专利名称：用于制备链烯基化的羟化芳族化合物、苯并二氢吡喃化合物和其酰化衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备链烯基化的具有至少一个羟基的芳族化合物和将上述所得化合物进行环闭合反应得到苯并二氢吡喃衍生物，以及将上述苯并二氢吡喃衍生物和具有至少一个羟基的芳族化合物本身酰化的新方法。本发明具体涉及用于制备母育酚、生育酚和它们烷酸酯的方法，例如制备α-生育酚(TCP)和其烷酸酯(TCPA)，优选的是制备乙酸α-生育酚酯(TCPAc)。本发明的方法的特征在于，所述方法的至少一步在作为催化剂的铟盐的存在下实施。
作为制备TCP和TCPA的原料，使用2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)或2，3，6-三甲基氢醌-1-烷酸酯与选自由植醇(PH)、异植醇(IP)和(异)植醇衍生物组成的组的化合物的混合物，或使用“开环”化合物2-植基-3，5，6-三甲基-氢醌(PTMHQ)和3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-烷酸酯(PTMHQA)或其异构体。
因此，本发明的目的在于，在有机溶剂中，在具有至少一个羟基的芳族化合物的Friedel-Crafts烷基化反应中，在将所得“开环”产物的用于制备苯并二氢吡喃环化合物的闭环反应中，使用铟盐作为催化剂。根据本发明的另一方面，在通过将母育酚、生育酚和具有至少一个羟基的芳族化合物分别与酰化试剂反应制备母育酚烷酸酯、生育酚烷酸酯和具有至少一个羟基的芳族化合物的烷酸酯的方法中，可以使用铟盐作为催化剂。
众所周知，(全外消旋)-α-生育酚(或在现有技术中通常所称的，“d，l，-α-生育酚”)是四对非对映异构的2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇(生育酚)的多种对映体的混合物，其是生物活性最高的，并是维生素E族中工业上最重要的成员。
在现有技术中描述了许多用于制备d，l，-α-生育酚(在此后评述的文献中同样这样提及)和其乙酸酯的方法，这些方法为将TMHQ/2，3，6-三甲基-氢醌-1-乙酸酯(TMHQAc)在催化剂或催化剂体系的存在下和在溶剂或溶剂体系中与IP或PH反应。
对此的一个实例是EP-A0694541，其描述了TMHQ和IP、PH或PH衍生物在作为催化剂的无机酸、Lewis酸、酸性离子交换树脂或Sc、Y或镧系元素的三氟甲烷磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐的存在下反应。
另一实例是EP-A1000940，其中，二(三氟甲基磺酰基)亚胺[HN(SO2CF3)2]或式M(N(SO2CF3)2)n金属盐用作催化剂，该M(N(SO2CF3)2)n金属盐中，M是例如硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、钕、镨、铕、镝、镱、铪、铂和金的金属原子，n是相应的金属原子M的化合价(1、2、3或4)并超临界CO2或N2O用作溶剂。也可以使用共溶剂，该共溶剂是低级脂族烷醇、酮或烃。
TCP可以通过标准方法转化成它的乙酸酯、丁二酸酯和其它已知的应用形式，该标准方法例如在Ullmannn’s Encyclopedia of Industrial ChemistryVol.A27，第5版，p.484-485，VCH Verlagsgesellschaft mbH，D-69451Weinheim，1996中有描述。与易于氧化的TCP相反，其酯(TCPA)更稳定并更便于操作。
关于在现有技术中铟盐的已知用途，讨论以下经挑选的文献根据US6180557 B1，通式AaMZb(c)/S的载体催化剂用作例如芳族化合物的烷基化、芳烷基化、酰化或芳酰化的Friedel-Crafts反应的催化剂，其中，A选自化学元素Ga、Al、B、Zn、Fe、Sn、Ti、Th、Zr或其两种或多种的混合，M选自化学元素In、Tl或其混合，Z选自化学元素O、Cl、Br、或I，S是多孔催化剂支撑物或载体，a是约0.001-约100的A/M摩尔比，b是满足载体催化剂中存在的金属元素AaM化合价要求所需Z的原子个数，c是在所述催化剂支撑物或载体(S)上沉积的AaMZb的重量百分率(约0.5wt％-约50wt％)。在实施例13中，例如Ga12.6InCl40.8(11.0重量％)/蒙脱石K10催化苯、苯甲醚、苯酚、对二甲苯、1，3，5-三甲基苯和甲苯与苯甲基氯或溴的芳烷基化反应。
