专利名称：通过催化脱氢制备二苯并环庚烯酮的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过二苯并环庚酮衍生物的催化脱氢制备二苯并环庚烯酮衍生物的方法。
二苯并环庚烯酮(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮)是用于制备药理学活性化合物的重要原料。
在制药工业中，二苯并环庚烯酮用作各种药理学活性化合物的起始物料，这些活性化合物是，例如阿米替林和去甲替林(E.MutschlerArznei mittelwirkungen，第6版，Wiss.Ver.-Ges.，Stuttgart，1991，120-123页)，因此，对于二苯并环庚烯酮和其衍生物存在稳定的需求。
二苯并环庚烯酮可通过例如用N-溴琥珀酰亚胺溴化二苯并环庚酮和消去溴化中间体得到(GB-A 2132618，US3448102)。溴化过程还可以使用溴进行(Chem.Ber.1989，122，1595-1597)。对于脱溴，还存在各种不同的可能性。脱溴过程可使用，例如亚硒酸钠(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1990，730-732)或二氯化铬(US3836585)进行。
制备二苯并环庚烯酮的其它可能性可通过例如光化学地(Tetrahedron 1994，50，8773-8780)或使用配合钼化合物(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1993，1923-1936)进行。
然而，这些已知制备方法是有缺点的，因此，使用苛刻的起始物料，例如溴或亚硒酸钠，起始物料在商业上不能以所需要的数量获得或制备昂贵，在反应中的收率是不足够的，产物的纯度差(例如有机卤素化合物的残余含量)，反应不能以工业规模进行或起始物料的操作是危险的。
虽然二苯并环庚酮衍生物的脱氢过程作为制备二苯并环庚烯酮衍生物的可能性本身是已知的(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，1978，98，393)，然而，未采用氢受体，因此该反应是起始物料的歧化反应，因此，起始物料的损失高，收率低。
对于本发明，它能够克服上述缺点，提供有利于工业应用的方法。
因此，本发明提供了制备下式的取代的二苯并环庚烯酮的方法 其中R1-R10是相同或不同的，并表示氢、氟、氯、碘、溴、氰基、含有1-8个碳原子的直链或支链脂族烃基，含有1-8个碳原子的直链或支链酰基，取代的芳基，取代的杂芳基或如下基团之一-X-R12-X-C(＝O)-Y-R11或-C(＝O)-Y-R11其中R11表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，R12表示含有1-8个碳原子的直链或支链酰基，X和Y是相同或不同，并表示-O-，-N(H)-，-S-，-N(R13)-，其中R13表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，其特征在于催化脱氢下式的二苯并环庚酮 其中R1-R10分别是如上定义的。
通过使用不会产生问题的试剂，本发明的方法在实践中没有问题。此外，使用商业可获得的起始物料。最终产物中不含有任何不合乎需要的含卤素的副产物。
直链或支链脂族烃基(R1-R13)通常含有1-8，优选1-6，尤其优选1-4个碳原子。可具体提及如下基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基。优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。
直链或支链脂族酰基(R1-R12)通常含有1-8，优选1-6，尤其优选1-4个碳原子，优选乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基。
芳基通常是含有6个碳原子的芳香环状烃基。可以是多个，例如2或3个基团稠合为1个基团，优选苯基、萘基。
杂芳基通常是含有2-5个碳原子和一个或多个，优选1个杂原子的芳香环烃基。可能的杂原子是例如氮，氧和硫，优选氮。可以多个，例如2或3个芳基和杂芳基稠合为1个基团。可具体提及如下基团呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉。优选呋喃、噻吩、吡咯、吡啶。
芳基和杂芳基的可能取代基是例如烷基、酰基、OR13、NR13、卤素原子。
基团X-C(＝O)-Y-R11可以是例如氨基甲酸甲酯、碳酸甲酯、氨基甲酸乙酯、碳酸乙酯。
用于本发明方法的二苯并环庚酮是下式的化合物 其中R1-R10分别是如上定义的。
用于本发明方法的二苯并环庚酮本身是已知的(J.Org.Chem.1994，59，7968-75)。
第8过渡组的催化作用元素是例如铂、钯、钌和铑，优选钯。
用于第8过渡组的催化作用元素的载体是例如活性炭和氧化铝，优选活性炭。
通常含有按重量计0.5-15％，优选按重量计1-10％的第8过渡组的元素的催化剂用于本发明的方法。
