专利名称：生物降解性医用高分子材料的内酯单体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种生物降解性医用高分子材料的内酯单体及其制备方法，属生物医用材料领域。
背景技术：
生物医用材料(Biomedical Materials)也称为生物材料(Biomaterials)，是一种能对机体的细胞、组织和器官进行诊断、治疗、替代、修复、诱导再生或增进其功能的特殊的功能材料。最近几年，随着材料科学、生命科学和临床医学的不断发展，生物医用材料的研究已取得了很大的进展，在组织工程的诸多领域已有了相当广泛的临床应用。
生物医用材料的研究和临床应用已经历了三个发展阶段。最初的生物材料只来源于当时社会已有的各种材料，这些材料本身并不是针对生物医用目的而专门设计的。随着免疫学的发展和完善，人们逐渐发现这些材料植入人体后大都会对机体产生各种各样的毒副作用甚或材料本身就是病原体。直到上世纪六、七十年代才出现了用于临床的真正意义上的生物医用材料，即第一代生物医用材料。第一代生物医用材料主要有三大类不锈钢、钛及其合金以及钴基合金等金属材料，碳素、氧化铝、氧化锆等生物惰性陶瓷材料，以及硅橡胶、高分子量聚乙烯等有机高分子材料。这一代生物医用材料的最大特点是材料本身的“生物惰性”，它们在人体内相对稳定，不易分解或生物降解；同时材料本身具有良好的生物相容性和理想的免疫反应性，而且其机械性能和物理性能适宜，能与人体环境很好地相匹配，保证植入材料与生物组织的弹性形变和组织形变相协调。到上世纪八十年代，第一代生物医用材料的发展达到了一个高峰，在世界范围内被广泛地应用于临床，1980年仅美国就有四十多种材料被用作人体的植入材料，多达二三百万人次接受了植入治疗。第一代生物医用材料的临床使用已使数千万患者受益，其寿命因此而延长了多达5～25年之久。
第一代生物医用材料作为人体植入材料在临床中只能被动地适应机体的生理环境，材料本身并不能促进或加速伤口的愈合；对许多病例病人还须接受二次手术，如外科手术病例手术缝线的拆除、神经再生手术后硅橡胶套管或膨胀聚四氟乙烯套管的摘除、骨修复完成后钢板和螺钉等固定材料的取出等等，这些既增加了病人的痛苦和医疗费用，又增添了患者因二次手术而感染的风险；另外，植入材料与生物主体之间的界面问题始终是这一代生物医用材料临床应用过程中普遍存在和难以避免的制约因素。生物活性材料及可生物降解材料正是针对第一代生物医用材料的缺陷而发展起来的第二代生物医用材料。第二代生物医用材料主要包括二大类，第一类是以生物活性玻璃、陶瓷和玻璃陶瓷等为代表的具有生物活性的硬组织植入材料。这些硬组织植入材料的显著特点是材料本身具有生物活性，如玻璃态生物活性玻璃Bioglass45S5(组成为Na2O-CaO-P2O5-SiO2)，在人体内通过一个11步的反应过程参与机体的生理活动，诱发相应的成骨细胞黏附、增殖和分化，使材料表面与周围骨组织形成牢固的键性结合，并最终长出新骨。生物活性的第二代生物医用材料在牙齿修补和整形外科等方面已有大量的临床应用，如结晶态生物活性玻璃Cerabone(组成为MgO-CaO-P2O5-SiO2-F)具有比人骨还高的机械强度，与骨类似的断裂韧性和良好的生物活性，能与骨组织很好的结合，作为椎体及肋骨等置换材料，在日本已有五千例以上的临床应用。
第二代生物医用材料的另一大类是生物降解性医用材料，包括可生物降解吸收的骨水泥、陶瓷及生物降解性高分子材料等。其特点是材料在机体中随着主体器官的修复、组织的再生和伤口的愈合而逐渐被生物降解和吸收，并最终为机体再生的组织和器官所替代。因此，植入材料和生物主体之间的界面问题也可望得到彻底解决。这一类材料的缺点是材料本身并不具有生物活性，也不能“主动”参与机体的生理活动。例如，与生物活性玻璃不同，生物降解性β-磷酸三钙陶瓷(Tricalcium Phosphate，β-TCP)在骨组织工程中，并不具有诱导成骨活性，在临床应用中材料本身只起支架作用，随着新骨组织的生成，磷酸钙基逐渐被降解吸收，并最终为新骨所替代。生物降解性的第二代生物医用材料在手术外科和骨科等方面已有了大量的临床应用。1962年率先由American Cyanamid Company开发并于1970年上市的聚乙交酯(又名聚乙醇酸，Polyglycolide，PGA)手术缝合线，商品名为Dexon，是人类历史上首次临床应用的合成的生物降解性高分子材料。现在各种可吸收性医用缝合线，包括Vicryl(乙交酯和丙交酯的共聚物)、Maxon(乙交酯和三亚甲基碳酸酪的共聚物)和PDS(聚二氧杂环己烷酮)等已能很好地满足各种不同的外科手术临床需要。此外，聚丙交酯(又名聚乳酸，Polylactide，PLA)及与聚乙交酯的共聚物在整形外科中还被广泛地用作吸收性骨折固定板和骨钉材料。
