专利名称：用作杀真菌剂的2－甲氧基亚氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯乙酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有杀真菌活性的化合物和制备和使用这样化合物的方法的领域。
背景技术：
我们的历史受到引起广泛人类苦难的真菌病害暴发的侵扰，真菌病害的暴发。人们希望不再看到1850年的爱尔兰马铃薯饥荒，其中估计有1,000,000人死亡，以看见真菌病害的影响。
杀真菌剂是天然或合成来源的化合物，它们用于保护植物对抗由真菌引起的疾病。目前的农业方法主要依赖于杀真菌剂的使用。事实上，没有使用杀真菌剂一些农作物不能有效地生长。使用杀真菌剂允许载培者增加农作物的产量和因此，增加农作物的价值。在大多数情况下，农作物价值的增加至少值杀真菌剂使用成本的三倍。然而，没有一种杀真菌剂用于所有的状况。
因此，进行研究以生产更安全，具有更好性能，更易于使用，和成本更小的杀真菌剂。考虑到以上情况，本发明人提供本发明。
发明概述本发明的一个目的是提供具有杀真菌活性的化合物。本发明的一个目的是提供具有杀真菌活性的化合物的生产方法。本发明的一个目的是提供具有杀真菌活性的化合物的使用方法。根据本发明，提供通式为通式一的化合物的制备方法和使用方法以及所述化合物。
尽管本发明的所有化合物具有杀真菌活性，某些类别的化合物可由于，例如，更大效率或容易合成的原因而是优选的。
发明详述该化合物具有如通式一的通式。在通式一中 通式一A选自氧(-O-)和氨基(-NH-)；E选自氮杂(-N＝)和次甲基(-CH＝)；J1，J2，J3，和J4独立地选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代；M1，M2，和M3选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代、硝基(-NO2)、(单或多卤代)C1-4烷氧基；Q选自氧(-O-)、NX(其中X选自氢(-H)和C1-4烷基，或X是对吡啶基的连接键)，和CZ1Z2(其中每个Z独立地选自氢(-H)和C1-4烷基，或一个Z是对吡啶基的连接键)；R选自氧(-O-)、NX1(其中X1选自氢(-H)和C1-4烷基，或X1是对吡啶基的连接键)，和CZ3Z4(其中每个Z独立地选自氢(-H)和C1-4烷基，或一个Z是对吡啶基的连接键)；和T是连接Q到R上的C1-2碳原子链，其中在此链中的每个碳原子是完全饱和的。因此，在T中链中的每个碳原子含有四个其它单键。T可以非必要地被C1-4烷基取代或其中一个单键可以是对吡啶基的连接键。
术语“烷基”，“链烯基”，或“炔基”表示未支化或支化的链碳基。术语“烷氧基”表示未支化或支化链烷氧基。术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤原子取代的未支化或支化烷基。术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷氧基。在整个此文献中，除非另外说明，所有的温度以摄氏度给出和所有的百分比是重量百分比。术语“Me”表示甲基。术语“Et”表示乙基。术语“Pr”表示丙基。术语“Bu”表示丁基。术语“EtOAc”表示乙酸乙酯。术语“ppm”表示份数每百万份。术语“psi”表示磅每平方英寸。
一般情况下，这些化合物可以各种方式使用。这些化合物优选以配制剂的形式应用，该配制剂包括一种或多种化合物与植物可接受的载体。可以将浓缩的配制剂在水，或另一种液体中分散用于施加，或配制剂可以是粉尘状或粒状，然后可以施加它们而无需进一步的处理。根据农用化学品领域中通常的程序制备配制剂，但由于其中一种或多种该化合物的存在它们是新颖的和重要的。
最通常施加的配制剂是含水悬浮液或乳液。这样的水溶性，可水悬浮，或可乳化配制剂是固体，通常称为可润湿粉末，或液体，通常称为可乳化浓缩物，含水悬浮液，或悬浮液浓缩物。本发明考虑所有的载体，通过该载体一种或多种化合物可以配制用于输送和用作杀真菌剂。
如容易理解的那样，可以使用可以将这些化合物加入到其中的任何材料，条件是它们得到所需的效用而没有显著干扰作为抗真菌剂的这些化合物的活性。
可以致密化以形成可水分散颗粒的可润湿粉末包括一种或多种化合物，惰性载体和表面活性剂的充分混合物。化合物在可润湿粉末中的浓度通常为约10％-约90％w/w，更优选约25％-约75％w/w。在可润湿粉末配制剂的制备中，可以将化合物与如下的任何细分裂的固体混炼如prophyllite、滑石、白垩、石膏、漂白土、膨润土、绿坡缕石、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脱石粘土、硅藻土、精制的硅酸盐等。在这样的操作中，将细分裂的载体研磨或与化合物在挥发性有机溶剂中混合。包括约0.5％-约10％可润湿粉末的有效表面活性剂，包括磺化木质素、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、和非离子表面活性剂，如烷基酚的环氧乙烷加合物。
