眼部设备的制造方法
【专利说明】眼部设备 发明领域
[0001]本发明设及与眼部设备(例如，隐形眼镜)一起使用的组合物，特别是涂料组合物； 本发明还设及包含所述组合物的眼部设备(例如，隐形眼镜），例如所述组合物被涂布在眼 部设备上或者整合入眼部设备中。本发明还设及制备所述组合物和包含所述组合物的眼部 设备(例如，隐形眼镜)的方法，例如组合物被涂布在眼部设备上或者整合入眼部设备中。 [醒]发明背景
[0003] -次性隐形眼镜已经成为最常见的隐形眼镜类型。它们被佩戴特定的时段，然后 被扔掉并用新镜片代替。许多眼睛护理从业者和消费者优选一次性隐形眼镜，因为它们具 有健康和方便的益处。术语"一次性(disposable)"通常指的是旨在用于每天替换的那些、 旨在用于每1-2周替换的那些和旨在用于每月或每季度替换的那些隐形眼镜。
[0004] 关于隐形眼镜的困惑的常见来源设及替换和移除/佩戴的时间表。替换时间表指 的是多长时间丢弃和替换隐形眼镜一次，而佩戴时间表指的是移除隐形眼镜之前它们可被 佩戴多长时间。不依从推荐的替换和/或移除时间表可引起并发症，包括沉积(deposits)、 轻微佩戴不适和威胁视力的不良事件。
[0005] 与隐形眼镜有关的不适，尤其是一天中较晚的时候或延长佩戴之后的不适对于许 多隐形眼镜患者是重大问题。根据不同研究中所使用的标准，隐形眼镜佩戴者的退出率被 报告为在12-28%之间(Miller ,W丄,Contact Lens Spectrum,2013年7月）。据估计:停止佩 戴隐形眼镜的人中有多于50%是因为由干燥引起的不适而运么做，而干燥在一天结束时特 别严重(Abelson,M.A.,Review of Cornea and Con1:act Lenses,2012年9月）。
[0006] 因此，需要新的隐形眼镜，其缓解不依从替换和移除时间表的影响并且还可W改 善一天结束时的干燥。
[0007] 发明概述
[000引本发明设及适合与眼部设备（例如，预成型隐形眼镜（preformed contact lenses)和将接触泪液的眼部植入物)一起使用的组合物，特别是涂料组合物。组合物包含 润滑剂，例如透明质酸，所述润滑剂与能够被泪液中的一种或多种蛋白酶切割的肤相连接。
[0009] 组合物可被涂布在眼部设备上或者整合入眼部设备中，所述眼部设备例如预成型 隐形眼镜;换言之，隐形眼镜可包含本发明的组合物(例如，涂料组合物）。通常，运表示涂料 组合物与预成型隐形眼镜共价连接。当涂料组合物被涂布在预成型隐形眼镜上或者整合入 预成型隐形眼镜中且隐形眼镜在使用中（即，被施加到眼部表面)时，泪液中天然存在的一 种或多种蛋白酶切割连接润滑剂和镜片聚合物的肤，从而从隐形眼镜释放出润滑剂。由于 眼睛刺激倾向于提高泪液中的蛋白酶水平，所W将会释放更多润滑剂，从而消解刺激和缓 解不适。
[0010] 被加入或整合入镜片中但无共价连接的润滑剂倾向于在佩戴期间迅速析出到泪 液中或者在储存期间迅速析出到无菌包装溶液中，W至于它们的润滑活性的时间跨度受到 限制。但是，当润滑剂是游离的非固定化形式时，它们更适合润湿、缓和和保护眼部表面。
[0011] 因此，本发明的隐形眼镜提供用于改善尤其是不依从替换和/或移除时间表所造 成的影响和改善或克服一天结束时的干燥的手段。
[001 ^ 因此根据本发明，提供一种组合物，例如涂料组合物，其包含与润滑剂(例如，透明 质酸)相连接的肤，其中所述肤可被泪液中存在的一种或多种蛋白酶切割。
[0013] 所述组合物可与适用于制造隐形眼镜的单体、大分子单体(macromer)或预聚合物 相连接。
[0014] 当本发明的组合物包含聚合透明质酸时，由于聚合透明质酸的存在，透明质酸-肤-单体(例如，HEMA)缀合物通常良好溶解在水中，运归因于透明质酸上的多电荷。
[001引本发明还提供运样的组合物，其包含可聚合的乙締基团和与润滑剂(例如，透明质 酸)相连接的肤，其被共价整合入到隐形眼镜中，且其中所述肤可被一种或多种泪液中存在 的蛋白酶切割。