第二代生物医用材料最大的局限性在于材料本身并不同时具有生物活性和生物降解性。简言之，具有生物活性的第二代生物医用材料并不能被生物降解吸收；而可生物降解吸收的第二代生物医用材料则不具有生物活性。随着组织工程的不断发展，这一代生物材料已难以满足其临床需要。如何整合材料的生物活性和生物降解性，使之合二为一，是一项非常有意义的尝试，同时也对生物材料的研究提出了更高的要求，并由此产生了新一代生物医用材料，即具有生物活性的可生物降解吸收的第三代生物医用材料。第三代生物医用材料在生物体内能被降解，最终为机体所吸收，同时材料本身又具有生物活性，能参与机体的生理活动，在分子水平上激活基因，刺激相关细胞，产生响应，从而诱导组织和器官的形成，是细胞和基因的活性化材料(Cell and Gene-Activating Materials)。目前，第三代生物医用材料已成为国际上材料前沿领域一个十分活跃的研究方向，在组织工程中已开始有广泛的临床应用。
组织工程研究发展十分迅速，已取得了许多有意义的进展，但同时也面临着许多问题。其中生物医用材料仍然是组织工程最大的瓶颈之一。聚己内酯由于其良好的药物透过性、与很多高分子材料良好的共混性、缓慢的生物降解性及通过共聚而达到的生物降解可调性而受到人们越来越多的兴趣和关注，已成为生物降解性高分子材料研究的热点之一。
发明内容
本发明目的在于，公开一种用于生物降解高分子材料的新型己内酯单体及其制备方法。
本发明所说的己内酯单体为具有如下结构的化合物 式中n为0，1或2。
制备上述化合物的主要步骤是这样的(1)当n＝2时以环己酮为起始原料，首先与丙烯酸苄酯加成得α-(丙酸苄酯基)环己酮，然后经Baeyer-Villiger氧化得目标化合物；合成路线图如下 其中环己酮与丙烯酸卞酯的摩尔比为2∶1，加成反应的反应温度为80～180℃、反应时间为0.1～10小时，Baeyer-Villiger氧化反应的反应温度为50～120℃、反应时间为1～120小时，所用催化剂为β-沸石，其经回收后可循环使用。
(2)当n＝0或1时以α-取代环己酮 (市售品)为起始原料，首先与苯甲醇进行酯交换反应，然后经Baeyer-Villiger氧化得目标化合物；合成路线图如下 其中酯交换反应为现有技术(K.Ramalinga，P.Vijayalakshmi and T.N.B.Kaimal.Tetrahedron Letters 2002，43，879-882；齐凯琴，化学工程师，1995，4.)，Baeyer-Villiger氧化的反应条件与(1)中所述的相同。
本发明设计并合成的己内酯单体的最大优点在于，其侧链酯在水解时内酯键不受影响。此外，本发明还具有合成条件温和、安全；所用原料简单、廉价、丰富、易得等优点。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述，其目的是更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围
实施例17-(3-丙酸苄基酯基)己内酯的制备(1)丙烯酸苄基酯的制备在冰水浴中，将0.9mol氯化亚砜滴加入装有1mol丙烯酸的圆底烧瓶中，不停搅拌。再在60℃下加热回流直至不再有白烟冒出，降至室温，滴加0.7mol苯甲醇。用甲苯萃取分离，取上层液，再用无水CaCl2干燥。减压蒸馏，得无色丙烯酸苄基酯。
(2)α-(3-丙酸苄基酯基)环己酮的制备在圆底烧瓶中，加入1.05mol环己酮，0.075mol环己胺，0.0125mol醋酸，0.85g对羟基苯甲酚。加热搅拌至80～90℃，滴加0.51mol烯酸苄基酯，随后在145℃反应3h。用2％稀HCl洗涤3次，饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，减压蒸馏得α-(3-丙酸苄基酯基)环己酮，产率90.7％。
(3)目标化合物的制备在圆底烧瓶中，加入12.5mmol α-(丙酸苄基酯)环己酮，0.25g β-沸石，10ml乙腈，以及5.67g 30％的双氧水。在70℃下加热搅拌，回流24h。减压蒸馏得到7-(3-丙酸苄基酯基)己内酯，产率41.0％。
1HNMR δ1.58(m，3.2H)，δ1.92(m，5.2H)，δ2.55(m，3.1H)，δ2.64(p，1H)，δ4.3(m，1H)，δ5.13(s，2H)，δ7.35(m，4.2H)；13CNMR δ23.2(CH2)，δ28.3(CH2)，δ30.2(CH2)，δ31.7(CH2)，δ34.9(CH2)，δ35.1(CH2)，δ66.5(C)，δ79.1(CH2)，δ128.4(CH)，δ128.4(CH)，δ128.7(CH)，δ136.1(C)，δ173.3(CO)，δ175.7(CO).
