专利名称：生产5-苄基-3-糠醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成5-苄基-3-糠醇的方法。
现有技术5-苄基-3-糠醇的合成方法对本领域来说是众所周知的，它为合成以商品名苄呋菊酯已知且例如描述于GB 1,168,797中的拟除虫菊酯类杀虫剂中的中间体。例如，专利US 3,466,304要求保护通过苄基氰和琥珀酸二烷基酯的Claisen缩合、随后水解、酯化、保护酮基、甲酰化、环化成5-苄基-3-糠基酯并随后用氢化铝锂还原成醇而合成5-苄基-3-糠醇。
该方法特别麻烦，因为它需要无水溶剂且使用氢化铝锂，后者的处理需要多加小心。专利EP 187 345要求保护一种通过由异亚丁基二乙酸酯和合适的醛肟得到的取代异噁唑烷合成取代呋喃的程序。因此，该方法设想使用由二氯异丁烯得到的异亚丁基二乙酸酯或难以制备和发现的二羟基异丁烯(DE 3,243,543和DE 3,415,336)。
专利SU 1768601要求保护通过用氢化铝锂还原对应酯合成5-苄基-3-糠醇。该呋喃酯通过2-苄基呋喃与丙炔酸烷基酯在200-250℃下在高压釜中缩合而得到。
作为举例所述的条件不断提高或者本身难以在工业规模的装置中实施。
因此需要找到新的合成方法，其反应的特征在于产率高、易于放大到工业规模、中间体纯度高且使用市售试剂。
概述现已发现一种合成5-苄基-3-糠醇的新方法，该方法能够克服现有技术的已知方法通常具有的缺点。
申请人出人意料和令人惊奇地发现了一种合成5-苄基-3-糠醇的新方法，包括如下步骤
a)使通过膦酸烷基酯与甲醛的Witting-Horner型反应得到的α-(羟甲基)丙烯酸烷基酯与苯乙醛肟在次氯酸钠的水溶液存在下进行缩合反应，得到3-苄基-5-羟甲基-5-烷氧羰基(carboxyalkyl)异噁唑啉；b)用硼氢化钠或用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠还原3-苄基-5-羟甲基-5-烷氧羰基异噁唑啉，得到3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉；c)将3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉氢化，随后重排得到3-苄基-5-糠醇。
所述方法的特征在于几个容易工业实施的步骤、高产率以及由市场上易于得到且与已知技术所指出的原料，其中尤其是难以发现且昂贵的二氯或二羟基异丁烯(Organic Syntheses(有机合成)Vol.75，第89-97页(1997))相比具有合理成本和处理更安全的试剂开始。
附图描述
图1为合成5-苄基-2-羟甲基呋喃醇的示意图。
发明详述本发明的目的是一种合成5-苄基-3-糠醇的方法，包括如下步骤a)使α-(羟甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯与苯乙醛肟在次氯酸钠(NaOCl)存在下进行缩合反应，得到3-苄基-5-羟甲基-5-甲氧羰基(carboxymethyl)异噁唑啉；b)用硼氢化钠(NaBH4)或用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)还原3-苄基-5-羟甲基-5-甲氧羰基异噁唑啉，得到3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉；c)将3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉进行催化氢化，随后重排得到5-苄基-3-糠醇。
根据本发明的合成方法，步骤a)的缩合反应优选在芳族或脂族卤代溶剂中进行。
最优选脂族卤代溶剂且特别是具有1-2个碳原子的氯代脂族溶剂。特别优选二氯甲烷。
该技术在-10℃至80℃的温度下进行；优选-10℃至50℃的温度范围；特别优选-10℃至30℃的温度。
步骤a)的缩合反应在活性氯滴定度为5-10％p/p的次氯酸钠水溶液存在下进行。优选滴定度为8-10％p/p。特别优选滴定度为10％p/p。
步骤b)使用硼氢化钠的还原反应在C1-C4脂族醇或其混合物中进行，特别优选使用甲醇。当使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠时，该反应在选自苯、甲苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷或其混合物的脂族或芳族溶剂中进行。特别优选使用甲苯。
步骤b)的还原反应温度为-15℃至30℃，优选-10℃至25℃。