根据WO 03/028883，由离子性液体和卤化铟(III)组成的“离子性液体催化剂体系”是Friedel-Crafts烷基化和酰基化反应的催化剂。
European Journal of Organic Chemistry 2000，2347-2356描述了碘化铟作为酯交换工艺的催化剂的用途。
本发明的目的在于提供一种用于在催化剂的存在下，在溶剂中制备链烯基化的具有至少一个羟基的芳族化合物和制备其闭环产物(例如α-生育酚)和烷酸酯的方法，其中，所使用的催化剂尽可能选择性并以高产率催化所希望的反应。而且，少而实际催化量的催化剂具有活性，并易于分离且可重复使用多次。
根据本发明，这个目的通过使用铟盐作为催化剂来实现。令人惊讶地，已经发现铟盐是最适合用作具有至少一个羟基的芳族化合物(例如TMHQ或TMHQA)与含有双键的化合物(例如，IP、HP或其衍生物)的缩合反应的催化剂，和用作链烯基化的苯酚(例如PTMHQ或PTMHQA和/或其异构体)用于制备苯并二氢吡喃衍生物(例如，α-生育酚)的闭环反应的催化剂，以及用作具有至少一个羟基的芳族化合物、母育酚和生育酚的酰化反应的催化剂。
用于链烯基化具有至少一个羟基的芳族化合物的方法(ArOH的Friedel-Crafts烷基化反应)一方面，本发明涉及一种在有机溶剂中，用式III和/或IV的化合物链烯基化具有至少一个羟基的芳族化合物(ArOH)的方法， 其中，ArOH包括至少一个未取代位，以及0-4个直链的C1-6-烷基，总共1-3个羟基，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，n是0-3的整数，并且该反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施。该方法此后被称为方法1。
关于化合物III和/或IV的R2部分优选地，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、氯或溴，更优选地，R2是羟基、乙酰氧基或氯，最优选地，R2是羟基。
关于整数n优选地，n是3术语“具有至少一个羟基的芳族化合物(ArOH)”包括具有0-4个直链的C1-6-烷基、共1-3个羟基以及至少一个未取代位的苯酚；具有0-4个直链的C1-6-烷基、共1-3个羟基以及至少一个未取代位(但所述未取代位必须是羟基的邻位)的1-萘酚；和具有0-4个直链的C1-6-烷基、共1-3个羟基以及至少一个未取代位(但所述未取代位必须是羟基的邻位)的2-萘酚。
优选地，苯酚、1-萘酚和2-萘酚中的每一种具有1-3个直链的C1-6-烷基，共1-3个羟基，以及至少一个未取代位，但该未取代位必须是羟基的邻位。更优选地，苯酚、1-萘酚和2-萘酚中的每一种具有1-3个直链的C1-2-烷基，共1-3个羟基，以及至少一个未取代位，但该未取代位必须是羟基的邻位。最优选地，苯酚、1-萘酚和2-萘酚中的每一种具有1-3个甲基，共1-3个羟基，以及至少一个未取代位，但该未取代位必须是羟基的邻位。
在以上所引用的优选的苯酚、1-萘酚和2-萘酚中，特别优选的是下式II的苯酚 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地是氢、羟基或直链的C1-6-烷基。
关于符号X1、X2、X3和X4，优选地，这些分别独立地表示氢、羟基或C1-2-烷基，更优选地，它们分别独立地表示氢、羟基或甲基。
更优选的苯酚是2，3，5-三甲基氢醌、2，3，6-三甲基氢醌1-烷酸酯、2，3-二甲基氢醌、2，5-二甲基氢醌、2，6-二甲基氢醌、2-甲基氢醌和氢醌。甚至更优选的苯酚是2，3，5-三甲基氢醌、2，3，6-三甲基氢醌1-烷酸酯。最优选的苯酚是2，3，5-三甲基氢醌、2，3，6-三甲基氢醌1-乙酸酯。
如果式II的苯酚与式III和/或IV的化合物反应，则根据催化剂的活性，其用量和更多的反应条件，得到式I的“开环”化合物和/或式VII的化合物， 其中，X1、X2、X3和X4和n具有以上相同的意义和选择。
因此，在一个优选的方面，本发明涉及通过将式II的苯酚与式III和/或IV的化合物在有机溶剂中反应用于制备式I的链烯基化苯酚化合物的方法