该化合物的可乳化浓缩物包括在合适液体中的常规浓度，如约10％-约50％w/w。将该化合物溶于为水混溶性溶剂或水不混溶有机溶剂的混合物的惰性载体，和乳化剂。可以采用水和油稀释浓缩物以形成形式为水包油乳液的喷淋混合物。有用的有机溶剂包括芳族物质，特别是石油的高沸点萘类和烯烃类部分，如重芳族石脑油。也可以使用其它有机溶剂，例如萜烯溶剂，包括松香衍生物，脂族酮，如环己酮，和复合醇，如2-乙氧基乙醇。
可以有利地在此采用的乳化剂可以容易地由本领域技术人员确定和包括各种非离子、阴离子、阳离子和两性乳化剂，或两种或多种乳化剂的混合物。用于制备可乳化浓缩物的非离子乳化剂的例子包括聚烷撑二醇醚和烷基和芳基酚，脂族醇，脂族胺或脂肪酸与环氧乙烷，环氧丙烷的缩合产物如乙氧基化烷基酚和由多元醇或聚氧化烯溶解的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包括烷芳基磺酸的油溶性盐(如钙)、油溶性盐或硫酸化聚二醇醚和磷酸化聚二醇醚的适当盐。
可用于制备本发明可乳化浓缩物的代表性有机液体是芳族液体如二甲苯、丙苯馏分；或混合萘馏分、矿物油、取代的芳族有机液体如邻苯二甲酸二辛酯、煤油、各种脂肪酸的二烷基酰胺、特别是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物如二甘醇的正丁基醚、乙醚或甲基醚，和三甘醇的甲基醚。两种或多种有机液体的混合物也通常合适地用于制备可乳化浓缩物。优选的有机液体是二甲苯、和丙苯馏分，最优选是二甲苯。表面活性分散剂通常用于液体配制剂和使用量为分散剂与一种或多种化合物结合重量的0.1-20wt％。配制剂也可包含其它相容添加剂，例如，植物生长调节剂和用于农业的其它生物活性化合物。
含水悬浮液包括一种或多种水不溶性化合物的悬浮液，该水不溶性化合物在含水载体中以约5％-约50％w/w的浓度分散。通过如下方式制备悬浮液精细研磨一种或多种化合物，和将研磨材料剧烈混合入由水和选自以上讨论的相同类型表面活性剂组成的载体中。也可以加入其它成分，如无机盐和合成或天然树胶，以增加含水载体的密度和粘度。通常最有效的是通过如下方式同时研磨和混合在如砂磨机、球磨机、或柱塞类型均化器的工具中制备含水混合物和均化它。
该化合物也可应用为粒状配制剂，它们特别用于对土壤的应用。颗粒配制剂通常包含分散在惰性载体中的约0.5％-约10％w/w化合物，该惰性载体完全或大部分由如下物质组成粗分的绿坡缕石、膨润土、硅藻土、粘土或相似的便宜物质。通过如下方式制备这样的配制剂将化合物在合适的溶剂中溶解和将它施加到粒状载体上，该粒状载体已经预成形到约0.5-约3mm的适当粒度。这样的配制剂也可以通过如下方式制备制备载体和化合物的捏塑体或糊剂，和压碎和干燥以获得所需的粒状颗粒。
简单地通过充分混合一种或多种粉状形式的化合物与合适的粉末状农业用载体，例如高岭土粘土、研磨的火山岩等制备包含化合物的粉剂。粉剂合适地可包含约1％-约10％w/w化合物。
该配制剂可包含辅助表面活性剂以增强化合物在目标农作物和有机体上的沉积，润湿和渗透。这些辅助表面活性剂可非必要地用作配制剂组分或作为罐混合物。辅助表面活性剂的用量为0.01％-1.0％v/v，基于水的喷淋体积，优选0.05-0.5％。合适的辅助表面活性剂包括乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成或天然醇、酯或磺基琥珀酸的盐、乙氧基化有机硅氧烷、乙氧基化脂肪胺和表面活性剂与矿物油或植物油的共混物。
配制剂可非必要地包括至少包含1％的一种或多种化合物与另一种杀虫化合物的结合物。这样的另外杀虫化合物可以是杀真菌剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂、杀细菌剂或其结合物，它们与本发明的化合物在选择用于应用的介质中相容，和对本发明化合物的活性不是拮抗的。因此，在这样的实施方案中，其它杀虫化合物用作相同或不同杀虫用途的补充毒物。结合物中的化合物和杀虫化合物一般以1∶100-100∶1的重量比存在。
本发明在它的范围内包括控制或防止真菌发病的方法。这些方法包括向真菌部位，或向其中要防止感染的部位(例如施加到谷类或葡萄植物)施加杀真菌量的一种或多种该化合物。该化合物适于在杀真菌水平下各种植物的处理，同时显示低植物毒性。该化合物以保护剂或根除剂形式使用。该化合物由各种已知技术的任何技术，作为该化合物或作为包括该化合物的配制剂施加。例如，可以将该化合物施加到植物的根、种子或叶子用于各种真菌的控制，而不损害植物的商业价值。以一般使用配制剂的任何类型，例如，作为溶液、粉剂、可润湿粉末、可流动浓缩物、或可乳化浓缩物施加该物质。这些物质通常以各种已知方式施加。
已经发现该化合物特别对于农业用途具有显著的杀真菌效果。许多化合物特别有效用于与如下物质使用农作物和园艺植物，或与木材、油漆、皮革或地毯衬垫。