[0016]本发明还提供眼部设备，例如隐形眼镜或将接触泪液的眼部植入物，其包括预成 型隐形眼镜或将接触泪液的眼部植入物和涂布在其上或整合入其中的根据本发明的组合 物。换言之，所述组合物通常与眼部设备共价相连。
[0017]本发明还提供：
[001引制造组合物(例如，涂料组合物）的方法，所述方法包括:使肤与润滑剂(例如，透明 质酸)相连接，其中所述肤可被泪液中存在的一种或多种蛋白酶切割;和任选地，使产生的 肤-润滑剂缀合物与适用于制造隐形眼镜的单体、大分子单体或预聚合物相连接;和
[0019] 制造组合物(例如，涂料组合物）的方法，所述方法包括:使肤与适用于制造隐形眼 镜的单体、大分子单体或预聚合物相连接，其中所述肤可被泪液中存在的一种或多种蛋白 酶切割;和使产生的肤-单体、肤-大分子单体或肤-预聚合物缀合物与润滑剂相连接。
[0020] 本发明还提供制造隐形眼镜的方法，所述方法包括:提供预成型隐形眼镜;和用本 发明的组合物(例如，涂料组合物)涂布所述隐形眼镜。
[0021] 当组合物(例如，涂料组合物)与适用于制造隐形眼镜的单体、大分子单体或预聚 合物相连接时，本发明提供制造隐形眼镜的方法，所述方法包括:在运种涂料组合物的存在 下制备预成型隐形眼镜。透明质酸可W在制备预成型隐形眼镜之前或之后加入。
[0022] 因此，本发明提供制造隐形眼镜的方法，所述方法包括:制备根据本发明方法的组 合物(例如，涂料组合物），和在产生的组合物（例如，涂料组合物）的存在下制备预成型镜 片。
[0023] 此外，本发明提供运样的组合物，其包含适用于制造眼部设备（例如，隐形眼镜或 将接触泪液的眼部植入物）的单体、大分子单体或预聚合物和可被一种或多种泪液中存在 的蛋白酶切割的肤。本发明还提供包含所述组合物的眼部设备，例如隐形眼镜或将接触泪 液的眼部植入物。 附图简介
[0024] 图1显示了通过使连接肤GPLALLAQ与A)泪液(经周末）、B)人白细胞弹性蛋白酶(30 分钟）、C)人肺类膜蛋白酶(过夜)和D)参照(无添加的肤溶液）（经周末)在25°C下解育而形 成的肤片段。右侧显示了具有782.48化的M+H+的完整GPLALLAQ肤。将肤与泪液一起解育显 示出的一些降解产物(例如，GPLAL/LAQ)与将肤与弹性蛋白酶和类膜蛋白酶一起解育之后 形成的降解产物相似。
[0025] 图2的顶部图显示了与单个个体的清洗液一起解育162小时的肤AAPVAARQ和 AAPRAARQ。底部图显示了不加入清洗液的相同肤。数据显示:通过与清洗液一起解育，主要 除去了N-末端Ala。对于AAPVAARQ，还观察到了其它低分子量的峰，但只有544.32026能够与 肤片段中的一种（即，VAARQ)相联系。运种发现提示：由泪液引发的对肤AAPVAARQ的仅有蛋 白水解切割是Pro和Val之间的肤键的水解。不发生Val的C-末端的切害d。对于AAPRAARQ，观 察到了单电荷的肤和双电荷的肤，它们二者均仅显示出在N-末端Ala切割。未观察到设及 Arg(R)的肤键的水解。
[0026] 图3显示了与人白细胞弹性蛋白酶一起解育的肤Leu-Leu-Leu-Ala-Ala-Gly aLLAAG)的消化模式。顶部图显示了无弹性蛋白酶的空白解育，t =化是加入弹性蛋白酶之 后立即分析的样品，t = 0.化是解育30分钟之后分析的样品，t = o.n.是解育过夜之后分析 的样品。数据说明：与弹性蛋白酶一起解育之后，完整的肤化LAAG(m/z 557.3625)被完全转 化为化 LA(m/z429.3045)。
[0027] 图4显示了将缀合物与单个个体的浓缩隐形眼镜清洗液一起在35°C下解育35小时 之后形成的肤-皿MA片段。图A显示:不含浓缩清洗液的对照解育的提取离子色谱图中不存 在肤-皿MA片段。对于提取离子色谱图，质量准确度被设置为lOppm。图B显示了含浓缩清洗 液的解育的肤-肥MA片段的提取离子色谱图。图C显示了LAAG-皿MA片段的理论同位素模式 (顶部）和测量的同位素模式（下部）。通过额外的MS/MS实验来确认每种肤-皿MA片段的身 份。
[002引序列表说明
[0029] SEQ ID NO: 1展示了一种可被泪液中存在的蛋白酶切割的肤序列。
