生物活性玻璃的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2007年6月15日，申请号为200780029345. 8,发明名称为"生 物活性玻璃"的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及包括锶的生物活性玻璃、用于制造该生物活性玻璃的工艺以及该生物 活性玻璃在医学上的用途。
[0003] 发明背景
[0004] 生物学上活性的（或生物活性的）材料是一种这样的材料，当其被植入到活 体组织中时，使得材料与周围组织之间形成界面结合。更具体地说，生物活性玻璃是一 组设计成诱发生物活性的表面活性的玻璃一陶瓷，所述生物活性使得生物活性玻璃与 诸如骨骼等的活体组织之间形成牢固的结合。1969年，在钠一氧化钙一磷一石英玻璃 (soda-calcia-phospho-silicaglass)中首先观察到了娃酸盐玻璃的生物活性，使得包 含钙盐、亚磷的、钠盐和硅的生物活性玻璃的发展。这些玻璃包含Si02(40%-52%)、 CaO(10%- 50%)、Na2O(10%- 35%)、P2O5 (2%- 8%)、CaF2 (0 - 25% )和B2O3 (0 - 10% )。Si02-P205 -CaO-Na20生物玻璃的具体实施例被制造成Bioactiveglass'
[0005] 生物活性玻璃的生物活性是在生理条件下，玻璃表面上的一系列复杂的生理化学 反应的结果。当接触到体液时，发生阳离子交换，其中来自玻璃的间隙Na+和Ca+被来自溶 液的质子代替，形成表面硅烷醇基和非化学计量的氢键键合的复合体。界面PH变得更碱性 且表面硅烷醇基的浓度增大，使得硅烷醇物质缩聚到富含二氧化硅的表面层内。玻璃一溶 液界面处的碱性pH有利于碳酸羟基磷灰石（carbonatedhydroxyapatite) (HCA)相的沉淀 和结晶。这通过在二氧化硅表面上发生的网络（network)溶解过程中，将Ca2+和PO/'离 子释放到溶液中来辅助。HCA晶粒成核并结合到诸如黏多糖、骨胶原和糖蛋白等界面代谢 物。向正在生长的HCA和SiO2层内引入有机生物成分刺激了到活体组织的结合。已经显 示出生物活性玻璃溶解的离子产物通过上调在与成骨细胞新陈代谢和骨内稳态有关的过 程中具有已知作用的基因，例如诱导成骨细胞增殖并促进细胞基质附着的那些基因编码产 物，来刺激成骨细胞的生长和分化。
[0006] 碳酸羟基磷灰石（hydroxycarbonatedapatite) (HCA)层在玻璃表面上的扩展速 率提供了生物活性的体外指标。此指标的使用是以表明了为实现与硬组织结合所需要的羟 基磷灰石的最小形成速率的研宄为基础的（参见，例如，Hench,BioactiveCeramics(生物 活性陶瓷），在Bioceramics:MaterialCharacteristicsVersusInVivoBehavior(生 物陶瓷：材料特性对体内行为）（P.Ducheyne&J.E.Lemons编辑，1988)，第54-71页中）。通 过使用非生物的溶液可以有效地检验生物活性，此非生物的溶液模拟了体内相关的植入部 位中存在的流体组合物。已经使用多种这样的溶液进行了研宄，这样的溶液包括模拟体液 (SBF)和Tris-缓冲溶液，模拟体液如KokuboT,J.Biomed.Mater.Res. 1990 ;24 ;721-735 中所描述的。Tris-缓冲溶液是单纯的有机缓冲溶液，而SBF是具有的离子浓度几乎等于 人体血浆的离子浓度的缓冲溶液。将HCA层沉积在暴露于SBF的玻璃上是一种已获承认的 生物活性测试法。当玻璃颗粒暴露于SBF时，HCA层的扩展速率可以通过使用傅立叶变换 红外光谱、电感耦合等离子体发射光谱（ICP)、拉曼光谱或X射线粉末衍射来跟踪（参见，例 如，Warren,Clark&Hench,QualityAssuranceofBioactiveglass(生物活性玻璃的质量 保证）?sup. (R)powders, 23J.Biomed.Mat.Res. -App.Biomat. 201 (1989)) 〇