具体来说，化合物有效控制感染有用植物作物的各种不所需的真菌。已经证实了各种真菌，包括例如以下代表性真菌种类的活性葡萄霜霉病(Plasmopara viticola-PLASVI)；番茄晚疫病(Phytophtaora infestans-PHYTIN)；苹果黑星病(Venturia inaequalis-VENTIN)小麦褐锈病(Puccinia recondita-PUCCRT)；小麦条锈病(Puccinia striiformis-PUCCST)；稻瘟病(Pyricularia oryzae-PYRIOR)；甜菜叶斑病(Cercospora beticola-CERCBE)；小麦白粉病(Erysiphe grammis-ERYSGT)；小麦叶枯病(Septoria tritici-SEPTTR)；稻纹枯病(Rhizoctonia solani-RHIZSO)；小麦眼斑病(Pseudocercosporella herpotrichoides-PSDCHE)；桃褐腐病(Monilinia.fructicola-MONIFC)；和小麦颖枯病(Septoria nodorum-LEPTNO)。
可由本领域技术人员理解的是该化合物用于前述真菌的效能确定了该化合物作为杀真菌剂的一般功效。
该化合物具有作为杀真菌剂的宽范围效能。要施加的活性物质的精确量不仅仅依赖于要施加的具体活性物质，也依赖于需要的具体作用，要控制的真菌种类，及其生长阶段，以及要与该化合物接触的植物或其它产物的部分。因此，所有化合物，和包含其的配制剂，可能在相似浓度下或抗相同真菌种类时不是等效的。
该化合物以病害抑制和植物可接受量有效用于植物。术语“病害抑制和植物可接受量”表示化合物杀死或抑制需要控制的植物病害，但不对植物产生显著毒性的用量。此用量一般为约1-约1000ppm，优选10-500ppm。要求的化合物精确浓度随要控制的真菌病害，采用的配制剂类型，施加的方法，具体的植物种类，气侯条件等而变化。合适的施加速率典型地为约0.10-约4磅/英亩。
实施例提供这些实施例以进一步说明本发明。它们并不用于限制本发明。
5，6-二氯-吡啶-3-醛，肟 将5，6-二氯-吡啶-3-醛(3.0g，0.017mol)，无水乙酸钠(3.0g，0.037mol)，盐酸化羟胺(2.0g，0.029mol)和乙醇(50mL)的混合物在搅拌回流条件下加热3小时。将混合物冷却到室温，倾入水(250mL)中和过滤。将获得的白色固体溶于二氯甲烷(200mL)，和将溶液通过无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下的蒸发和残余物从乙酸乙酯的再结晶得到为白色固体的目标产物(2.90g，89％)，熔点150-2℃。
5，6-二氯-N-羟基-3-吡啶酰亚氨基氯 将5，6-二氯-吡啶-3-醛，肟(0.96g，5mmol)在搅拌下溶于氯化氢在DMF(11mL)中的0.5M溶液中，和加入过硫酸氢钾制剂(OXONE)(1.69g，2.75mmol)。将混合物搅拌5小时，加入另外的过硫酸氢钾制剂(0.85g，1.38mmol)，和将混合物搅拌过夜。将它倾入冰水中，和将获得的固体通过过滤收集和干燥。从乙酸乙酯己烷的再结晶得到为白色固体的目标产物(0.97g，86％)，熔点185-6℃。
3-(2，3-二氯-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑 将5，6-二氯-N-羟基-3-吡啶酰亚氨基氯(1.0g，4.5mmol)在搅拌下溶于醚(50mL)和向溶液中滴加三乙胺(1.0g，10mmol)在醚(50mL)中的溶液同时将异丁烯通过反应混合物鼓泡。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，和将滤液在减压下蒸发到干燥。残余物从己烷的再结晶得到为乳膏固体的目标产物(0.73g，66％)，熔点91-3℃。
3-(3-氯-2-甲基硫代-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑 将3-(2，3-二氯-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑(0.60g，2.4mmol)溶于叔丁醇(25mL)和加入甲硫醇钠(0.21g，3.0mmol)。将反应混合物在45℃下在搅拌下加热3小时，冷却，和倾倒在冰上。将获得的乳膏沉淀物通过过滤收集，溶于二氯甲烷(50mL)，和通过无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下的蒸发得到为乳膏固体的目标产物(0.50g，81％)。
3-(3-氯-2-甲基磺酰基-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑 将3-(3-氯-2-甲基硫代-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑(0.56g，2.2mmol)在搅拌下溶于二氯甲烷(50mL)和加入间氯过苯甲酸(1.40g，60％测定，4.9mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时和加入10％碳酸钠溶液(50mL)。分离混合物和将有机相采用2M氢氧化钠溶液(50mL)和盐水洗涤三次。将它通过无水硫酸钠干燥和在减压下蒸发以得到为透明油的目标产物，它在静置时固化(0.58g，90％)。