妆品组合物中有机防晒剂的量优选为约0.1重量％-约10重量％,更优选约1重量％-5重量％。由于其有效性以及商业可得性，优选的有机防晒剂是ParsolMCX和Parsol1789。组合物的用途根据本发明的方法主要意图作为使用个人护理产品用于局部施加到人类皮肤，用于化妆品益处，包括但不限于使皮肤色泽变淡。本发明化合物和组合物可以用于减少总体皮肤色素沉着以及减少离散的色素沉着过度，例如色斑和雀斑，以及用于减少与刺激性皮肤有益试剂例如视黄醇相关的刺激。使用中，少量的组合物，例如l-5ml，从合适的容器或施加器被施加于皮肤区域，并且如果必要的话，然后使用手或手指或合适的设备将其涂抹和/或摩擦入皮肤。产品形式和包装可用于本发明方法的化妆品组合物可以配制为具有粘度4,000至IO,OOQmPas的乳液，具有粘度10,000鸟20,000mPas的流体霜或具有粘度20,000到100,000mPas或以上的霜。组合物可以包装在合适的容器中以适合其粘度和消费者的预期用途。例如乳液或流体霜可以包装在瓶子或走珠式施加器或推进剂-驱动的气雾剂设备或装有适合手指操作的泵的容器中。该组合物是霜时，它可以简单地储存在非可变形的瓶子或挤压容器中，比如管或有盖的罐。当组合物是固体或半固体棒时，其可、、本发明因此也:提供包含如一本i^所述的化妆品可^受的组合物的密闭容器。以下实施例是通过举例，而非限制本发明的原理，从而举例说明执行本发明的最佳方式。实施例1制备在本发明范围内的化妆品组合物。4-羟基笨基丙酮酸酯获自Sigma-Aldrich。下表所示的基料配方是通过在搅拌下加热相A成分至70-85。C来制备的。相B成分在分开的容器中被搅拌加热至70-85。C。然后，相A添加入相B,同时两个相都是保持在70-85°C。在70-85。C搅拌该混合物至少15分钟，然后冷却。表2成分2棕榈酸异硬脂酯6辛酸C12-C15烷基酯3PEG-IOO硬脂酸酯2甘油基羟基硬脂酸酯1十八烷醇1硬脂酸3TEA,99%1聚二曱基硅氧烷1失水山梨醇单硬脂酸酯1硅酸铝镁0维生素E乙酸酯0胆甾醇0西曱珪油0黄原酸胶0羟乙基纤维素0对羟基苯曱酸丙酯0EDTA二钠0丁基化羟基甲苯(hydroxytolene)04-羟基苯基丙酮酸酯0烟酰胺1金属氧化物2对轻基苯曱酸曱酯o水』总计10C*BAL指余量实施例2制备本发明范围内的额外的化妆品组合物。本发明化合物的酮形式和烯醇形式都具有使皮肤色泽变淡的效果。100.00化SSS00Q0000001000555005.L逸AAAAAABAABAABBBBBBBBBBBBb.:o一2%一sssoogoooooo10005500Q5.L<dCTS2-1"1-41!1;1-OJdcJcJo-o-cici2-1-ciciB酮形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>烯醇形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>该实施例的组合物制备如下1.加热相A到80。C2.在分开的容器中加热相B到75°C3.将相B加入到相A并且去热(heatoff)混合30分钟。4.在5(TC加入相C并且混合10分钟。实施例3-10在本发明范围内制备可用于本发明方法的一组额外的组合物并且列在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例11该实施例显示了根据本发明方法使用4-羟基苯基丙酮酸酯作为使皮肤色泽变淡的试剂的使皮肤色泽变淡的效果。使用MatTekCorporation黑种人皮(MelanoDerm)培养物来实施该试验。使用比色计测量发光来化验3-D皮肤模型的黑化(melanization)程度。黑种人皮培养物方法黑种人皮培养物获自MatTekCorporation,Ashland,Massachusetts。黑种人皮根据制造商说明进行维护。用于维护黑种人皮培养物的基底介质是除了抗真菌剂和抗生素以外，补充了未指明数量的表皮生长因子、胰岛素、氢化可的松和专有表皮分化化合物的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)。为了黑种人皮的长期维护，对基底介质补充基本成纤维细胞生长因子(bFGF)和oc-黑素细胞-刺激性激素(homone)(a-MSH),该化合物是黑素细胞生长和黑素生成的刺激剂。培养物每隔一天喂料，持续总计两周。当进行喂料时，还将在二甲基亚砜(DMSO)或培养物介质中制备的新鲜的活性制剂施加到黑种人皮。每个处理条件重复一次并且对黑种人皮培养物进行数码拍照来评价总体色素沉着。对黑种人皮进行显微照相来评价角质化细胞和黑素细胞的细胞存活性。作为该处理是/非细胞毒性的进一步证据，对来自24小时后-处理培养物的上清液进行乳酸酯脱氪酶(LDH)化验(Promega,Madison,WI)。可溶性黑素化验为制备化验用的组织在处理之后，组织通常水冻直到实验完成。解冻组织，每次一些，并且放置在Dulbecco，s磷酸化緩沖溶液(D-PBS)中以从该培养物介质和残余实验制品中除去过量酚红。从该插入体取出单一组织。