本发明涉及骨科医疗器械制备
技术领域：
，尤其涉及一种骨科植入物的制备方法。
背景技术：
：骨科植入物是指通过侵入的方法，全部导入人体替代组织或保留在体内操作位置的器械；通过侵入的方法，部分导入人体并保留在操作位置至少30天的医疗器械，也可认作是植入物。主要有骨接合植入物和骨与关节替代物等。骨科植入物属高附加值医疗耗材，产品种类繁多，广泛应用于骨科各类手术中且市场需求量大。目前大部分骨科植入物产品依靠国外进口，因而价格昂贵。骨科植入物产品多具有复杂的三维结构，国内企业通常采用传统的机加工技术生产，工序繁琐，原材料利用率低，生产成本高，难以自动化批量生产，这将导致传统加工技术无法满足迅速增长的需求。申请号为cn201410015648.6的专利文件公开了一种骨科植入物的制备方法，该方法包括将金属粉末或陶瓷粉末与粘结剂混合后经加热混炼、冷却、制粒；将喂料在适宜的注射温度、注射压力和注射速率下注射至模具中，保压并冷却后，得到生坯；将生坯先后进行溶剂脱脂和热脱脂，得到脱脂坯；将脱脂坯置于烧结炉中，先在真空下加热升温至800℃～1100℃，然后在氩气气氛下升温至1300℃～1600℃进行烧结，烧结时间为90min～300min，得到骨科植入物。上述发明的制备方法虽然可实现骨科植入物一次成型和大批量生产、原材料利用率高、且成本低廉，但是还存在以下问题：该方法只是将骨科植入物的制备从机械加工技术改进成为了金属注射一次成型技术，但由于人体免疫系统的存在，人体的免疫系统对于进入人体的异物都有天然的排斥反应，排斥反应主要表现为疼痛，创口不愈合等症状，如此就会增加患者的痛苦，因此，如何减小或者消除人体免疫系统对骨科植入物的排异反应，是目前急需解决的一个问题。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的是提供一种骨科植入物的制备方法，该方法能够将免疫抑制剂结合到骨科植入物上，使得骨科植入物在人体中可以减小人体免疫系统对骨科植入物的排斥反应，减轻患者疼痛，创口不愈合的症状，进而减轻患者的痛苦。本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：一种骨科植入物的制备方法，包括喂料制备、注射成型、脱脂、烧结、结合液制备、结合步骤；a1、喂料制备：将金属粉末与粘结剂混合，其中金属粉末与粘结剂的质量比为100∶10-15，将所得混合物进行加热混炼，然后冷却、制粒，得到喂料；a2、注射成形：将喂料熔化注射于模具中，注射温度为140-180℃，注射压力为5-14mpa，注射速率为系统注射速率的30％-99％，模具温度控制在35-40℃，模具压力控制在2-10mpa，保压10-15s后，冷却20s以上，得到生坯；a3、脱脂：将生坯先进行溶剂脱脂，然后进行热脱脂，得到脱脂坯；a4、烧结：将脱脂坯置于烧结炉中，先在真空条件下加热升温至800-1100℃，然后在氩气下升温至1300-1600℃进行烧结，烧结时间为90-300min，得到骨科植入物初件；a5、结合液制备：按质量份数，取10份环孢霉素，溶解于100-120份的去离子水中，然后加入1-2份hbr和0.5-0.8份的znbr2，加热到60-70℃，反应60-80min，得到结合液；a6、结合：将步骤a5得到的结合液加入到容器中，然后将结合液加热至60-70℃，再取氧化铱浸入结合液中作为阳极，将骨科植入物初件浸入结合液中作为阴极,持续通直流电2-3h，获得骨科植入物成品。