苯乙酰胺，2-[[[3-氯-5-(5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基- 化合物三将2-(羟甲基)-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基苯乙酰胺(0.42g，1.9mmol)在搅拌下溶于无水THF(20mL)和加入60％氢化钠(0.14g，3.46mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟和加入3-(3-氯-2-甲基磺酰基-5-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑(0.5g，1.74mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将获得的混合物在搅拌下在50℃下加热4小时，冷却，和倾入水中。然后将它采用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，将有机萃取物结合，和采用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将它通过无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发到干燥，和将残余物由色谱通过二氧化硅(5-40％乙酸乙酯∶己烷)精制以得到为透明油的目标产物(0.55g，68％)，它在放置时固化。
5，6-二氯吡啶-5-酰胺；N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)- 将2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(2.11g，0.024mol)和三乙胺(4.8g，0.048mol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌和冷却到0℃。滴加5，6-二氯烟酰氯(2.5g，0.012mol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液和将混合物搅拌过夜。加入水(25mL)和分离混合物。将有机相采用10％碳酸钠溶液(50mL)，水(25mL)，2M盐酸(50mL)，和盐水(50mL)洗涤。然后将它通过无水硫酸钠干燥和在减压下蒸发以得到为淡橙色油的目标化合物(2.72g，86％)。
2--(5，6-二氯-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氧噁唑 将N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5，6-二氯吡啶-5-酰胺(0.50g，1.90mmol)在搅拌下溶于二氯甲烷(20mL)和冷却到-78℃。滴加三氟化二乙氨基硫(0.34g，2.12mmol)和将混合物在-78℃下搅拌一小时。将混合物在低温下采用4M氢氧化铵溶液(20mL)骤冷和温热到室温。分离混合物和在减压下蒸发溶剂以得到褐色油。此油通过反相HPLC(70∶30乙腈∶水)的精制得到为透明油的目标产物(0.44g，94％)，它在放置时结晶。
2-(5-氯-6-甲基硫代-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢噁唑 将2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢噁唑(2.0g，8.2mmol)在搅拌下溶于叔丁醇(40mL)和加入甲硫醇钠(0.69g，9.80mmol)。将混合物在60℃下搅拌六小时，冷却到室温，和倾入水中。将混合物采用二氯甲烷(50mL)萃取和将有机相采用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，和通过无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下的蒸发得到为乳膏固体的目标产物(1.3g，62％)，熔点113-5℃。
2-(5-氯-6-甲基磺酰基-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢噁唑 将2-(5-氯-6-甲基硫代-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢噁唑(1.0g，3.7mmol)在搅拌下溶于二氯甲烷(50mL)和加入间氯过苯甲酸(2.36g，60％测定，8.2mmol)。将混合物搅拌过夜，加入10％碳酸钠溶液(50mL)，和将混合物搅拌一小时。将此物质分离和将有机相采用2M氢氧化钠溶液(30mL)和采用盐水(25mL)洗涤两次。通过无水硫酸钠的干燥和溶剂在减压下的蒸发得到为白色固体的目标产物(0.9g，80％)，熔点102-5℃。苯乙酰胺，2-[[[3-氯-5-(5，5-二甲基-4，5-二氢-2-噁唑基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基- 将2-(羟甲基)-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基苯乙酰胺(0.32g，1.45mmol)在搅拌下溶于无水THF(20mL)和加入60％氢化钠(0.12g，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟和加入2-(5-氯-6-甲基磺酰基-3-吡啶基)-5，5-二甲基-4，5-二氢噁唑(0.4g，1.39mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将获得的混合物在搅拌下在50℃下加热4小时，冷却，和倾入水中。