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地是直链的C1-6-烷基、氢或羟基，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，n是0-3的整数，并且其中，所述反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施(方法1-1)。
如上所述，式I的“开环”化合物可以闭环得到式VII的化合物。因此，一旦催化剂的活性、其用量或其他的反应条件使得不能分离式I的中间体，则得到式VII最终产物。因此，本发明的另一优选的方面是通过将式II的苯酚与式III和/或IV的化合物在有机溶剂中反应制备式VII化合物的方法 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地是直链的C1-6-烷基、氢或羟基，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，n是0-3的整数，并且其中，所述反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施(方法1-2)。
应该理解到方法1包括方法1-1和方法1-2。
本发明的另一目的在于用于制备式VII化合物的方法，该方法包括a)(步骤a)可选将式II的苯酚在有机溶剂中用式III和/或IV的化合物链烯基化， b)(步骤b)在有机溶剂中，使皆由步骤a得到的式I的化合物和可选地其一种或多种双键异构体闭环以形成式VII的化合物， 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地是氢、羟基或直链的C1-6-烷基，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，n是0-3的整数，并且步骤a和b的其中至少之一在作为催化剂的铟盐的存在下实施。以下该方法被称为方法2。
在另一方面，本发明涉及采用酰化试剂制备以下化合物的酯的方法，所述化合物选自由具有至少一个羟基的芳族化合物(ArOH)和式VII化合物组成的组， 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地是氢、羟基或直链的C1-6-烷基，但取代基X1、X2、X3和X4中的至少之一必须是羟基，其特征在于，该反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施(以下被称为反应3)。
对于“具有至少一个羟基的芳族化合物(ArOH)”，定义与方法1所给出的相同。
合适的酰化试剂以下将进一步讨论。
关于用在方法1、2和3中作为催化剂的铟盐在方法1、2和/或3中用作催化剂的铟盐合适的是铟(III)盐。优选地，它选自由卤化铟(III)(例如，三氯化铟[InCl3]、三溴化铟[InBr3]或三碘化铟[InI3])、三(三氟甲烷磺酸)铟(III)(＝三(三氟甲烷磺酸)铟)[In(SO3CF3)3；In(OTf)3]、三[二(三氟甲基磺酰胺)]铟[In(NTf2)3]和三乙酸铟[In(Oac)3]。更优选的是In(OTf)3或InCl3。
铟盐是商业可得的已知化合物。它们可以以固体形式、无水或水合(其中，例如InCl3·4H2O)以及溶液或悬浮液使用。优选地，催化剂溶于或悬浮于有机溶剂或水中，对于方法1和2，催化剂最优选溶于水中。这种溶液的浓度不重要。而且，催化剂耐乙酸酐和其它酰化试剂以及例如乙酸、甲醇、乙醇和水的质子溶剂。在反应终止后，催化剂可以再循环。
方法1、2和3的原料的制备原料TMHQAc可以例如通过如EP-A1239045中所描述的2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯的选择性水解得到。2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯可以例如通过如EP-A0850910、EP-A0916642、EP-A0952137或EP-A1028103中所描述的酮异佛尔酮在乙酸酐或其它乙酰化试剂的存在下酸催化重排来制备。
