专利名称：α－乙酰基－γ－丁内酯的制造方法
技术领域：
本发明涉及作为维生素B1等医药品及有机工业药品中间体使用的，工业上有用的α-乙酰基-γ-丁内酯的制造方法。
现有技术α-乙酰基-γ-丁内酯，在医药、有机工业领域中作为药品的原料或中间体等，已提出各种制造方法。在特公昭40-23006号公报中，公开的制造方法是在醇溶剂中，在碱金属醇化物、碱金属或其氢氧化物等碱成分存在下，使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应，反应混合物用醋酸中和。另外，美国专利2443827号、英国专利740993号、捷克斯洛伐克专利95116号、特公昭42-12662号公报等也提出同样的方法。然而，在这些文献中，有关作为反应原料而使用的乙酰醋酸酯及环氧乙烷、作为反应促进剂使用的碱成分等的各种成分比例，无明确的限制，例如，有报导说，过剩的碱的混合对收率无害(英国专利740993号)，公开了碱缩合剂，以反应成分的等量以下分2次以上添加，可以抑制副反应(捷克斯洛伐克专利95116号)等，实际上上述比例对反应效率及生成物收率的影响，在技术上没有充分加以确定。
另外，在上述文献中，有关α-乙酰基-γ-丁内酯的精制方法也没有具体的记载，由于反应原料及反应促进剂的配合比例的微小差异，明显左右反应速度的大小，生成极难精制的杂质(乙酰醋酸酯的二聚体等)，或者由于α-乙酰基-γ-丁内酯发生分解反应，结果是难以得到高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯，使分离收率大幅度下降，此前，全然不知。
特别是，上述乙酰醋酸酯二聚体(5-乙酰基-6-羟基-2-甲基吡喃-4-酮)，足以乙酰醋酸酯浓度平方的比例的生成量增加，所以，即使乙酰醋酸酯浓度稍有上升，生成量也大幅度增加。还有，该副反应的反应速度本身，对α-乙酰基-γ-丁内酯的生成速度，例如，仅有0.1～2％左右的生成量。然而，所得到的二聚体，极接近α-乙酰基-γ-丁内酯的沸点，而且除了高沸点化合物外，由于极性、化学稳定性类似，用萃取、蒸馏提纯等常用的精制处理时，生成的二聚体几乎全部混入α-乙酰基-γ-丁内酯。另外，该二聚体工业上有效的去除方法还不知道。因此，α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度要远远低于预想值，即使进行蒸馏精制，作为高沸点杂质的上述二聚体与大量的α-乙酰基-γ-丁内酯一起被废弃。结果是，由于分解等副反应引起的α-乙酰基-γ-丁内酯收率的下降，引起不能比较的必然大幅度生产量降低，回收率大幅度下降。为了改善这种状况，必须要有不考虑工业经济性的高理论塔板数的蒸馏塔。
因此，为了以高收率、更有效地制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯，必须严格控制装入的原料比。
本发明拟解决的课题因此，本发明的目的是提供一种采用工业上有利的方法，稳定高效地制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯。
本发明的又一目的是提供一种以高选择率及高收率制造α-乙酰基-γ-丁内酯的制造方法。
本发明的另一目的是提供一种抑制副产物的生成，使α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度提高的方法。
解决本课题的办法本发明人为了完成上述课题进行悉心研究的结果发现，通过把反应原料及反应促进剂的比例更精确地控制在特定的范围内，可以高效地制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯。
即，本发明在碱金属成分存在下，在醇溶剂中，使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应，生成α-乙酰基-γ-丁内酯的方法中，对于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1当量的环氧乙烷及0.8～1.2当量的碱金属成分，制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯。上述乙酰醋酸酯也可以是乙酰醋酸C1-4烷基酯。从上述反应混合物中蒸出溶剂，进行中和，使层分离，蒸出有机层，也可以得到α-乙酰基-γ-丁内酯。中和处理也可以用硫酸水溶液，于10～60℃左右的温度进行。另外，从层分离后的水层也可以再提取α-乙酰基-γ-丁内酯。