然后将它采用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，将有机萃取物结合，和采用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将它通过无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发到干燥，和将残余物由色谱通过二氧化硅(10-50％乙酸乙酯∶己烷)精制以得到为白色固体的目标产物(0.35g，58％)，熔点145-7℃。
5，6-二氢吡啶-5-酰胺；N-(3-羟基-1，1-二甲基乙基)- 搅拌3-氨基-3-甲基-丁-1-醇(0.98g，9.45mmol)和含水1N氢氧化钠(30mol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物。滴加5，6-二氯烟酰氯(2.0g，9.45mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和将混合物搅拌过夜。将混合物采用1N HCl中和及将它倾入水中。然后将它用二氯甲烷(25mL)萃取三次。将有机萃取物结合，和采用水(50mL)洗涤两次和采用盐水(50mL)洗涤一次。将它通过无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下蒸发以得到为黄色粘性固体的目标化合物(1.08g，41％)。
2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4，4-二甲基-5，6-二氢噁嗪 将N-(3-羟基-1，1-二甲基乙基)-5，6-二氯吡啶-5-酰胺(0.50g，1.80mmol)在搅拌下溶于二氯甲烷(20mL)和冷却到-78℃。滴加三氟化二乙氨基硫(0.26g，1.98mmol)和将混合物在-78℃下搅拌一小时。将混合物在低温下采用4M氢氧化铵溶液(10mL)骤冷，温热到室温，和搅拌过夜。将混合物倾入水(25mL)中和采用二氯甲烷(25mL)萃取三次。将有机萃取物结合和采用水(50mL)洗涤一次和采用盐水(50mL)洗涤一次。将它通过硫酸钠干燥，过滤，和在减压下蒸发到干燥。将残余物由色谱通过二氧化硅(25-50％乙酸乙酯∶己烷)精制以得到为黄色结晶固体的目标产物(0.27g，59％)。苯乙酰胺，2-[[[3-氯-5-(4，4-二甲基-5，6-二氢-2-噁嗪基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亚氧基)-N-甲基- 将2-(羟甲基)-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基苯乙酰胺(0.14g，0.637mmol)在搅拌下溶于无水THF(25mL)和加入60％氢化钠(32mg，0.810mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟和加入2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4，4-二甲基-5，6-二氢噁嗪(0.15g，0.579mmol)。将获得的混合物在搅拌下在50℃下加热3小时，冷却，和在室温下搅拌过夜。加入无水二甲亚砜(1ml)和将混合物在搅拌下再加热到50℃下3小时和冷却到室温。将混合物采用水(15ml)骤冷和采用乙酸乙酯(25mL)萃取三次。将有机萃取物结合，和采用水(25mL)洗涤两次，和采用盐水(30mL)洗涤一次。将它通过无水硫酸钠干燥，过滤，和在减压下蒸发到干燥。将残余物由色谱通过二氧化硅(20-50％乙酸乙酯∶己烷)精制以得到为透明油的目标产物(35mg，14％)。
5，6-二氯吡啶-5-酰胺；N-(4-羟基-2-丁基)- 将2-氨基-丁-1-醇(2.11g，0.024mol)和三乙胺(4.8g，0.048mol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌和冷却到0℃。滴加5，6-二氯烟酰氯(2.5g，0.012mol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液和将混合物搅拌过夜。加入水(25mL)和分离混合物。将有机相采用10％碳酸钠溶液(50mL)，水(25mL)，2M盐酸(50mL)和盐水(50mL)洗涤。然后将它通过无水硫酸钠干燥和在减压下蒸发以得到为褐色固体的目标化合物(1.99g，63％)，熔点107-9℃。