(异)植基化合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。可以使用E/Z混合(由式IV(n＝3)所表示的)以及纯E或纯Z型的植醇和其衍生物。优选的是使用由式IV所表示的E/Z混合的植醇和其衍生物。选自(异)植基化合物的最优选的原料是IP。
当然，也可以使用任何其它合适异构形式的(异)植醇衍生物。如果TMHQ/TMHQA用作其它组分，则(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或其它合适的(异)植醇衍生物可用于得到(R，R)-PTMHQ/(R，R)-PTMHQA或(RS，R，R)-TCP/(RS，R，R)-TCPA。
其它(二)(甲基)氢醌和的式III和IV的n为0、1或2的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
方法1，方法2的步骤a由方法1和方法2的步骤a得到的化合物是链烯基化的具有至少一个羟基的芳族化合物。如果这些产物具有式I的结构，则它们可以通过环闭合反应成为式VII化合物。这取决于催化剂的活性、它的用量和其他的反应条件，即，如果采用大量催化剂、高活性催化剂和/或高反应温度(方法1，方法2的步骤a和b)，该反应可以继续进行得到最终产物(式VII化合物)，或者相反，反应足够慢而可以分离式I的中间体(方法1，仅进行方法2的步骤a)。
通常，具有至少一个羟基的芳族化合物与式III和/或IV的化合物的反应在惰性气氛下实施，优选地，在气态氮气或氩气下。它可以在大气压下或加压下实施。
该反应可以间歇或连续地实施，并一般可以非常简单的方式操作，例如(i)通过将式III或IV的化合物-如下所述原样或溶于非极性溶剂中(如果该反应在非极性溶剂中或两相溶剂体系中实施)，优选的是原样-分批或连续加到催化剂、具有至少一个羟基的芳族化合物(ArOH)和溶剂/两相溶剂体系的混合物中。
还可以(ii)将催化剂(优选的是原样或水溶液)和式III或IV的化合物-如下所述原样或溶于非极性溶剂中(如果该反应在非极性溶剂中或两相溶剂体系中实施)，优选的是原样-相继加到ArOH和溶剂/两相溶剂体系中。
通常，如果反应在单一溶剂中，具体的是在非质子非极性溶剂中实施，则式III或IV的化合物在约15-约180分钟内连续加到ArOH中，优选的是在约30-约150分钟内，更优选的是在约45-约130分钟内。如果该反应在两相溶剂体系中实施，则加料速率不重要。催化剂优选一次加到ArOH和溶剂/两相溶剂体系的混合物中。
在加完式III或IV化合物(在非极性溶剂中)后，将反应混合物在反应温度下适当地再加热约10分钟-约360分钟，优选地，加热约30分钟-约240分钟。收集可以通过通常用在有机化学中的工艺来实现。
适于方法1和方法2的步骤a的有机溶剂是非质子非极性溶剂，例如脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃、卤代芳族烃和其混合物，优选的是脂族和芳族烃，也可是非质子极性溶剂，例如脂族和环状碳酸酯、脂族酯和环状酯(内酯)、脂族和环状酮和其混合物。
优选的卤代脂族烃的实例是单或多卤代直链的、支链的或环状C1-C15烷烃。特别优选的实例是单或多氯代或溴代直链的、支链的或环状C1-C15烷烃。更优选的是单或多氯代直链的、支链的或环状C1-C15烷烃。最优选的是1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和二溴甲烷。
优选的脂族烃的实例是直链的、支链的或环状的C5-C15烷烃。特别优选的是直链的、支链的或环状的C6-C10烷烃，特别优选的是己烷、庚烷、辛烷、环己烷和甲基环己烷或其混合物。
优选的芳族烃的实例是苯、甲苯、邻-、间-和对-二甲苯、1，2，3-三甲基苯、假枯烯、1，3，5-三甲基苯、萘和其混合物。
优选的卤代芳族烃的实例是单或多卤代苯。特别优选的是氯代苯、1，2-二氯代苯、1，3-二氯代苯和1，4-二氯代苯。
优选的脂族和环状碳酸酯的实例是碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯和碳酸1，2-丁二醇酯。优选的脂族酯和环状酯的实例是乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸正丁酯；和γ-丁内酯。优选的脂族和环状酮的实例是丙酮、二乙基甲酮和异丁基甲基甲酮；和环戊酮和异佛尔酮。具体优选的是环状碳酸酯和内酯，具体的是碳酸乙二醇酯和碳酸丙二醇酯，和γ-丁内酯。最优选的是环状碳酸酯，具体的是碳酸乙二醇酯和碳酸丙二醇酯和其混合物。