本发明中，包括在氢氧化钠存在下，在甲醇中，使乙酰醋酸甲酯和环氧乙烷反应，从所得到的反应混合物中，生成α-乙酰基-γ-丁内酯，在该方法中，对于乙酰醋酸甲酯使用1.05～1.08当量的环氧乙烷及0.9～1.1当量的氢氧化钠，制造纯度98％以上的α-乙酰基-γ-丁内酯的方法。另外，从上述反应混合物蒸出甲醇，反应混合物中的残留甲醇浓度达到0.5～20％(重量)，用硫酸水溶液中和，使层分离，从层分离后的水层，用有机溶剂萃取，合并所得到的萃取液和层分离后的有机层，进行蒸馏，也可以得到α-乙酰基-γ-丁内酯，上述反应工序、甲醇蒸馏工序以及中和处理工序均在10～50℃左右进行。
本发明，包括在碱金属成分存在下，在醇溶剂中，使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应，从所得到的反应混合物中制得α-乙酰基-γ-丁内酯，在该方法中，对乙酰醋酸酯使用1.01～1.1当量的环氧乙烷及0.8～1.2当量的碱金属成分，由此可以使所得到的α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度提高的方法。
本发明的实施方案反应工序本发明是在醇溶剂中，在碱金属成分存在下使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应。
作为乙酰醋酸酯，可以使用乙酰醋酸甲酯、乙酰醋酸乙酯、乙酰醋酸丁酯等乙酰醋酸C1-4烷基酯等。理想的乙酰醋酸酯是乙酰醋酸甲酯。
作为碱金属成分，可以列举钠、钾等碱金属、其氢氧化物，或者其醇盐(甲醇盐、乙醇盐等C1-4醇盐等)。还有，醇盐，例如，可以是碱金属或其氢氧化物和作为反应溶剂的醇的体系中生成的成分。理想的碱金属成分是钠、氢氧化钠、醇钠(特别是甲醇钠)等钠成分。
作为反应溶剂的醇，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等C1-4醇。优选的醇是C1-2醇(特别是甲醇)。还有，作为反应溶剂，多数场合使用与上述乙酰醋酸烷基酯的醇成分同一种类的醇。
乙酰醋酸酯和环氧乙烷的反应，在约室温下，例如在0～60℃(如，0～50℃左右)，优选是10～50℃(如，10～35℃)左右，更理想的在15～35℃左右(特别是22～28℃左右)进行。各种成分的比例环氧乙烷的比例，对于乙酰醋酸酯，例如为1.01～1.1当量，优选为1.03～1.09当量，更理想的为1.05～1.08当量左右。
碱金属成分的比例，对于乙酰醋酸酯，例如为0.8～1.2当量，优选为0.9～1.1当量左右，更理想的为0.93～1.04当量左右。
当以这样的比例采用各成分时，可抑制副产物的生成，所得到的α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度可大幅度提高，例如，可以得到精制后的纯度达到98％以上(理想的是99％以上)的高纯度产物。
上述碱金属成分的比例小于0.8当量，和/或环氧乙烷的比例小于1.01当量时，由于反应速度急速下降，停留时间大幅度延长，必须有大型的反应设备，同时，副反应的相对比例增大，引起收率下降。而且，未反应的乙酰醋酸酯以高浓度存在时，副反应生成与α-乙酰基-γ-丁内酯非常难分离的杂质乙酰醋酸酯二聚体(5-乙酰基-6-羟基-2-甲基吡喃-4-酮)，结果，α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度下降，收率也降低。
当上述碱金属成分的比例大于1.2当量时，由于反应速度快速上升，上述二聚体的生成急速降低，由于增加碱成分，生成物的分解速度增大，远远高于主反应速度，所以，α-乙酰基-γ-丁内酯的收率急剧降低。另外，当上述环氧乙烷的比例超过1.1当量时，环氧乙烷的分解量会增大。
本发明从上述反应工序得到的反应混合物中蒸出溶剂，把蒸出溶剂后的混合物加以中和，使层分离，也可从水层萃取出α-乙酰基-γ-丁内酯。而且，把萃取后的萃取液进行蒸馏精制，也可以得到α-乙酰基-γ-丁内酯。溶剂蒸出工序溶剂的蒸出，既可在中和处理前也可在处理后进行，但在中和处理前蒸出溶剂醇是理想的。当在中和处理前蒸出醇时，可以用温和条件进行中和处理，进而，可以有效地得到α-乙酰基-γ-丁内酯。