[0030] SEQ ID N0:2展示了一种可被泪液中存在的蛋白酶切割的肤序列。
[0031] SEQ ID N0:3展示了一种可被泪液中存在的蛋白酶切割的肤序列。
[0032] SEQ ID N0:4展示了一种可被泪液中存在的蛋白酶切割的肤序列。
[0033] SEQ ID N0:5展示了一种可被泪液中存在的蛋白酶切割的肤序列。
[0034] SEQ ID N0:6展示了一种可被泪液中存在的蛋白酶切割的肤序列。
[003引发明详述
[0036] 贯穿本说明书和所附权利要求，词语"包含"、"包括"和"具有"W及它们的变体应 被包含地解释。换言之，当语境允许时，运些词语旨在表达可能包含未明确列举的其它要素 或整体。
[0037] 本文中不使用数量词修饰时指的是一个或多于一个（即，一个或至少一个)对象。 例如，"要素"可表示一个要素或多于一个要素。
[0038] 本发明提供组合物(例如涂料组合物），和用所述组合物涂布的隐形眼镜或将接触 泪液的眼部植入物。换言之，本发明的隐形眼镜或将接触泪液的眼部植入物是本发明的涂 料组合物被置于其上(典型地与其共价结合)的隐形眼镜或将接触泪液的眼部植入物。
[0039] 本发明的隐形眼镜典型地是一次性隐形眼镜。基于隐形眼镜被替换的频率，它们 通常被分成W下类别：
[0040] .-次性镜片:每两周或更短时间替换一次
[0041] ?频繁替换的镜片:每月或每季度替换一次
[0042] ?传统的(可重复使用的)镜片:每六个月或更长时间替换一次。
[0043] 在本文中，术语"一次性"通常指的是一次性镜片和频繁替换的镜片。
[0044] 通常，本发明的隐形眼镜包含涂布在娃酬水凝胶（Si 1 icone hydrogel)隐形眼镜 上的本发明的涂料。隐形眼镜可W是预成型隐形眼镜，然后用本发明的涂料组合物涂布所 述预成型隐形眼镜。或者，涂料组合物可W与隐形眼镜制备中所使用的组分结合。在隐形眼 镜制备中使用运种组分(涂料组合物已与其结合)将产生表面上布置有涂料组合物的预成 型隐形眼镜。
[0045] 涂料组合物对镜片的加工/储存而言稳定，但在使用（即，佩戴)期间经受泪液中天 然存在的一种或多种蛋白酶的受控降解。本发明部分基于作用于涂料组合物中存在的肤的 泪液中的蛋白酶活性的鉴定。因为泪液中的蛋白酶活性很低，所W本发明的另一个重要方 面是连接肤对存在的特定蛋白酶活性的敏感性。换言之，连接肤的氨基酸序列极其重要。涂 料组合物在镜片佩戴期间缓慢降解W释放润滑剂。
[0046] 通过修饰所用连接肤的氨基酸序列，可针对具体需要改变润滑剂释放。例如，一次 性镜片需要比频繁替换的镜片更高的润滑剂释放。类似地，可针对蛋白酶的类型（例如，特 定人群的泪液中最主要的丝氨酸蛋白酶或金属蛋白酶)来改变所用连接肤的氨基酸序列。 此外，可改变所用连接肤的氨基酸序列W促进或减缓通过特定类型蛋白酶的切割。参见，例 如，Kridel 等人 J. Biol. Chem. 276(2)20572-2-578,2001 ,Rao 等人 J. Biol. Chem. 266(15)， 9540-9548( 1991),化su1:ake 和化wers ,Biochemistryl981,20,3675-3679。
[0047] 金属内肤酶和丝氨酸内肤酶在泪液中可W有活性。在人角膜中，所谓的基质金属 蛋白酶(MMP's)由上皮细胞、基质细胞和中性粒细胞分泌。例如，泪液中已检测到了匪P's 1、2、8、9和13(de Souza等人，Genome Biology 2006,7:R72;011ivie;r等人，Veterinary 0phthalmology(2007)10,4,199-206;Balasubramanian等人，Clin E邱 Optom 2013;96: 214-218;Zhou等人 Journal of Proteomics 75(2012)3877-3885)。值得注意的是关于患 有干眼症的个体所记录的MMP-9水平提高(Acera等人，0地thalmic ResSOOSiACKehSlS-SS I) 。 已 知多种MMP ' S优选地切割设及疏水性氨基酸 (例如 Al