方案原理：将金属粉末与粘结剂混合，然后加热注射成型，注射时，控制注射参数，利于金属粉末的粘接，通过烧结，将金属粉末转变为致密体，拥有一定的强度和硬度；环孢霉素的分子结构式为具体以r-oh代替，其中，环孢霉素分子中含有羟基基团，在znbr2的催化作用和加热的条件下，环孢霉素中的羟基基团与hbr发生取代反应，生成溴化环孢霉素，溴化环孢霉素r-br溶解在溶液中生成r+和br-，在结合过程中，氧化铱作为阳极浸泡在结合液中，骨科植入物初件作为阴极浸泡在结合液中，对阴极和阳极通直流电后，阳极的氧化铱会失去电子，与br-结合，阴极的骨科植入物初件则得到电子，使得正离子的r+集聚在阴极骨科植入物初件的外表面上，从而使得骨科植入物初件的外表面结合上环孢霉素，环孢霉素作为一种良好的免疫抑制剂，能抑制与免疫反应有关t细胞和b细胞等巨噬细胞的增殖和功能，进而降低抗体免疫反应，降低人体肌肉对骨科植入物的排斥反应，降低患者的痛苦。进一步，在对骨科植入物初件进行结合之前，对骨科植入物初件进行微孔加工，方法包括：将步骤a4得到的骨科植入物初件浸入到去离子水中，然后利用纳秒激光器进行激光钻孔，其中激光的脉宽为10-20ns，波长为1000-1100nm，功率为6-10w，重复频率为15-25khz，骨科植入物初件距离水面的高度为15-30mm，加工完成后用去离子水冲洗干净后干燥备用。纳秒激光器进行激光钻孔后，骨科植入物初件的外表面上可以分布很多微孔，增大骨科植入物初件的外表面积，环孢霉素可以更多的结合到骨科植入物上，延长环孢霉素的释放时间，使得骨科植入物在人体内免疫抑制的时间更长。进一步，所述步骤a6中，在结合过程中采用超声波进行间歇式搅拌，超声搅拌功率800-1000w，频率20-30khz。超声波可以起到搅拌和振荡的作用，加速溶液的对流，加快分子流动速率，使阴极附近消耗了的阳离子得到及时补充和降低阴极的浓差极化作用，加快环孢霉素在骨科植入物初件上的结合速度。进一步，所述所述步骤a7中，阴极和阳极的距离控制在3-5cm，电流0.2-0.6a。电流的调节控制可以控制环孢霉素在骨科植入物初件上结合粗糙度，0.2-0.6a的电流可以使环孢霉素在骨科植入物初件上结合更牢固和细腻。进一步，所述骨科植入物成品制备完之后，在骨科植入物成品外表面沉积抗菌药物。抗菌药物沉积到骨科植入物成品上后，可以使得骨科植入物具有抗菌性能，当骨科植入物植入人体后，抗菌药物可以发挥抗菌效能，避免手术伤口感染。进一步，所述骨科植入物沉积抗菌药物的方法，包括以下步骤，使用蒸馏水配置200-300微克/毫升的庆大霉素溶液，然后将骨科植入物浸泡在庆大霉素溶液中2-3h，浸泡时施加超声波振动，浸泡完毕取出，在50-60℃的温度下自然干燥。进一步，所述金属粉末为镁合金粉末，所述镁合金中镁的含量30-50％。镁合金的密度接近人体骨骼，具有较好的生物力学相容性，镁离子还可促进骨细胞的增殖及分化，促进骨骼生长、愈合。进一步，所述粘结剂为由聚丙烯、植物油、石蜡组成的混合物或者由聚丙烯、植物油、石蜡、微晶蜡组成的混合物。进一步，所述步骤a6得到骨科植入物成品后，对骨科植入物成品涂覆壳聚糖，涂覆的壳聚糖采用质量分数0.2％浓度醋酸溶解，壳聚糖质量浓度20-25％，然后将骨科植入物成品放置于壳聚糖溶液中，浸泡10-15min，取出晾干。在骨科植入物成品上涂覆一层壳聚糖，首先壳聚糖具有良好的生物相容性，可以降低人体对骨科植入物的免疫反应，再者在骨科植入物成品表面的壳聚糖可以将环孢霉素和庆大霉素包覆，使得环孢霉素和庆大霉素在人体内缓慢释放，延长抗免疫时间。本发明的有益效果：(1)本发明将金属粉末和粘接剂混合，通过模具注塑的方式进行骨科植入物的生产，生产效率高，可以进行批量化的生产；(2)本发明在经过注塑生产的骨科植入物初件进行纳秒激光器激光钻孔，然后对免疫抑制剂环孢霉素进行改性，将环孢霉素结合到骨科植入物初件的外表面上，当将骨科植入物植入人体后，环孢霉素可以缓慢释放，抑制与免疫反应有关t细胞和b细胞等巨噬细胞的增殖和功能，进而降低抗体免疫反应，降低人体肌肉对骨科植入物的排斥反应，降低患者的痛苦；(3)本发明采用镁合金制作骨科植入物，镁合金的密度接近人体骨骼，具有较好的生物力学相容性，镁离子还可促进骨细胞的增殖及分化，促进骨骼生长、愈合；(4)本发明在骨科植入物的表面上通过浸泡沉积的方式沉积庆大霉素，庆大霉素作为一种抗菌药物，可以发挥抗菌效能，当骨科植入物植入人体后，可以避免手术伤口感染；(5)本发明在骨科植入物成品上涂覆一层壳聚糖，提高骨科植入物的生物相容性，也可以将环孢霉素和庆大霉素包覆，使得环孢霉素和庆大霉素在人体内缓慢释放，延长抗免疫时间。