该还原反应优选使用硼氢化钠颗粒(10-40目)在甲醇中进行或使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯中进行，后一情形下特别优选二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％p/p甲苯溶液(Synhydrid_)。
步骤c)的氢化反应在0.5-40巴的氢气压力下进行；优选范围为1-20巴；特别优选的范围为1-10巴。
氢化温度为15-100℃；优选范围为20-60℃。
用于氢化反应中的催化剂为常用于催化氢化的那些，其未负载或负载于合适的惰性基质上。催化剂的典型实例是PtO2、PtO、阮内镍、碳载Pt、碳载Pd、BaSO4载Pd、Al2O3载Pd、Al2O3载Pt、碳载Ru。
优选碳载Pd、PtO2和阮内镍。特别优选阮内镍。
步骤c)的氢化反应在C1-C4醇溶剂或其混合物中或在所述C1-C4醇的水醇混合物中进行，其中所述混合物的水量为该溶液的7-50％v/v。
优选将甲醇作为该醇。
优选甲醇/水混合物的水量为10-30％v/v。
特别优选含有15-20％v/v水的甲醇/水混合物。
步骤c)的氢化反应在弱有机或无机质子酸如乙酸、丙酸、丁酸、硼酸存在下进行。
特别优选乙酸和硼酸。
在步骤c)的氢化反应结束后，如EP 187 345所述用强无机酸的水溶液处理残余物。
优选HCl的10％(p/v)溶液。
本发明合成方法的额外优点是使用诸如α-(羟甲基)丙烯酸的低级烷基(即1-4个碳原子的烷基)酯和苯乙醛肟的基础试剂，它们易于从市场上购得或可根据Villieras J.et Rambaud M.在Organic Syntheses 66，第220-224页(1988)以及Synthesis(合成)，(4)(1983)，第300-301页中的描述进行合成而得到α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯或如J.March Advanced OrganicChemistry所述进行合成而得到苯乙醛肟，其中α-(羟甲基)丙烯酸的低级烷基酯优选为α-(羟甲基)丙烯酸甲基酯、乙基酯或丙基酯，更优选α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯。表征本发明方法的工序包括易于使用标准试剂如次氯酸钠、硼氢化钠、氢气和催化剂以高产率实现的反应。具体而言，使用诸如硼氢化钠或已知为VITRIDE的二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)的还原试剂，它们是危险性比文献中描述的其他还原剂如LiAlH4低得多的试剂，但能够获得优异的产率。另外，还使用低成本且易于得到的基础试剂，如α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯和苯乙醛肟。
根据申请人所进行的实验，本发明方法允许通过一系列易于进行的中间反应得到5-苄基-3-糠醇，这些反应的特征在于产率为70％以上至90％以上，溶剂和试剂均为市售，反应条件温和且易于控制，由诸如市售或可通过本领域众所周知的反应合成的α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯和苯乙醛肟的基础试剂开始，其特征在于产率高，如下列实施例所述的那些产率。
反应产物和中间体借助HPLC、TLC、GC和NMR分析技术1H和13C进行表征。
下面描述本发明的某些示例性但非限制性的实施例。
实施例1合成α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯在容量为1升的反应器中加入96g(3.2mol)多聚甲醛、8ml 1N正磷酸(H3PO4)和220ml H2O。将其加热至90℃并保持1小时30分钟。结果溶液变澄清。将其冷却至室温并在强搅拌下依次加入60.86g(0.27mol)膦酰乙酸三乙酯和在40.56ml水中的41.04g(0.44mol)碳酸钾。首先在10分钟内加入10ml，然后将其余的在40分钟内加入，将温度保持在35℃下。
一旦加料完成，将该溶液在40℃下搅拌5分钟，然后将其快速冷却至室温并同时依次加入200ml乙醚和150ml盐水(氯化钠的过饱和溶液)。分离两相将水相反萃取3次，每次使用150ml乙醚，收集有机相并洗涤两次，每次使用150ml盐水，然后用硫酸钠干燥。
蒸发溶剂之后得到41.55g粗α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯，将其蒸馏(70-72℃/1mmHg)得到30.89g无色液体产物。
实施例2合成苯乙醛肟在装有机械搅拌器、两个滴液漏斗和温度计的1升烧瓶中加入33.35g(0.48mol)溶于69ml 1∶2乙醇/水混合物中的盐酸羟胺。在搅拌下经1小时同时滴加48.0g(0.4mol)溶于56ml乙醇中的苯乙醛、25.44g(0.24mol)溶于93ml水中的碳酸钠，并将温度维持为10-15℃。注意到在开始加入5分钟后形成白色沉淀。