[0007]HCA的化学特性适合于取代，使得例如羟基被碳酸盐或诸如氟化物和氯化物等的 卤化物所取代。形成的HCA层从结构上和从化学上都等同于骨的矿物相并允许生物活性玻 璃的表面与活体组织之间产生界面结合。碳酸羟基磷灰石是生物活性的，且将会支持骨向 内生长和骨性结合。
[0008] 因此，生物活性玻璃在制备合成的骨移植材料方面存在许多医学应用，这些合成 的骨移植材料用于一般的矫形外科修复、颅面修复、上颁面修复和牙周修复，以及骨组织工 程支架。生物活性玻璃可以与活体组织相互作用，活体组织包括诸如骨骼的硬组织和软结 缔组织。
[0009] 使用两种常规的玻璃制造技术已经制造出生物活性玻璃，这两种技术诸如熔融淬 火法（meltquenchmethod)以及最近的，溶胶凝胶技术，如US5, 074, 916和US6,482,444 中描述的，这两个专利都讨论了使用溶胶凝胶技术制造生物活性玻璃。
[0010] 由于Bioactiveg丨ass<的发展，已经对初始的组合物做出了许多改变。许多生物 活性的石英玻璃是基于称为"45S5"的配方，"45S5"表示45wt%的二氧化硅（SiO2)且钙 (Ca)对磷⑵的摩尔比为5:1。然而，这些组分的比率的变化以及包含诸如氧化硼（B2O3) 和氟化钙（CaF2)等其他组分已允许改变生物活性玻璃的特性，所述特性包括溶解速率和生 物活性水平。
[0011]目前可利用的生物活性玻璃组合物的数目是有限的。大多数生物活性玻璃组合物 含有氧化钠（Na2O)且还可以含有氧化钾（K2O)。将这些化合物引入到生物活性玻璃中对玻 璃的制造是有优势的，因为它们降低了生物活性玻璃的熔融温度。熔融温度的这种降低允 许以较低的能量水平制造生物活性玻璃并减少对制造设备的损坏。
[0012] 然而，在生物活性玻璃中以高浓度存在的碱金属钠和钾可以减少生物活性玻璃在 体内的有效性。具体地说，基于含有高碱金属含量的生物活性玻璃的生物活性玻璃复合材 料对由渗透作用造成的水吸收是敏感的，这导致聚合物基质的溶胀和开裂且在可降解聚合 物复合材料的情况下，可以表现出增大的降解水平。这种生物活性玻璃可能由于碱金属 的存在所导致的增大的生物活性玻璃的热膨胀系数而不适合用作金属假体的涂层。而且， 高水平的碱金属使得生物活性玻璃不适合用于生物活性的多孔支架和生物活性玻璃涂层 (bioactiveglasscoating)的制造，因为存在的高水平的碱金属减少了生物活性玻璃的 玻璃化转变温度（Tg)和起始结晶温度之间的差值，这导致玻璃烧结过程中出现结晶以及随 后，生物活性通常降低。
[0013] 具有较低水平碱金属的可选择的生物活性玻璃在本领域中是已知的。具体地说， 已经公开的生物活性玻璃包括54mol%以上的SiOjPIOmol%的Na20。然而，这种玻璃为了 生物活性而要求添加氟化钙。US5, 120, 340和EP0802890中已经报道了含有小于12mol% Na2O的玻璃，然而，这些玻璃表现出降低的生物活性。这归因于下述事实：本领域报道的具 有低碱金属含量的玻璃通常含有较高水平的二氧化硅，这可以增加网络连接性（Network Connectivity)且对玻璃的生物活性具有有害的影响。
[0014] 为了提高用于体内应用、包括上述那些应用的生物活性玻璃的适宜性，因此，期望 提供新的生物活性玻璃组合物，如具有较低水平的Na2O和K2O且具有优良的生物活性水平 的组合物。因此，本领域需要新的生物活性玻璃组合物，其提供优良的生物活性水平且可以 被配制并使用在广泛的应用中。
【发明内容】
[0015] 具体地说，本申请的目的是提供一种具有增强的生物活性的生物活性玻璃。本发 明的生物活性玻璃由此提供增大的磷灰石沉积速率和创伤愈合速率，这使得患病的和损伤 的组织迅速修复和重建。
[0016] 因此，本发明的第一方面提供了包括锶（Sr)和二氧化硅（SiO2)的生物活性玻璃。
[0017] 在一个实施方案中，所述生物活性玻璃中以SrO提供所述Sr，且SrO的摩尔百分数 是 0. 2%至 45%。