2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-5-乙基-4，5-二氧噁唑 将N-(4-羟基-2-丁基)-5，6-二氯吡啶-5-酰胺(0.50g，1.90mmol)在搅拌下溶于二氯甲烷(20mL)和冷却到-78℃。滴加三氟化二乙氨基硫(0.34g，2.12mmol)和将混合物在-78℃下搅拌一小时。将混合物在低温下采用4M氢氧化铵溶液(20mL)骤冷和温热到室温。将混合物分离和将溶剂在减压下蒸发以得到褐色油。由色谱通过二氧化硅(0-10％乙酸乙酯∶戊烷)的精制得到为透明油的目标产物(0.42g，90％)。
苯乙酰胺，2-[[[3-氯-5-(5-乙基-4，5-二氢-2-噁唑基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基- 将2-(羟甲基)-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基苯乙酰胺(0.32g，1.45mmol)在搅拌下溶于无水THF(20mL)和加入60％氢化钠(0.12g，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟和加入2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-5-乙基-4，5-二氢噁唑(0.4g，1.39mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将获得的混合物在搅拌下在50℃下加热4小时，冷却，和倾入水中。然后将它采用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，将有机萃取物结合，和采用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将它通过无水硫酸钠干燥，和在减压下蒸发到干燥，将残余物由色谱通过二氧化硅(10-50％乙酸乙酯∶己烷)精制以得到为透明油的目标产物(0.42g，70％)。
5，6-二氯吡啶-5-酰胺；N-(2-羟丁基)- 将2-羟基丁胺(2.11g，0.024mol)和三乙胺(4.8g，0.048mol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌和冷却到0℃。滴加5，6-二氯烟酰氯(2.5g，0.012mol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液和将混合物搅拌过夜。加入水(25mL)和分离混合物。将有机相采用10％碳酸钠溶液(50mL)，水(25mL)，2M盐酸(50mL)和盐水(50mL)洗涤。然后将它通过无水硫酸钠干燥和在减压下蒸发以得到为白色固体的目标化合物(2.70g，85％)，熔点128-31℃。
2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氧噁唑 将N-(2-羟丁基)-5，6-二氯吡啶-5-酰胺(0.50g，1.90mmol)在搅拌下溶于二氯甲烷(20mL)和冷却到-78℃。滴加三氟化二乙氨基硫(0.34g，2.12mmol)和将混合物在-78℃下搅拌一小时。将混合物在低温下采用4M氢氧化铵溶液(20mL)骤冷和温热到室温。将混合物分离和将溶剂在减压下蒸发以得到褐色油。此油由色谱通过二氧化硅(5-30％乙酸乙酯∶己烷)的精制得到为透明油的目标产物(0.45g，96％)。
2-(5-氯-6-甲基硫代-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氢噁唑 将2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氢噁唑(2.0g，8.2mmol)在搅拌下溶于叔丁醇(40mL)和加入甲硫醇钠(0.69g，9.80mmol)。将混合物在60℃下搅拌六小时，冷却到室温，和倾入水中。将混合物采用二氯甲烷(50mL)萃取和将有机相采用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，和通过无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下的蒸发得到为黄色油的目标产物(2.4g，91％)。
2-(5-氯-6-甲基磺酰基-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氧噁唑 将2-(5-氯-6-甲基硫代-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氢噁唑(1.0g，3.7mmol)在搅拌下溶于二氯甲烷(50mL)和加入间氯过苯甲酸(2.36g，60％测定，8.2mmol)。将混合物搅拌过夜，加入10％碳酸钠溶液(50mL)，和将混合物搅拌一小时。将此物质分离和将有机相采用2M氢氧化钠溶液(30mL)和采用盐水(25mL)洗涤两次。通过无水硫酸钠的干燥和溶剂在减压下的蒸发得到为透明油的目标产物(0.9g，80％)，它在放置时固化。