对溶剂蒸馏的温度未作特别限制，可在5～100℃左右的大范围内进行，然而，为了降低α-乙酰基-γ-丁内酯及乙酰醋酸酯的分解，采用低温，例如60℃以下(例如10～60℃左右)，理想的是10～50℃(例如，10～40℃)左右，更理想的是10～35℃左右，尤其理想的是10～28℃左右(特别是20～28℃左右)进行蒸馏。
还有，低温蒸馏溶剂时，多数在减压下进行。真空度，例如6.65～39.9kPa，理想的为13.3～37.2kPa，更理想的是20～33.3kPa左右。
还有，蒸出的溶剂醇，根据需要进行脱水后，可作为反应溶剂进行再利用。
醇蒸出后，反应混合物中残留的醇浓度，例如达到0.1～20％(重量)左右，优选的为0.5～10％(重量)左右，更理想的为0.5～5％(重量)左右。当醇浓度大于20％(重量)时，(1)在后述的中和处理时，醇大量溶于水层，水层中的α-乙酰基-γ-丁内酯及乙酰醋酸酯浓度也增加，萃取效率降低。(2)当水层中的α-乙酰基-γ-丁内酯及乙酰醋酸酯浓度增加时，α-乙酰基-γ-丁内酯及乙酰醋酸酯的水解速度也增加。(3)由于醇大量溶于水层，例如，用硫酸等无机酸中和时，无机酸盐(硫酸钠盐等)易于析出，中和处理不能在低温进行。当在高温进行中和处理时，α-乙酰基-γ-丁内酯及乙酰醋酸酯易于水解。即，当醇浓度大于20％(重量)时，萃取效率低，因水层浓度增大而使水解速度增大，由于中和处理温度上升引起的水解速度增大等相乘的效果，使所得到的α-乙酰基-γ-丁内酯的量比预想的要低。另外，醇浓度低至0.1％(重量)时，蒸出醇，生产效率降低。中和处理工序溶剂蒸出后的反应混合物，用酸，例如硫酸水溶液等进行中和。使用硫酸水溶液时，其浓度，例如为5～30％(重量)左右，优选为10～20％(重量)左右，更理想的为13～18％(重量)左右。当采用稀的硫酸水溶液时(低于5％(重量)的浓度)，生产效率降低，另外，当浓度大于30％(重量)时，α-乙酰基-γ-丁内酯分解，所以，收率下降。
然而，当反应混合物中的醇量低至规定量时，可以用比较低的温度进行中和。中和处理的温度为10～60℃，优选为10～50℃左右(例如，20～40℃左右)，更理想的为10～29℃左右(例如，10～28℃左右)，特别理想的为20～29℃左右(例如，20～28℃左右)。中和处理温度过高，α-乙酰基-γ-丁内酯及乙酰醋酸酯易于水解，萃取效率降低。
还有，在本发明中，乙酰醋酸酯和环氧乙烷的反应工序，醇蒸馏工序以及中和处理工序，其温度为10～60℃(例如，10～50℃)左右，优选为10～29℃左右(例如，10～28℃左右)，更理想的为20～29℃左右(例如，20～28℃左右)进行。当所有的工序在10～29℃左右进行时，可以简便地制造α-乙酰基-γ-丁内酯。
中和处理液的pH，例如为2-6左右，理想的是2-4左右。
这样得到的中和处理液，α-乙酰基-γ-丁内酯和乙酰醋酸酯主要含在有机层中。为此，通过分离有机层和水层，可从有机层得到α-乙酰基-γ-丁内酯。还有，中和处理液的水层也含有少量的α-乙酰基-γ-丁内酯和乙酰醋酸酯，由于本发明预先蒸出醇，所以，进入水层的损失量小。
有机层中的α-乙酰基-γ-丁内酯的比例，对于水层中和有机层中的α-乙酰基-γ-丁内酯的总量，例如达到80～99％(基于重量)左右，理想的是92～99％(基于重量)左右。
另外，有机层中的乙酰醋酸酯的比例，对于水层中和有机层中的乙酰醋酸酯的总量，例如达到80～99％(基于重量)左右，理想的为92～99％(基于重量)左右。萃取处理工序水层中的α-乙酰基-γ-丁内酯和乙酰醋酸酯，根据需要可再用有机溶剂等萃取剂进行萃取。
作为有机溶剂，可以举出芳香烃类溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯等)、酯类溶剂(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等)、醚类溶剂(例如二乙醚、甲基叔丁基醚等)、卤类溶剂(例如二氯甲烷、氯仿等)等。溶剂可以单独使用，也可2种以上组合使用。
有机溶剂的用量，对100份(重量)水层重量，例如为10～30份(重量)左右，理想的是40～100份(重量)左右。
萃取温度，例如10～40℃左右，优选是10～35℃左右，更理想的是10～28℃左右(特别是20～28℃)左右。还有，上述反应工序、醇蒸馏工序、中和处理工序，在同一温度范围内进行时，萃取工序也在同样的温度范围内进行。