具体实施方式下面采用本发明进行如下的实施例试验和对比实施例试验：实施例1、一种骨科植入物的制备方法，包括喂料制备、注射成型、脱脂、烧结、结合液制备、激光钻孔、结合和抗菌药沉积步骤；a1、喂料制备：将镁合金粉末与粘结剂混合，镁合金中镁的含量40％，其余30％为钛金属，30％为不锈钢，镁合金的粒径为10um，粘接剂为聚丙烯、植物油、石蜡组成的混合物，比例为1:5:4，其中镁合金粉末与粘结剂的质量比为100∶12，将所得混合物进行加热混炼，然后冷却、制粒，得到喂料；a2、注射成形：将喂料熔化注射于模具中，注射温度为160℃，注射压力为10mpa，注射速率为系统注射速率的60％，模具温度控制在35-40℃，模具压力控制在6mpa，保压10-15s后，冷却30s以上，得到生坯；a3、脱脂：将生坯先进行溶剂脱脂，然后进行热脱脂，得到脱脂坯；a4、烧结：将脱脂坯置于烧结炉中，先在真空条件下加热升温至950℃，然后在氩气下升温至1450℃进行烧结，烧结时间为200min，得到骨科植入物初件；a5、结合液制备：取100g环孢霉素，溶解于1100g的去离子水中，然后加入15ghbr和6.5g的znbr2，加热到65℃，反应70min，得到结合液；a6、激光钻孔：将步骤a4得到的骨科植入物初件浸入到去离子水中，然后利用纳秒激光器进行激光钻孔，其中激光的脉宽为15ns，波长为1050nm，功率为8w，重复频率为20khz，骨科植入物初件距离水面的高度为20mm，加工完成后用去离子水冲洗干净后干燥备用；a7、结合：将步骤a5得到的结合液加入到容器中，然后将结合液加热至60-70℃，再取氧化铱浸入结合液中作为阳极，将骨科植入物初件浸入结合液中作为阴极，阴极和阳极的距离控制在4cm，电流0.4a，持续通直流电2.5h，并且在结合过程中采用超声波进行间歇式搅拌，超声搅拌功率900w，频率25khz，获得骨科植入物成品。a8、在骨科植入物成品外表面沉积抗菌药物，所述骨科植入物沉积抗菌药物的方法，包括以下步骤，使用蒸馏水配置250微克/毫升的庆大霉素溶液，然后将骨科植入物浸泡在庆大霉素溶液中2-3h，浸泡时施加超声波振动，浸泡完毕取出，在50-60℃的温度下自然干燥。a9、对步骤a8得到骨科植入物成品涂覆壳聚糖，涂覆的壳聚糖采用质量分数0.2％浓度醋酸溶解，壳聚糖质量浓度20-25％，然后将骨科植入物成品放置于壳聚糖溶液中，浸泡10-15min，取出晾干。实施例2、一种骨科植入物的制备方法，包括喂料制备、注射成型、脱脂、烧结、结合液制备、激光钻孔、结合步骤；a1、喂料制备：将镁合金粉末与粘结剂混合，镁合金中镁的含量40％，其余30％为钛金属，30％为不锈钢，镁合金的粒径为10um，粘接剂为聚丙烯、植物油、石蜡组成的混合物，比例为1:5:4，其中镁合金粉末与粘结剂的质量比为100∶12，将所得混合物进行加热混炼，然后冷却、制粒，得到喂料；a2、注射成形：将喂料熔化注射于模具中，注射温度为160℃，注射压力为10mpa，注射速率为系统注射速率的60％，模具温度控制在35-40℃，模具压力控制在6mpa，保压10-15s后，冷却30s以上，得到生坯；a3、脱脂：将生坯先进行溶剂脱脂，然后进行热脱脂，得到脱脂坯；a4、烧结：将脱脂坯置于烧结炉中，先在真空条件下加热升温至950℃，然后在氩气下升温至1450℃进行烧结，烧结时间为200min，得到骨科植入物初件；a5、结合液制