苯乙酰胺，2-[[[3-氯-5(-4-乙基-4，5-二氢-2-噁唑基)-2-吡啶基]氧]甲基-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基- 将2-(羟甲基)-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基苯乙酰胺(0.32g，1.45mmol)在搅拌下溶于无水THF(20mL)和加入60％氢化钠(0.12g，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟和加入2-(5-氯-6-甲基磺酰基-3-吡啶基)-4-乙基-4，5-二氢噁唑(0.4g，1.39mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。将获得的混合物在搅拌下在50℃下加热4小时，冷却，和倾入水中。然后将它采用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，将有机萃取物结合，和采用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将它通过无水硫酸钠干燥，和在减压下蒸发到干燥，将残余物由色谱通过二氧化硅(10-50％乙酸乙酯∶己烷)精制以得到为油性固体的目标产物(0.42g，70％)。
(2E)-2-[2-({[5-(4，5-二氧异噁唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-基]氧}甲基)苯基]-2-(甲氧基亚氧基)-N-甲基乙胺 化合物一将(2E)-2-[2-(羟甲基)苯基]-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙胺(80mg，0.36mmol)和氢化钠(在矿质油中的60％悬浮液；15mg，0.37mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的混合物在氮气下在环境温度下搅拌2分钟，然后加入5-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-氟-3-甲基吡啶(60mg，0.33mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的溶液，和将混合物搅拌18小时。TLC分析显示一种主要的新组分(Rf＝0.44，CH2Cl2-EtOAc 2∶1)。将混合物在醚(30mL)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)之间分配，和将有机相采用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下浓缩。残余物在硅胶制备板(20x20cm，2mm厚度)上，采用CH2Cl2-EtOAc 2∶1洗脱的色谱，提供78g(63％)为白色固体的目标名称化合物。光谱数据与排列结构一致。
生物结果将该化合物在100ppm下在10％丙酮加入0.01％Triton X100中配制和在整体植物水平下在1天保护剂测试(1DP)中测试功效。将该化学品在装配有两个反向空气雾化喷嘴的转台式喷雾器上喷淋，它输送大约1500L/ha的喷啉体积。1-3周之后评价病害严重性。
化合物配制通过在丙酮中溶解技术材料而完成化合物配制，然后在丙酮中进行系列稀释以获得所需的速率。根据病原体，通过加入九体积0.05％含水Tween-20或Triton X-100获得最终处理体积。
番茄晚疫病(Phvtophthaora infestans-PHYTIN)将番茄(栽培品种Rutgers)从种子在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中生长直到秧苗为1-2个叶(BBCH12)。然后将这些植株采用该测试化合物在100ppm比率下喷淋到湿透。在24小时之后，将测试植株采用Phytophthaora ifestabs的水孢子悬浮液接种。然后将植株转移到温室中直到未处理对照植株开始发病。
小麦白粉病(Ervsiphe graminis-ERYSGT)将小麦(栽培品种Monon)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中生长直到秧苗为1-2个叶(BBCH12)。然后将这些植株采用该测试化合物在100ppm比率下喷淋到湿透。在24小时之后，通过从母株对测试植株喷洒孢子采用Erysiphegraminis接种该测试植株。然后将该植株转移到温室中直到未处理对照植株开始发病。
小麦颖枯病(Leptosphaeria nodorum-LEPTNO)将小麦(栽培品种Monon)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中生长直到秧苗为1-2个叶(BBCH12)。然后将这些植株采用该测试化合物在100ppm比率下喷淋到湿透。在24小时之后，将测试植株采用Leptosphaeria nodorum的水孢子悬浮液接种。然后将植株转移到温室中直到未处理对照植株开始发病。
褐锈病(Puccinia recondita-PUCCRT)将小麦(栽培品种Monon)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中生长直到秧苗为1-2个叶(BBCH12)。然后将这些植株采用测试化合物在100ppm比率下喷淋到湿透。在24小时之后，将测试植株采用Puccinia recondita的水孢子悬浮液接种。然后将植株转移到温室中直到未处理对照植株开始发病。