把萃取液和上述有机层进行合并时，α-乙酰基-γ-丁内酯的比例[萃取效率(回收率)]，对于有机层中和水层中的α-乙酰基-γ-丁内酯的总重，例如达到91～99％(重量)，优选为93～99％(重量)。另外，乙酰醋酸酯的萃取效率(回收率)，对于有机层中和水层中的乙酰醋酸酯总量，例如达到91～99％(重量)，理想的为93～99％(重量)。脱萃取剂的处理工序由于有机层，或者有机层和从水层萃取的萃取液的混合物中含有萃取剂，通过脱萃取剂处理，可以得到α-乙酰基-γ-丁内酯及未反应的乙酰醋酸酯。对脱萃取剂处理，未作特别限制，然而，通常采用脱溶剂蒸馏塔等的反应工序等一系列工序来进行。采用脱溶剂蒸馏塔时，蒸馏塔的运行条件是例如，压力1.33kPa～常压左右，优选是6.65～39.9kPa左右；回流比0.01～10左右，理想的是0.1～1左右。从蒸馏塔塔顶蒸出(比α-乙酰基-γ-丁内酯的沸点高时，从塔底或塔的下部(残液)蒸出)的萃取剂再循环至萃取工序。精制处理工序从所得到的α-乙酰基-γ-丁内酯、未反应的乙酰醋酸酯及少量的萃取溶剂，通过蒸馏处理，除去乙酰醋酸酯、萃取溶剂、高沸点杂质及脱低沸的杂质等。蒸馏处理也可以采用精馏塔等，通过与其他工序等一系列的连续工序进行，从精馏塔的侧馏分可以得到高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯。精馏塔的运行条件是例如，压力0.133kPa～常压左右，理想的是0.655～6.65kPa左右；回流比0.1～30左右，理想的为1～10左右。从蒸馏塔馏出液(比α-乙酰基-γ-丁内酯沸点高时，从塔底或塔的下部(残液)馏出)抽取的乙酰醋酸酯及萃取溶剂，再用精制工序进行回收再循环。从塔底或塔的下部(残液)抽取的含α-乙酰基-γ-丁内酯的高沸点杂质再送至精制设备，对α-乙酰基-γ-丁内酯进行回收再循环。精制工序的回收率达到82～100％(摩尔)左右，理想的是90～99％(摩尔)左右(基于消耗的乙酰醋酸酯)。还有，所谓消耗的乙酰醋酸酯，是指从所用的乙酰醋酸酯量(摩尔)减去回收到的乙酰醋酸酯量(摩尔)所得到的剩余乙酰醋酸酯量(摩尔)。
这样得到的α-乙酰基-γ-丁内酯，作为维生素B1等医药品及有机化学工业药品的中间体是有用的。
发明的效果本发明对乙酰醋酸酯以特定的比例采用环氧乙烷及碱金属成分，采用工业上有利的方法，可以稳定高效地制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯。另外，由于抑制了副产物的生成，可以以高选择率及高收率制造α-乙酰基-γ-丁内酯。
又，如上所述，通过以特定的比例使用各种成分，抑制副产物的生成，还可以使α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度提高。
下面给出反应条件及其结果。
氢氧化钠/乙酰醋酸甲酯＝0.79mol/mol环氧乙烷/乙酰醋酸甲酯＝1.00mol/mol总收率α-乙酰基-γ-丁内酯54.6％(摩尔)(基于消耗的乙酰醋酸酯)选择率基于消耗的乙酰醋酸酯78％(摩尔)基于消耗的环氧乙烷59％(摩尔)回收率(＝100-原料损失率+α-乙酰基-γ-丁内酯损失率)基于消耗的乙酰醋酸酯70％(摩尔)基于消耗的环氧乙烷69％(摩尔)比较例2除把氢氧化钠的甲醇溶液(浓度10％(重量))1970g/h(4.93mol/h)、乙酰醋酸甲酯474g/h(4.08mol/h)以及环氧乙烷180g/h(4.09mol/h)连续投入以外，与比较例1同样操作以制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁内酯。比较例3除了把氢氧化钠的甲醇溶液(浓度10％(重量))1990g/h(4.98mol/h)、乙酰醋酸甲酯735g/h(6.33mol/h)以及环氧乙烷310g/h(7.04mol/h)连续投入以外，与比较例1同样进行制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁内酯。比较例4除了把氢氧化钠的甲醇溶液(浓度10％(重量))2000g/h(5.00mol/h)、乙酰醋酸甲酯480g/h(4.13mol/h)以及环氧乙烷203g/h(4.61mol/h)连续投入以外，与比较例1同样进行制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁内酯。