也可以使用包括极性和非极性溶剂的两相溶剂体系。这种两相溶剂体系中的非极性溶剂的实例是以上所提出的非极性溶剂。这种两相溶剂体系中的极性溶剂的实例是以上所提出的极性溶剂。
最优选的两相溶剂体系是碳酸乙二醇酯和/或碳酸丙二醇酯和己烷、庚烷或辛烷的混合物，具体的是碳酸乙二醇酯和庚烷的混合物、碳酸丙二醇酯和辛烷的混合物和碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯和庚烷的混合物。
如果反应在大气压(即，绝对压力为约0.96bar-约1.03bar)下实施，则优选使用例如以上所提出的两相溶剂体系(具有相同的优先选择)。如果反应在加压(即，绝对压力至少1.03bar，优选地绝对压力至少1.1bar，更优选地约1.1-约20.0bar，甚至更优选地约1.1-约6.0bar)下实施，则优选使用例如以上所提出的非质子非极性溶剂(具有相同的优选)。特别优选的非质子非极性溶剂是甲苯和庚烷。
如果反应在大气压(即，绝对压力为约0.96bar-约1.03bar)下实施，则反应混合物中ArOH与式III和/或IV的化合物的摩尔比在约3∶1-约0.8∶1变化，优选的是在约2∶1-约1∶1变化，更优选的是在约1.75∶1-约1∶1变化。
如果反应在加压(即，绝对压力至少1.03bar，优选地绝对压力至少1.1bar，更优选地约1.1-约6.0bar，甚至更优选地约1.1-约5.1bar，甚至特别更优选地约1.7bar-约5.1bar，最优选地约2.0bar-约3.6bar)下实施，则反应混合物中所采用的ArOH与式III和/或IV的化合物的摩尔比在约1∶1-约1∶1.05变化，优选的是在约1∶1.01-约1∶1.03变化。
基于所采用的1mmol式III或IV所表示的化合物，所使用的有机溶剂的量通常为约0.10ml-约6ml，优选的为约0.15ml-约3ml，这些用量指溶剂总量，即，不论是否反应在单一相(单一溶剂或均相溶剂混合物)中或在两相溶剂体系中实施。
如果，反应在两相溶剂体系中实施，则非极性溶剂与极性溶剂的体积比通常为约1∶5-约30∶1，优选的为约1∶3-约20∶1，最优选的为1∶1-15∶1。
已经发现用在两相溶剂体系中的环状碳酸酯可以有利地再循环数次。
用作催化剂的铟盐基于所采用的化合物III或IV，相对量为约0.1mol％-约5mole％，优选地，相对量为约0.1mol％-约2mole％，更优选地，相对量为约约0.1mol％-约1mol％，最优选地，相对量为约0.1mol％-约0.5mole％。在本上下文中，表达“铟盐的量”被理解为是指存在的纯铟盐的重量，尽管该催化剂可以不纯和/或是水合形式的。
适当地，当烷基化反应在大气压下实施时，该反应的反应温度为约10℃-约160℃，优选的为约15℃-约150℃，更优选的为约20℃-约150℃。
如果反应在至少1.03bar的绝对压力下，优选地在至少1.1bar下，更优选地在约1.1-约20.0bar的绝对压力下，甚至更优选地在约1.1-约6.0bar的绝对压力下实施，则反应温度依赖于所施加的压力，但通常为约106-约170℃，优选的为约112-约160℃，更优选的为约125-约150℃。
方法2的步骤b该闭环反应可以采用与以上所描述的具有至少一个羟基的芳族化合物(ArOH)(具体的为式II的苯酚)与式III和/或IV的化合物的反应相同的催化剂在基本上相同的反应条件下实施。因此，如果根据步骤a制备式I的化合物和可选的其一种或多种双键异构体，则简单地延长步骤a的反应时间足以实现步骤b，即，将反应时间延长约30分钟-约240分钟。可替换地或同时地，可以增加催化剂的量和/或反应温度。
方法3根据这个发明的另一方面，式VII的化合物，即生育酚(例如，DEOS2160103的第5页第三、四段所描述的α-生育酚或γ-生育酚或任何其它母育酚衍生物)和以上所定义的具有至少一个羟基的芳族化合物(ArOH)在铟盐的存在下通过用酰化试剂处理可以转化成它的酯，例如，它的乙酸酯。
根据本发明的这个方面，酰化反应可以利用通常用在生育酚的酰化中的酰化试剂，例如酸酐或酰卤，来实施。
它们的实例是例如乙酸、丙酸、新戊酸、棕榈酸、烟酸和丁二酸的烷酸的酸酐或酰卤。典型地，使用乙酸酐或酰氯，具体的是乙酸酐。