实施例27-(甲酸苄基酯基)己内酯的制备(1)α-(甲酸苄基酯基)环己酮的制备在圆底烧瓶中，加入1mol α-(甲酸乙酯基)环己酮(市售品)，2mol苯甲醇和碳酸钾(0.8％W/W)。加热至160℃，回流，保温并蒸出乙醇。反应混合物经蒸馏和水洗后，干燥过夜，减压蒸馏得α-(甲酸苄基酯基)环己酮，产率75.2％。
(2)目标化合物的制备
在圆底烧瓶中，加入12.5mmol α-(甲酸苄基酯基)环己酮，0.25g β-沸石，10ml乙腈，以及5.67g 30％的双氧水。在70℃下加热搅拌，回流24h。减压蒸馏得到7-(甲酸苄基酯基)己内酯，产率55.3％。
1HNMR δ1.29(m，2.1H)，δ1.65(m，1.9H)，δ1.98(m，2.2H)，δ2.64(p，2H)，δ4.9(t，1H)，δ5.13(s，2H)，δ7.35(m，4.2H)；13CNMR δ23.2(CH2)，δ28.3(CH2)，δ31.7(CH2)，δ35.1(CH2)，δ67.0(C)，δ80.2(CH2)，δ128.4(CH)，δ128.4(CH)，δ128.7(CH)，δ136.1(C)，δ173.3(CO)，δ175.7(CO).
实施例37-(乙酸苄基酯基)己内酯的制备(1)α-(乙酸苄基酯基)环己酮的制备在圆底烧瓶中，加入1molα-(乙酸乙酯基)环己酮(市售品)，2mol苯甲醇和碳酸钾(0.8％W/W)。加热至160℃，回流，保温并蒸出乙醇。反应混合物经蒸馏和水洗后，干燥过夜，减压蒸馏得α-(乙酸苄基酯基)环己酮，产率70.8％。
(2)目标化合物的制备在圆底烧瓶中，加入12.5mmol α-(乙酸苄基酯基)环己酮，0.25g β-沸石，10ml乙腈，以及5.67g 30％的双氧水。在70℃下加热搅拌，回流24h。减压蒸馏得到7-(乙酸苄基酯基)己内酯，产率50.2％。
1HNMR δ1.61(m，3.1H)，δ1.98(m，4.2H)，δ2.58(m，3.1H)，δ2.66(m，1H)，δ4.75(m，1H)，δ5.21(s，2H)，δ7.35(m，4.2H)；13CNMR δ23.2(CH2)，δ28.3(CH2)，δ30.2(CH2)，δ34.9(CH2)，δ35.1(CH2)，δ66.5(C)，δ79.1(CH2)，δ128.5(CH)，δ128.5(CH)，δ128.6(CH)，δ136.2(C)，δ173.4(CO)，δ175.8(CO).
权利要求
1.一种生物降解性医用高分子材料的内酯单体，其结构如下式所示 式中n为0，1或2。
2.如权利要求1所述的单体，其特征在于，其中n为2。
3.如权利要求1所述的单体，其特征在于，其中n为0或1。
4.制备如权利要求2所述单体的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是以环己酮为起始原料，首先与丙烯酸苄酯加成得α-(丙酸苄酯基)环己酮，然后经氧化得目标化合物；其中环己酮与丙烯酸卞酯的摩尔比为2∶1，加成反应的反应温度为80～180℃、反应时间为0.1～10小时，氧化反应的反应温度为50～120℃、反应时间为1～120小时，所用催化剂为β-沸石。
5.制备如权利要求3所述单体的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是以α-取代环己酮为起始原料，首先与苯甲醇进行酯交换反应，然后经氧化得目标化合物；其中氧化反应的反应温度为50～120℃、反应时间为1～120小时，所用催化剂为β-沸石。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，其中所用的催化剂β-沸石可循环使用。
全文摘要
本发明公开了一种生物降解高分子材料的内酯单体，其以环己酮为起始原料，首先与丙烯酸苄酯加成得α－(丙酸苄酯基)环己酮，然后经氧化制得；或以α－取代环己酮为起始原料，先与苯甲醇进行酯交换反应，然后经氧化制得。本发明设计并合成的己内酯单体的最大优点在于，其侧链酯在水解时内酯键不受影响。此外，本发明还具有合成条件温和、安全；所用原料简单、廉价、丰富、易得等优点。
文档编号C07D313/04GK1560049SQ20041001681
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月9日 优先权日2004年3月9日
发明者郎美东, 顾青, 何耀, 黄维 申请人:华东理工大学, 复旦大学