备：取100g环孢霉素，溶解于1100g的去离子水中，然后加入15ghbr和6.5g的znbr2，加热到65℃，反应70min，得到结合液；a6、将步骤a4得到的骨科植入物初件浸入到去离子水中，然后利用纳秒激光器进行激光钻孔，其中激光的脉宽为15ns，波长为1050nm，功率为8w，重复频率为20khz，骨科植入物初件距离水面的高度为20mm，加工完成后用去离子水冲洗干净后干燥备用；a7、结合：将步骤a5得到的结合液加入到容器中，然后将结合液加热至60-70℃，再取氧化铱浸入结合液中作为阳极，将骨科植入物初件浸入结合液中作为阴极，阴极和阳极的距离控制在4cm，电流0.4a，持续通直流电2.5h，并且在结合过程中采用超声波进行间歇式搅拌，超声搅拌功率900w，频率25khz，获得骨科植入物成品。实施例3、一种骨科植入物的制备方法，包括喂料制备、注射成型、脱脂、烧结、结合液制备、结合和抗菌药沉积步骤；a1、喂料制备：将镁合金粉末与粘结剂混合，镁合金中镁的含量40％，其余30％为钛金属，30％为不锈钢，镁合金的粒径为10um，粘接剂为聚丙烯、植物油、石蜡组成的混合物，比例为1:5:4，其中镁合金粉末与粘结剂的质量比为100∶12，将所得混合物进行加热混炼，然后冷却、制粒，得到喂料；a2、注射成形：将喂料熔化注射于模具中，注射温度为160℃，注射压力为10mpa，注射速率为系统注射速率的60％，模具温度控制在35-40℃，模具压力控制在6mpa，保压10-15s后，冷却30s以上，得到生坯；a3、脱脂：将生坯先进行溶剂脱脂，然后进行热脱脂，得到脱脂坯；a4、烧结：将脱脂坯置于烧结炉中，先在真空条件下加热升温至950℃，然后在氩气下升温至1450℃进行烧结，烧结时间为200min，得到骨科植入物初件；a5、结合液制备：取100g环孢霉素，溶解于1100g的去离子水中，然后加入15ghbr和6.5g的znbr2，加热到65℃，反应70min，得到结合液；a6、结合：将步骤a5得到的结合液加入到容器中，然后将结合液加热至60-70℃，再取氧化铱浸入结合液中作为阳极，将骨科植入物初件浸入结合液中作为阴极，阴极和阳极的距离控制在4cm，电流0.4a，持续通直流电2.5h，并且在结合过程中采用超声波进行间歇式搅拌，超声搅拌功率900w，频率25khz，获得骨科植入物成品。a7、在骨科植入物成品外表面沉积抗菌药物，所述骨科植入物沉积抗菌药物的方法，包括以下步骤，使用蒸馏水配置250微克/毫升的庆大霉素溶液，然后将骨科植入物浸泡在庆大霉素溶液中2-3h，浸泡时施加超声波振动，浸泡完毕取出，在50-60℃的温度下自然干燥。实施例4、一种骨科植入物的制备方法，包括喂料制备、注射成型、脱脂、烧结、结合液制备、激光钻孔、结合和抗菌药沉积步骤；a1、喂料制备：将镁合金粉末与粘结剂混合，镁合金中镁的含量40％，其余30％为钛金属，30％为不锈钢，镁合金的粒径为10um，粘接剂为聚丙烯、植物油、石蜡组成的混合物，比例为1:5:4，其中镁合金粉末与粘结剂的质量比为100∶12，将所得混合物进行加热混炼，然后冷却、制粒，得到喂料；a2、注射成形：将喂料熔化注射于模具中，注射温度为160℃，注射压力为10mpa，注射速率为系统注射速率的60％，模具温度控制在35-40℃，模具压力控制在6mpa，保压10-15s后，冷却30s以上，得到生坯；a3、脱脂：将生坯先进行溶剂脱脂，然后进行热脱脂，得到脱脂坯；a4、烧结：将脱脂坯置于烧结炉中，先在真空条件下加热升温至950℃，然后在氩气下升温至1450℃进行烧结，烧结时间为200min，得到骨科植入物初件；a5、结合液制备：取100g环孢霉素，溶解于1100g的去离子水中，然后加入15ghbr和6.5g的znbr2，加热到65℃，反应70min，得到结合液；a6、激光钻孔：将步骤a4得到的骨科植入