[0018] 在一个实施方案中，所述生物活性玻璃还包括Na、K、Ca、P205、Mg、Zn、B203、F或Ag 中的一种或多种源。进一步地，在所述生物活性玻璃中以CaF2、SrF2、MgF2、NaF或KF中的一 种或多种提供所述F，且CaF2、SrF2、MgF2、NaF和KF的总摩尔百分数是0%至50%。
[0019] 在本发明的情况下，如果玻璃暴露于SBF时，在三天内发生结晶的HCA层的沉积， 那么就认为玻璃是生物活性的。在某些优选的实施方案中，在24小时内发生HCA沉积。锶 是骨靶向（bone-seeking)痕量元素，其对骨的新陈代谢具有多种影响。具体地说，锶已经 显示出改进了骨质疏松患者的脊椎骨密度、增大了骨小梁体积（trabecularbonevolume) 以及增大了骨形成表面的范围。然而，可能是由于锶是放射性的这种错误观点的缘故，在本 领域中，锶被用作口服施用的药物组合物且先前并没有被引入到生物活性玻璃中。
[0020] 发明人意外地发现了将锶引入到生物活性玻璃中改变了玻璃的生物活性的特性， 使得玻璃的降解速率和碳酸羟基磷灰石沉积速率都被提高了。因此，第一方面的生物活性 玻璃对用于预防和/或治疗诸如骨和牙等组织的损伤是特别优选的。
[0021] 如上所述，常规的生物活性玻璃包括氧化钙（CaO)。与常规的生物活性玻璃相比， 发明人已经发现：提供包含锶源的生物活性玻璃显著增大了在其暴露于体液时的碳酸羟基 磷灰石在生物活性玻璃表面上沉积的速率。据提议，使用包含Sr源的生物活性玻璃使得 所得到的碳酸羟基磷灰石中的一部分Ca2+离子被置换，从而提供混合的Sr2+/Ca2+碳酸羟 基磷灰石。此Sr2+取代的碳酸羟基磷灰石比未取代的碳酸羟基磷灰石具有溶解度更低的 产物，使得碳酸羟基磷灰石沉积速率的增大。然而，第二个更重要的机理进一步增大了碳 酸羟基磷灰石沉积的速率。锶阳离子的尺寸比钙离子的大，其具有l.OSXKT^1!^与钙的 O.ggxur1%相比）的离子尺寸。生物活性玻璃中锶阳离子取代钙阳离子使得玻璃网络 膨胀，其是该网络中锶原子与非桥接的氧之间的相互作用减弱的结果。生物活性玻璃网络 中的这种膨胀提高了生物活性玻璃的降解性、提高了生物活性和碳酸羟基磷灰石沉积的速 率。因此，锶起到网络改性剂的作用，改变了玻璃网络的结构以便改善或提供对玻璃有益的 特性。因此，本发明第一方面的生物活性玻璃增大了该生物活性玻璃与诸如骨的组织形成 结合物的速率。而且，锶原子对成骨细胞具有直接刺激的效果，使得骨形成的增加。
[0022] 为了本发明第一方面的目的，生物活性玻璃包括锶源，优选包括Sr2+源。锶可以按 氧化锶（SrO)的形式，或以氧化锶源被提供。氧化锶源是分解形成氧化锶（SrO)的锶的任 何形式，其包括但不限于，碳酸锶（SrCO3)、硝酸锶（SrNO3)、乙酸锶（Sr(CH3CO2)2)和硫酸锶 (SrSO4)。锶还可以以氟化锶（SrF2)、磷酸锶（Sr3(PO4)2)和硅酸锶的形式被引入。
[0023] 生物活性玻璃可以包含（摩尔百分数）0. 05%至40%、0. 1%至40%，更优选 0. 1 %至17%、0. 2%至17%，更优选0. 1 %至2%或0. 2%至2%，更优选0. 3%至2%，更优 选0.4%至1.5%，优选6%至30%，更优选7%至18%，更优选8%至17%，更优选10%至 13%的水平的锶。
[0024] 因而，优选地，本发明的生物活性玻璃包含至少0. 1%，优选至少0. 2%或至少2% (例如，0? 1%至40%、0. 1%至17%或0? 2%至17%，更优选0? 1%至2%或0.2%至2%，更 优选0.3%至2%或0.4%至L5%，更优选6%至30%、7%至18%、8%至17%或10%至 13%)摩尔百分数的锶源。
[0025] 当锶以SrO被提供时，生物活性玻璃中SrO的摩尔百分数优选是0. 2%至45%。更 优选地，生物活性玻璃中SrO的摩尔百分数是0. 2%至40%、0. 3%至40%、2%至40%、3% 至 40%、3%至 25%或 3%至 1