使用的α，β-不饱和羰基化合物是化合物，例如富马酸酯、马来酸酯、异亚丙基丙酮、亚苄基丙酮、异佛尔酮、马鞭草烯酮、巴豆酸酯等，尤其优选使用脱氢剂，它在液相中的溶解性特征是使得在结晶过程中过量脱氢剂和其反应产物的分离完全，例如马来酸二丁酯。
对于本发明的方法，α，β-不饱和羰基化合物以基于1重量份起始物料，0.2-10重量份的比率使用。
优选过量使用α，β-不饱和羰基化合物，因而同时用作溶剂。因此可避免使用其它溶剂。
本发明方法的脱氢过程优选在液相中进行，使用的液相是反应混合物。
本发明的方法通常在100-300℃的温度范围内进行。如果使用马来酸二丁酯，方法优选在220-260℃进行。方法可以在常压下和在高压或减压下进行。例如可提到如下压力范围0.2-10巴。
基于起始物料，催化剂的数量可以是按重量计0.001-30％，优选按重量计0.2-15％。
本发明的方法可用如下通式方案说明 本发明的方法可以例如如下进行二苯并环庚酮与按重量计10％Pd/C(按重量计10％钯)和1.5倍数量(基于重量)马来酸二丁酯反应。在反应后，过滤混合物，蒸馏出脱氢剂，通过结晶纯化产物。
通过催化脱氢由饱和和部分饱和前体制备芳香化合物的方法本身是在有机化学中已知的方法(Methoden d.Org.Chemie(Houben-Weyl)，4版，1981，5/2b卷，107-130页)。使用α，β-不饱和羰基化合物作为氢受体同样已有描述(Tetrahedron，1994，50，973-978)。该方法还描述用于由相应部分氢化的前体芳构化2(3H)-苯并呋喃酮(DE-A19909980)。二苯并环庚酮衍生物的脱氢过程作为制备二苯并环庚烯酮衍生物的可能性是已知的(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，1978，98，393)。然而，未采用氢受体，因此该反应实际上是起始物料的歧化反应。因此，起始物料的损失高，收率低。
本发明的方法优选用于制备下式的二苯并环庚烯酮 本发明的方法是令人惊奇的，因为作为竞争反应发生的歧化反应通过添加氢受体被几乎完全抑制。结果明显改善收率，此外，没有起始物料转化为不能够进一步利用的副产物。此外，氢受体在毒性和操作方面是不危险的，因此，工业实现将首先是可能的。
随后在80℃过滤混合物，蒸馏出酯，粗产物由乙醇重结晶。收率72％纯度99.1％(GC)熔点89℃实施例2混合20mg 5-氧代-10，11-二氢-5H-二-苯并[a，d]环庚烯-4-羧酸甲酯、2.7g马来酸二丁酯和100mg钯5重量％/活性炭，在210℃下搅拌4小时，混合物随后用丙酮稀释，过滤并浓缩。
气相色谱分析显示5-氧代-10，11-二氢-5H-二-苯并[a，d]环庚烯-4-羧酸甲酯与5-氧代-5H-二苯并[a，d]环庚烯-4-羧酸甲酯的比率为1.4-1。
5-氧代-5H-二苯并[a，d]环庚烯-4-羧酸甲酯
权利要求
1.制备下式的取代的二苯并环庚烯酮的方法 其中R1-R10是相同或不同的，并表示氢、氟、氯、溴、氰基、碘、含有1-8个碳原子的直链或支链脂族烃基，含有1-8个碳原子的直链或支链酰基，取代的芳基，取代的杂芳基或如下基团之一-X-R12-X-C(＝O)-Y-R11或-C(＝O)-Y-R11其中R11表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，R12表示含有1-8个碳原子的直链或支链酰基，X和Y是相同或不同的，并表示-O-，-N(H)-，-S-，-N(R13)-，其中R13表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，其特征在于催化脱氢下式的二苯并环庚酮 其中R1-R10分别是如上定义的。
2.权利要求1的方法，其特征在于二苯并环庚酮在任意选择性地承载在载体上的第8过渡组元素和用作氢受体的α，β-不饱和羰基化合物存在下催化脱氢。
3.权利要求1和2的方法，其特征在于使用的第8过渡组元素是钯。
4.权利要求1-3的方法，其特征在于第8过渡组元素的载体是活性炭或炭。
5.权利要求1-4的方法，其特征在于所使用的α，β-不饱和羰基化合物是富马酸或马来酸的酯。
6.权利要求1-5的方法，其特征在于所使用的α，β-不饱和羰基化合物是富马酸或马来酸的二丁酯。
7.权利要求1-6的方法，其特征在于脱氢过程使用按重量计0.001-30％钯/活性炭(按重量计5-15％)和用作氢受体的富马酸或马来酸二丁酯在100-300℃下进行。
8.权利要求1-7的方法，其特征在于脱氢过程使用按重量计0.2-15％钯/活性炭(按重量计5-15％)和用作氢受体的富马酸和马来酸二丁酯在200-260℃下进行。
9.权利要求1-8的方法，其特征在于脱氢过程使用按重量计1-10％钯/活性炭(按重量计5-15％)和用作氢受体的马来酸二丁酯在220-260℃下进行。
10.权利要求1-9的方法用于制备二苯并环庚烯酮的用途。
全文摘要
通过催化脱氢由二苯并环庚酮生产取代的二苯并环庚烯酮。
文档编号C07B61/00GK1372536SQ00812326
公开日2002年10月2日 申请日期2000年8月22日 优先权日1999年8月30日
发明者S·拉姆布雷希特, H·苏尔博格 申请人:哈尔曼及赖默股份有限公司