物初件浸入到去离子水中，然后利用纳秒激光器进行激光钻孔，其中激光的脉宽为15ns，波长为1050nm，功率为8w，重复频率为20khz，骨科植入物初件距离水面的高度为20mm，加工完成后用去离子水冲洗干净后干燥备用；a7、结合：将步骤a5得到的结合液加入到容器中，然后将结合液加热至60-70℃，再取氧化铱浸入结合液中作为阳极，将骨科植入物初件浸入结合液中作为阴极，阴极和阳极的距离控制在4cm，电流0.4a，持续通直流电2.5h，并且在结合过程中采用超声波进行间歇式搅拌，超声搅拌功率900w，频率25khz，获得骨科植入物成品。a8、在骨科植入物成品外表面沉积抗菌药物，所述骨科植入物沉积抗菌药物的方法，包括以下步骤，使用蒸馏水配置250微克/毫升的庆大霉素溶液，然后将骨科植入物浸泡在庆大霉素溶液中2-3h，浸泡时施加超声波振动，浸泡完毕取出，在50-60℃的温度下自然干燥。对比实施例、(1)喂料制备：原料粉末采用17-4ph不锈钢粉末，平均粒径为22μm，粘结剂由40％的聚丙烯、20％的植物油和40％的石蜡组成(按质量百分比计)，将17-4ph不锈钢粉末与粘结剂按90∶10的质量比混合，将所得混合物加入捏合机中，于180℃下混炼1h，冷却后破碎制粒，得颗粒状喂料。(2)注射成形：将颗粒状喂料加入注射机并向模具中进行注射，注射温度为155℃、注射压力为9mpa、注射速率为系统注射速率的80％，喂料经灌注口1直至模具的型腔2，模具温度控制在35℃，模具压力控制在7mpa，保压2s后，冷却25s，制得生坯。(3)脱脂：采用溶剂+热脱脂两步脱脂法。先将生坯进行溶剂脱脂，采用的溶剂为二氯甲烷，设定溶剂脂的温度为35℃，脱脂时间为8h，溶剂脱脂后，再进行热脱脂，热脱脂的温度为950℃，热脱脂采用真空，制得脱脂坯。(4)烧结：将脱脂坯放入烧结炉中，先在真空条件下加热升温至850℃，然后在氩气气氛下升温至1360℃进行烧结，烧结时间为120min，烧结完成后，得到骨科植入物。根据实施例1-实施例4和对比实施例的实验，同样使用脊柱模具，制备脊柱植入物，并对施例1-实施例4和对比实施例的脊柱植入物进行性能测试和每个实施例100例的临床试验，得到如下数据：实施例实施例1实施例2实施例3实施例4对比实施例极限拉伸强度(mpa)242242242242630屈服强度(mpa)145145145145280延伸率(％)8282828252密度(g/cm3)2.852.852.852.857.8试验数量(例)100100100100100产生排斥反应数量(例)0000100排斥率(％)0000100平均不产生排斥时间(天)7827436457410具有抗菌性数量(例)10001001000从上述实施例1-4与对比实施例对比，可以看出，实施例1-4得到的脊柱植入物虽然在极限拉伸强度和屈服强度上比对比实施例差一些，但是实施例1-4得到的脊柱植入物强度已经能够满足对人体的支撑作用，且更接近人体骨头密度；从实施例1-4和对比实施例的其他指标参数对比来看，本发明实施例1-4的延伸率大于对比实施例，且本发明的实施例1-4具有良好的免疫抑制功能，不需要患者在手术后服用免疫抑制药物，而对比实施例的方案需要患者每天服用免疫抑制药物，加重患者的负担。从对实施例2与实施例1对比，可以看出，实施例1在脊柱植入物外表面处理庆大霉素后，使得脊柱植入物具有了抗菌性能，减少患者手术后发生细菌感染的几率。从实施例3与实施例1对比，可以看出，实施例1在对脊柱植入物初件进行激光钻孔后再结合环孢霉素，可以延长脊柱植入物产生异物排斥反应的时间。从实施例4与实施例1对比，可以看出，在骨科植入物涂覆壳聚糖后，可以延长脊柱植入物产生异物排斥反应的时间。以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。当前第1页12