比较例5除了把氢氧化钠的甲醇溶液(浓度10％(重量))2000g/h(5.00mol/h)、乙酰醋酸甲酯480g/h(4.13mol/h)以及环氧乙烷194g/h(4.40mol/h)连续投入以外，与比较例1同样进行制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁内酯。比较例6除了把氢氧化钠的甲醇溶液(浓度10％(重量))1980g/h(4.95mol/h)、乙酰醋酸甲酯576g/h(4.96mol/h)以及环氧乙烷245g/h(5.56mol/h)连续投入以外，与比较例1同样进行制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁内酯。
实施例及比较例所得到的结果示于表1。
表1
*NaOH氢氧化钠、ME乙酰醋酸甲酯、EO环氧乙烷、ABLα-乙酰基-γ-丁内酯*回收率是原料损失率和α-乙酰基-γ-丁内酯之和的数字*总收率＝选择率×回收率*收率是总摩尔％
权利要求
1.一种高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯的制造方法，其中，在碱金属成分存在下，在醇溶剂中，使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应，生成α-乙酰基-γ-丁内酯，在该法中，相对于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1当量的环氧乙烷及0.8～1.2当量的碱金属成分。
2.权利要求1所述的制造方法，其特征在于，可以制得纯度98％以上的α-乙酰基-γ-丁内酯。
3.权利要求1所述的制造方法，其特征在于，相对于乙酰醋酸酯使用1.03～1.09当量的环氧乙烷。
4.权利要求1所述的制造方法，其特征在于，乙酰醋酸酯为乙酰醋酸C1-4烷基酯。
5.权利要求1所述的制造方法，其特征在于，从反应混合物蒸出溶剂、中和、使层分离、蒸馏有机层，得到α-乙酰基-γ-丁内酯。
6.权利要求5所述的制造方法，其特征在于，从反应混合物中蒸出溶剂，在10～60℃的温度下，以硫酸水溶液进行中和处理。
7.权利要求5所述的制造方法，其特征在于，从层分离后的水层中再次萃取α-乙酰基-γ-丁内酯。
8.一种纯度98％以上的α-乙酰基-γ-丁内酯的制造方法，其中，在氢氧化钠存在下，在甲醇中，使乙酰醋酸甲酯和环氧乙烷反应，从所得到的反应混合物生成α-乙酰基-γ-丁内酯，在该法中，对于乙酰醋酸甲酯使用1.05～1.08当量的环氧乙烷以及0.9～1.1当量的氢氧化钠。
9.权利要求8所述的制造方法，其中，从反应混合物蒸出甲醇、反应混合物中残留的甲醇浓度达到0.5～20％(重量)，用硫酸水溶液进行中和，使层分离，从分层后的水层用有机溶剂萃取，将合并得到的萃取液与分层后的有机层进行蒸馏，在α-乙酰基-γ-丁内酯的制造方法中，反应工序、甲醇蒸馏工序以及中和处理工序均在10～60℃下进行。
10.一种使α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度提高的方法，其中，在碱金属成分存在下，在醇溶剂中，使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应，从得到的反应混合物制得α-乙酰基-γ-丁内酯，在该方法中，对于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1当量的环氧乙烷以及0.8～1.2当量的碱金属成分。
全文摘要
本发明涉及高效制造高纯度的α－乙酰基－γ－丁内酯并抑制副产物的生成。其在碱金属成分存在下,在醇溶剂中,使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应,制得α－乙酰基－γ－丁内酯,在该方法中,对于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1当量的环氧乙烷以及0.8～1.2当量的碱金属成分,以制造高纯度的α－乙酰基－γ－丁内酯。
文档编号C07D307/33GK1357545SQ0114257
公开日2002年7月10日 申请日期2001年12月3日 优先权日2000年12月5日
发明者清水雅彦 申请人:大赛璐化学工业株式会社