下表给出当在这些试验中评价时本发明典型化合物的活性。通过给出植物病害的控制率而对该测试化合物在控制病害中的效用评级。
表一"化合物1-6的生物数据" ？＝未测试
权利要求
1.一种如通式一的化合物 通式一其中A选自氧(-O-)和氨基(-NH-)；E选自氮杂(-N＝)和次甲基(-CH＝)；J1，J2，J3，和J4独立地选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代；M1，M2，和M3选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代、硝基(-NO2)、(单或多卤代)C1-4烷氧基；Q选自氧(-O-)、NX(其中X选自氢(-H)和C1-4烷基，或X是对吡啶基的连接键)，和CZ1Z2(其中每个Z独立地选自氢(-H)和C1-4烷基，或一个Z是对吡啶基的连接键)；R选自氧(-O-)、NX1(其中X1选自氢(-H)和C1-4烷基，或X1是对吡啶基的连接键)，和CZ3Z4(其中每个Z独立地选自氢(-H)和C1-4烷基，或一个Z是对吡啶基的连接键)；和T是连接Q到R上的C1-2碳原子链，其中在此链中的每个碳原子是完全饱和的。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是氨基(-NH-)。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中E是氮杂(-N＝)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中J1，J2，J3，和J4是氢(-H)。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中M1，M2，和M3选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、和C1-4烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自氧(-O-)、和CZ1Z2(其中每个Z独立地选自氢(-H)和C1-4烷基，或一个Z是对吡啶基的连接键)。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自氧(-O-)、和CZ3Z4(其中每个Z独立地选自氢(-H)和C1-4烷基，或一个Z是对吡啶基的连接键)。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A是氨基(-NH-)；E是氮杂(-N＝)；J1，J2，J3，和J4是氢(-H)；M1，M2，和M3选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、和C1-4烷基；Q选自氧(-O-)、和CZ1Z2(其中每个Z独立地选自氢(-H)和C1-4烷基，或一个Z是对吡啶基的连接键)；和R选自氧(-O-)、和CZ3Z4(其中每个Z独立地选自氢(-H)和C1-4烷基，或一个Z是对吡啶基的连接键)。
9.一种方法，它包括将根据权利要求1所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌发病。
10.一种方法，它包括将根据权利要求2所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌发病。
11.一种方法，它包括将根据权利要求3所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌发病。
12.一种方法，它包括将根据权利要求4所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌发病。
13.一种方法，它包括将根据权利要求5所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌发病。
14.一种方法，它包括将根据权利要求6所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌发病。
15.一种方法，它包括将根据权利要求7所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌发病。
16.一种方法，它包括将根据权利要求8所述的化合物施加到部位上以控制或防止真菌发病。
全文摘要
本发明提供如通式(I)的2－甲氧基亚氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯乙酰胺以及它们作为杀真菌化合物的应用。
文档编号C07D213/61GK1461305SQ01815925
公开日2003年12月10日 申请日期2001年9月19日 优先权日2000年9月19日
发明者N·V·柯比, J·L·A·巴茨, B·J·里德, J·M·伦加, J·R·P·采图希奇, I·M·莫里森, J·T·马西森, G·D·古斯塔夫森 申请人:美国陶氏益农公司