一旦加料完成就将温度升至室温并使该溶液反应15小时。过滤得到的沉淀，用水洗涤几次。将其在室温下真空干燥48小时。
以白色结晶固体得到49.63g苯乙醛肟，其熔点为84-86℃。由母液回收2.05g产物。
实施例3合成3-苄基-5-羟甲基-5-乙氧羰基(carboxyethyl)异噁唑啉在装有机械搅拌器、温度计和两个滴液漏斗的1升烧瓶中加入在115ml二氯甲烷中的39.0g(0.3mol)α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯。将该溶液冷却至-5℃并在4小时内同时滴加溶于350ml二氯甲烷中的42.0g(0.3mol)实施例2所得粗苯乙醛肟、343ml活性氯滴定度为10％(使用前滴定)且相当于0.48molNaOCl的次氯酸钠溶液。该反应轻微放热注意到温升为约5℃；然后中断滴加直到温度降至-5℃。该反应可以通过气相色谱(GC)检测。一旦次氯酸盐和肟的加料完成就将该溶液室温搅拌2小时。分离形成的两相将水相反萃取5次，每次使用150ml二氯甲烷。收集有机相并首先用200ml水洗涤，然后用盐水洗涤两次，每次使用200ml盐水。有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂之后得到71.55g粗3-苄基-5-羟甲基-5-乙氧羰基异噁唑啉(由未校准的GC分析测得纯度为95.5％)，其直接用于下一步中。
实施例4用NaBH4合成3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉在装有温度计和机械搅拌器的1升烧瓶中于氮气氛下加入71.55g(0.272mol)来自实施例3的粗3-苄基-5-羟甲基-5-乙氧羰基异噁唑啉和553ml甲醇。将该溶液冷却至-10℃并在1小时内加入10.29g(0.272mol)NaBH4颗粒(10-40目)。一旦加料完成就将温度升至室温并将溶液搅拌1.5小时。然后加入250ml饱和氯化铵溶液并维持温度为约20℃。在真空(24毫巴/25℃)下蒸发溶剂。将残余物溶于150ml二氯甲烷中并将蒸发后形成的残余物溶于最小量的水中。分离得到的两相并将水相反萃取三次，每次使用100ml二氯甲烷。收集有机相并用硫酸钠干燥。将其过滤并在蒸发溶剂后得到59.85g橙色油状粗产物。将该粗产物在150ml乙酸乙酯和140ml己烷中结晶。以浅黄色固体形式得到39.91g 3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉。由母液回收另外4.16g产物。
实施例4-b用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)合成3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉按照实施例4所述的相同程序，使溶于550ml甲醇中的71.55g(0.272mol)粗3-苄基-5-羟甲基-5-羧基异噁唑啉(95.5％滴定度)在-10℃下与80g(0.272mol)二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％(p/p)甲苯溶液反应。根据实施例4的描述进行该反应，得到43.3g产物。
实施例5合成5-苄基-2-羟甲基呋喃在1000ml高压釜中加入50.5g(0.225mol)来自实施例4或实施例4-b的3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉、3.0g(0.05mol)原硼酸(H3BO3)、比例为550ml/110ml的甲醇/水的水醇溶液和5.0g阮内镍。将该混合物在4巴氢气下加压并在该压力下放置8小时。
过滤该混合物并在真空(25℃/24毫巴)下蒸发。残余物用二氯甲烷和10％HCl处理。分离有机相，用水和盐水溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。将其过滤并真空蒸发有机相，得到油状物，将该油状物通过蒸馏(125-128℃/0.4毫巴)提纯。得到35.0g 5-苄基-2-羟甲基呋喃(产率为83％)。
权利要求