吸干(blotdry)并且放置在1.7毫升微量离心管(microfugetube)中。重复所有样品。添力口250微升SolvableTM(TissueandGelSolubilizer0.5M-PackardBioscienceCo.CatalogueNo.6NE9100(NEF910))。关闭该管并且确保组织完全浸没。在6(TC与标准物一起培养过夜。在早晨，涡旋样品。有时稠的(thick)组织将需要额外的时间来完成溶解过程。为制备标准物在Solvable中以1毫克/毫升溶解黑素(SigmaCatalogueM8631)。溶液可以在37。C轻柔温热15分钟。在黑暗中储存溶液。为制备标准物曲线在总计250微升Solvable中从含有0微克-250微克黑素的标准物制备稀释物。和样品一起培养稀释物。为读取化验冷却样品和标准物。在13000rpm离心5分钟以造粒。用200樣i升的各样品和标准物填充微孔板(C-96)。在移液时样品有一些发泡。轻柔地吹过样品以在读取该板之前破坏气泡。在490nm读板。结果显示在下表。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>从上述列表的结果可以看出本发明的4-羟基苯基丙酮酸酯化合物减少了黑素合成。应当理解本文举例的和描述的本发明的具体形式仅意图用作代表。包括但不限于本说明书中所暗示的变化可以在所举例的实施方案中得出，并且不会背离本公开的清楚教导。因此，应当参考以下所附权利要求来确定本发明的全部范围。在本申请通篇，引用了各种公开物。这些公开物中的每一个的全文都结合到本文作为参考。权利要求1.使皮肤色泽变淡的化妆方法，包括向皮肤施加包含以下物质的组合物a.0.000001至50％的通式I、II的化合物或其混合物其中各R1独立地代表氢原子、C1-C4酰基基团、或C1-C4烷基基团；和b.化妆品可接受的载体。2.权利要求1的化妆方法，其中所述化合物选自式IA的化合物，式IIA的化合物，及其混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.权利要求1的化妆方法，其中至少一个R代表氢。4.权利要求1的化妆方法，其中所述组合物还包括防晒剂。5.权利要求4的化妆方法，其中所述防晒剂是微粉化的金属氧化物。6.权利要求1的化妆方法，其中所述组合物还包括选自a-羟酸、卩-羟酸、多羟基酸、桦木酸、透明质酸、氢醌、叔丁基氢醌、维生素C衍生物、二元酸、类视黄醇、间苯二酚衍生物及其混合物的皮肤有益试剂。7.权利要求1的化妆方法，其中所述组合物还包括选自2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、5-苯曱酰基-4-羟基-2-曱氧基苯磺酸、2,2'-二羟基-4-甲氧基二苯曱酮、DEA曱氧基肉桂酸酯、乙基二羟基丙基-PABA、甘油基PABA、水杨酸高盖酯、邻氨基苯甲酸曱酯、氰双苯丙烯酸辛酯、辛基二甲基PABA、辛基甲氧基肉桂酸酯(ParsolMCX)、水杨酸辛酯、PABA、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、TEA水杨酸酯、3-(4-曱基苯亚曱基)-樟脑、2,4-二羟基二苯曱酮、双(2,4-二羟基苯基)曱酮、双(2-羟基-4-曱氧基苯基)曱酮、2-轻基-4-辛氧基二苯曱酮、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、丁基甲氧基二苯曱酰基甲烷(Parso11789)、氰双苯丙烯酸乙酯、及其混合物。8.—种化妆品组合物，包^fe:a.0.000i301至50%的通式I、II的化合物或其混合物:R-0O-R(II)其中各&独立地代表氬原子、d-Q酰基基团、或Cr。4烷基基团；和b.化妆品可接受的载体。9.权利要求8的化妆品组合物，其中所述化合物选自式IA的化合物,式IIA的化合物，及其混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>10.权利要求9的化妆品组合物，其中所述化合物占所述组合物的0.00001%-10%。11.权利要求9的化妆品组合物，其中所述化合物占所述组合物的0.001%-7%。12.权利要求9的化妆品组合物，其中所述化合物占所述组合物的0.01%-5%。13.用于使皮肤色泽变淡的化妆品组合物，包括a.0.000j301至50%的通式I、II的化合物或其混合物其中各R!独立地代表氢原子、C广Q酰基基团、或d-Q烷基基团；和b.化妆品可接受的载体。全文摘要本发明提供了化妆品组合物和方法，特别是用于使皮肤色泽变淡，单独或结合其它皮肤有益试剂使用通式I和/或II的化合物和衍生物作为使皮肤色泽变淡的试剂，并结合化妆品媒介物，其中各R₁独立地代表氢原子、C₁-C₄酰基基团、或C₁-C₄烷基基团。优选的，所述化合物是4-羟基苯基丙酮酸酯，即其中式I中的各R均为氢。文档编号A61Q17/04GK101415396SQ200780011825公开日2009年4月22日申请日期2007年3月19日优先权日2006年3月30日发明者L·J·肖尔,M·D·麦金尼,S·A·罗查申请人:荷兰联合利华有限公司