反应混合物中具有至少一个羟基的芳族化合物(ArOH)或式VII的化合物与酰化试剂的摩尔比通常在约1∶0.8-约1∶5变化，优选地在约1∶1-约1∶3变化，更优选地在约1∶1.1-约1∶2变化。
催化剂的用量是基于反应物(ArOH/式VII的化合物或酰化试剂)中的较小摩尔量的，并在间歇式操作模式下，可以为约0.006mol％-约2.0mol％，优选的为约0.0075mol％-约1.5mol％，更优选的为约0.01mol％-约1.0mol％。对于连续操作，催化剂的量将适应反应器的尺寸和反应物的流量。将理解到基于间歇操作的数据来确定适当的数据属于普通的技术。
酰化反应可以优选在低于约120℃的温度下实施，更优选地在约15℃-约120℃下实施，最优选地在约15℃-约40℃下实施。
优选地，该反应在基本上无其它有机溶剂的存在下实施。
本发明的上下文中“基本上无其它有机溶剂”意指在反应期间基本上没有有机溶剂存在，并没有故意添加有机溶剂。然而，有可能在原料或催化剂中存在痕量有机溶剂作为杂质。换句话说，该反应是在本体中实施的，即除了ArOH/式VII的化合物，酸酐和催化剂之外没有其他化合物被有意地用于反应，所以在反应开始，除了原料(ArOH/式VII的化合物和乙酸酐)和催化剂以外，反应混合物中其它物质的量为≤5重量％，更优选的为≤3重量％，更优选的为≤0.5重量％，并在反应期间没有添加其它化合物。
该反应通常在惰性气氛下，优选地在气态氮气或氩气下实施。
该反应通常在至少0.02bar的绝对压力下，优选地在约0.02bar-约10.0bar的绝对压力下，更优选地在约0.02bar-约6.0bar的绝对压力下，甚至更优选地在约0.1bar-约5bar的绝对压力下，最优选地在约0.2bar-约3bar的绝对压力下实施。
根据本发明的酰化反应的特别特征在于，当利用手性的具有至少一个羟基的芳族化合物或母育酚和生育酚时，例如(对映体纯)(R，R，R)-γ-生育酚(式VII，其中，X1＝H，X2＝OH，X3＝X4＝甲基，n＝3)，该酰化反应基本上无差向异构作用地进行。
本发明的优选实施方式方法1的优选实施方式优选的是用于制备2-植基-3，5，6-三甲基氢醌或3-植基-2，5，6-三甲基氢醌1-烷酸酯(二者都用式Ia表示，其中，n＝3)的方法， 所述方法为，在有机溶剂中，将2，3，5-三甲基氢醌或2，3，6-三甲基氢醌1-烷酸酯(二者都用式IIa表示) 与式IIIa和/或IVa的化合物(二式中，n＝3)反应， 其中，R1是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或棕榈酰基，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，n是3，并且该反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施。该方法此后被称为方法1A。
关于式IIa和Ia的化合物的符号R1优选地，它表示氢或乙酰基，更优选地，它表示氢。
关于式IIIa和IVa的化合物的部分R2优选地，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、氯或溴，更优选地，R2是羟基、乙酰氧基或氯，最优选地，R2是羟基。
虽然在本发明的方法1A中，优选的是制备(全外消旋)-PTMHQ或(全外消旋)-PTMHQA，特别优选的是制备(全外消旋)-PTMHQAc，但是本发明并不限于制备这些特定的异构形式，其它异构形式可以通过利用适当异构形式的植醇、异植醇或其衍生物作为原料来得到。因而，当利用(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或适当的(异)植醇衍生物时，得到(R，R)-PTMHQ或(R，R)-PTMHQA。
根据催化剂的活性、它的用量和其他反应条件，式Ia的中间体可以不分离而进一步反应得到最终产物(式VIIa、α-生育酚或它的烷酸酯)。因此，方法1A还包括用于制备α-生育酚或它的烷酸酯(二者都用式VIIa表示)的方法(被称为方法1A-2)， 该方法为在有机溶剂中，将2，3，5-三甲基氢醌或2，3，6-三甲基氢醌1-烷酸酯(二者用式IIa表示) 与式IIIa和/或IVa的化合物(二式中，n＝3)反应，