1.合成5-苄基-3-糠醇的方法，包括如下步骤a)使α-(羟甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯与苯乙醛肟在次氯酸钠(NaOCl)存在下进行缩合反应，得到3-苄基-5-羟甲基-5-甲氧羰基异噁唑啉；b)用硼氢化钠(NaBH4)或用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)还原3-苄基-5-羟甲基-5-甲氧羰基异噁唑啉，得到3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉；c)将3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉进行催化氢化，随后重排得到5-苄基-3-糠醇。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)的缩合反应中，所述α-(羟甲基)丙烯酸烷基酯选自α-(羟甲基)丙烯酸甲基酯、乙基酯或丙基酯。
3.根据权利要求2的方法，其中所述α-(羟甲基)丙烯酸烷基酯为α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的缩合反应在芳族或脂族卤代溶剂中进行。
5.根据权利要求4的方法，其中所述溶剂为脂族卤代溶剂。
6.根据权利要求5的方法，其中所述溶剂为具有1-2个碳原子的脂族氯代溶剂。
7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的缩合反应在-10℃至80℃的温度下进行。
9.根据权利要求8的方法，其中所述反应在-10℃至50℃的温度下进行。
10.根据权利要求9的方法，其中所述反应在-10℃至30℃的温度下进行。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的缩合反应在次氯酸钠的水溶液存在下进行，所述水溶液的活性氯滴定度为5-10％p/p。
12.根据权利要求11的方法，其中次氯酸钠水溶液的活性氯滴定度为8-10％p/p。
13.根据权利要求12的方法，其中次氯酸钠水溶液的活性氯滴定度为10％p/p。
14.根据权利要求1的方法，其中步骤b)的还原反应在C1-C4脂族醇或其混合物中或在选自苯、甲苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷或其混合物的脂族或芳族溶剂中进行。
15.根据权利要求14的方法，其中所述醇为甲醇。
16.根据权利要求14的方法，其中所述芳族溶剂为甲苯。
17.根据权利要求1的方法，其中步骤b)的还原反应在-15℃至30℃，优选-10℃至25℃的温度下进行。
18.根据权利要求1的方法，其中步骤b)的还原反应使用硼氢化钠颗粒(10-40目)在甲醇中进行或使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯中进行。
19.根据权利要求18的方法，其中步骤b)的还原反应在二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％p/p甲苯溶液中进行。
20.根据权利要求1的方法，其中步骤c)的氢化反应在0.5-40巴的氢气压力下进行。
21.根据权利要求20的方法，其中氢气压力为1-20巴。
22.根据权利要求21的方法，其中氢气压力为1-10巴。
23.根据权利要求1的方法，其中步骤c)的氢化温度为15-100℃，优选20-60℃。
24.根据权利要求1的方法，其中用于步骤c)的氢化反应中的催化剂选自PtO2、PtO、阮内镍、碳载Pt、碳载Pd、BaSO4载Pd、Al2O3载Pd、Al2O3载Pt、碳载Ru。
25.根据权利要求24的方法，其中所述催化剂选自碳载Pd、PtO2和阮内镍。
26.根据权利要求25的方法，其中所述催化剂为阮内镍。
27.根据权利要求1的方法，其中步骤c)的氢化反应在C1-C4醇溶剂或其混合物中或在所述C1-C4醇的水醇混合物中进行，其中所述混合物的水量为该溶液的7-50％v/v。
28.根据权利要求27的方法，其中所述醇溶剂为甲醇。
29.根据权利要求27的方法，其中所述溶剂为甲醇/水混合物，其中水的量为10-30％v/v。
30.根据权利要求29的方法，其中所述甲醇/水混合物的水含量为15-20％v/v。
31.根据权利要求1的方法，其中步骤c)的氢化反应在弱有机或无机质子酸存在下进行。
32.根据权利要求31的方法，其中所述酸选自乙酸、丙酸、丁酸、硼酸。
33.根据权利要求32的方法，其中所述酸选自乙酸或硼酸。
34.根据权利要求1的方法，进一步包括用强无机酸的水溶液处理在步骤c)的氢化反应结束后得到的残余物。
35.根据权利要求34的方法，其中所述水溶液为HCl的10％(p/v)溶液。
全文摘要
本发明涉及5－苄基－3－糠醇的合成方法，包括用NaBH
文档编号C07B61/00GK1507439SQ02809411
公开日2004年6月23日 申请日期2002年4月25日 优先权日2001年5月4日
发明者V·博尔扎塔, D·布兰卡莱奥尼, G·罗西尼, L·达达莫, V 博尔扎塔, 伎 嘲履, 锬, 髂 申请人:埃杜拉有限公司