其中，R1、R2和n具有与以上所描述的方法1A相同的意义和优先选择，并且该反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施。
方法2的优选实施方式在这个方面，本发明涉及用于制备α-生育酚或它的烷酸酯方法，该方法为a)(步骤a)任选地在有机溶剂中将2，3，5-三甲基氢醌或2，3，6-三甲基氢醌1-烷酸酯(二者都用式IIa表示) 与式IIIa和/或IVa的化合物(二式中，n＝3)反应， 其中，R1、R2和n具有与以上所描述的方法1A相同的意义和优先选择，b)(步骤b)在有机溶剂中，使皆由步骤a所得的2-植基-3，5，6-三甲基氢醌或3-植基-2，5，6-三甲基氢醌1-烷酸酯和可选地其一种或多种异构体环闭合以形成α-生育酚或它的烷酸酯，其中，步骤a和b的其中至少之一在作为催化剂的铟盐的存在下实施。对这个方法，以下称为方法2A。
虽然在本发明的方法2A中，优选的是制备(全外消旋)-α-生育酚(式VIIa，其中R1＝氢)或(全外消旋)-α-生育酚烷酸酯(式VIIa，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或棕榈酰基)，特别优选的是制备(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯(式VIIa，其中R1＝乙酰基)，但是本发明并不限于制备这些特定的异构形式，其它异构形式可以通过利用适当异构形式的植醇、异植醇或其衍生物作为原料来得到。因而，当利用(R，R)-PTMHQ或(R，R)-PTMHQAc或(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或适当的(异)植醇衍生物时，得到例如(RS，R，R)-α-生育酚/(RS，R，R)-α-生育酚乙酸酯。
在本发明的特别优选的实施方式中，2，3，5-三甲基氢醌与植醇(式IVa，其中R2＝OH，n＝3)和/或异植醇(式IIIa，其中R2＝OH，n＝3)，优选地与异植醇，反应得到α-生育酚，从而，作为中间体，形成2-植基-3，5，6-三甲基氢醌(式Ia，作为主要组分)、3-(3，7，11，15-四甲基-十六-3-烯基)-2，5，6-三甲基氢醌(式Va，其中R1＝H)和3-[3-(4，8，12-三甲基-十三烷基)-丁-3-烯基]-2，5，6-三甲基氢醌(式VIa，其中R1＝H)。
方法3的优选实施方式在这个方面，本发明涉及用于制备α-生育酚烷酸酯(用式VIII表示)的方法，
该方法将α-生育酚(用式VIIb表示)与酰化试剂反应，其特征在于，该反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施(以下被称为反应3)。
关于取代基R优选地，R是乙酰基、丙酰基、新戊酰基、烟酰基、HO2C-CH2-CH2-CO或棕榈酰基，更优选地，R是HO2C-CH2-CH2-CO或乙酰基，最优选地，R是乙酰基。
虽然在本发明的方法3A中，制备(全外消旋)-α-生育酚烷酸酯(式VIII，如上)，具体的是制备(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯(式VIII，其中R＝乙酰基)，但是本发明并不限于制备这些特定的异构形式，其它异构形式可以通过利用适当异构形式的植醇、异植醇或其衍生物作为原料来得到。因此，由于在反应条件下没有差向异构作用发生，所以当利用(R，R，R)-α-生育酚作为原料时，得到(R，R，R)-α-生育酚烷酸酯/乙酸酯。
在优选的实施方式中，在除去溶剂而不进一步纯化之后，将由方法2A得到的(全外消旋)-α-生育酚用乙酸酐在室温下在短反应时间(至多10分钟)内乙酰化并全部转化。由于铟盐还存在，所以不需使用另外的催化剂。在乙酰化以后，已经分离出具有优异产率[＞99.5％，基于(全外消旋)-α-生育酚]的(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯。
关于用在优选实施方式(方法1A、2A和3A)中作为催化剂的铟盐特别优选In(OTf)3用于α-生育酚的酰化反应(方法3A)，和用于TMHQ或TMHQA与式IIIa和/或IVa所表示的化合物的反应(方法1A或方法2A的步骤a)(如果在两相溶剂体系中实施)。如果TMHQ或TMHQA与式IIIa和/或IVa所表示的化合物的反应(方法1A或方法2A的步骤a)在单相溶剂体系中实施，则最优选的催化剂是InCl3。
对于方法1A和2A，催化剂最优选溶于水中。这种溶液的浓度不重要。
方法1A，方法2A的步骤a如容易理解到的，在本发明的这个方法中使用TMHQ作为反应物结果制备了PTMHQ，同时，当使用TMHQA，具体地使用TMHQAc时，将分别得到PTMHQA/PTMHQAc。
作为副产物，在方法1A中以及方法2A的步骤a中，可以形成较少量的PTMHQ(A)、(Z)-或(E)-2，3，6-三甲基-5-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-3-烯基)氢醌(1-烷酸酯)(用式Va表示，如上)和/或2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基-十三烷基)-丁-3-烯基]氢醌(1-烷酸酯)(用式VIa表示，如上)异构体作为副产物。
由式Va和VIa所表示的PTMHQ(A)和它的异构体是用于制备α-生育酚或它的烷酸酯(最终产物)的中间体。
根据催化剂的活性、它的用量和更多反应条件，反应可以继续进行得到最终产物α-生育酚(烷酸酯)(方法2A的步骤a和b)，或者，它很慢而足可以分离式Ia的中间体(仅进行方法2的步骤a)。
优选地，TMHQ与PH和/或IP反应，更优选地，与IP反应。
通常，TMHQ(-1-烷酸酯)和式IIIa的化合物和/或式IVa的化合物的反应在惰性气氛下实施，优选地，在气态氮气或氩气下。它可以在大气压下或加压下实施。
该反应可以间歇或连续实施，并一般可以非常简单的方式操作，例如(i)通过将式IIIa或IVa所表示的化合物-如下所述原样或溶于非极性溶剂中(如果该反应在非极性溶剂中或两相溶剂体系中实施)，优选的是原样-分批或连续加到催化剂、TMHQ或它的1-烷酸酯和溶剂/两相溶剂体系的混合物中。
还可以(ii)将催化剂(优选的是原样或水溶液)和式IIIa和IVa所表示的化合物-如下所述原样或溶于非极性溶剂中(如果该反应在非极性溶剂中或两相溶剂体系中实施)，优选的是原样-相继加到TMHQ或它的1-烷酸酯和溶剂/两相溶剂体系中。
通常，如果反应在单一溶剂中，具体的是在非质子非极性溶剂中实施，则式IIIa或IVa的化合物在约15-约180分钟内连续加到TMHQ或它的烷酸酯中，优选的是在约30-约150分钟内，更优选的是在约45-约130分钟内。如果该反应在两相溶剂体系中实施，则加料速率不重要。催化剂优选一次加到已经达到反应温度的TMHQ或它的烷酸酯和溶剂/两相溶剂体系的混合物中。
在加完式IIIa或IVa所表示的化合物(在非极性溶剂中)后，将反应混合物在反应温度下适当地再加热约10分钟-约360分钟，优选地，加热约30分钟-约240分钟。收集可以通过通常用在有机化学中的工艺来实现。
适当地，当烷基化反应在大气压下实施时，该反应的反应温度为约10℃-约160℃，优选的为约15℃-约150℃，更优选的为约20℃-约150℃。
如果反应在加压(即绝对压力至少为1.03bar，优选地，绝对压力至少为1.1bar，更优选地，绝对压力为约1.1-约20.0bar，甚至更优选地，绝对压力为约1.1-约6.0bar)下实施，则反应温度依赖于所施加的压力，但通常为约106-约170℃，优选的为约112-约160℃，更优选的为约125-约150℃。
如果反应在加压(即绝对压力至少1.03bar)下实施，则优选地使用例如脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃、卤代芳族烃和其混合物的非质子非极性有机溶剂。实例和优先选择与以上方法1和方法2的步骤a所给出的相同。
如果反应在大气压(即压力为约0.96bar-约1.03bar)下实施，则反应优选在包括极性溶剂和非极性溶剂的两相溶剂体系中实施。在这种两相溶剂体系中的非极性溶剂和极性溶剂的实例和优先选择与以上方法1或方法2的步骤a所指出的相同。
如果反应在大气压(即，绝对压力为约0.96bar-约1.03bar)下实施，则反应混合物中TMHQ或其1-烷酸酯与式IIIa和/或IVa所表示的化合物的摩尔比在约3∶1-约0.8∶1变化，优选的是在约2∶1-约1∶1变化，更优选的是在约1.75∶1-约1∶1变化。
如果反应在加压(即，绝对压力至少1.03bar，优选地绝对压力至少1.1bar，更优选地约1.1-约6.0bar，甚至更优选地约1.1-约5.1bar，甚至特别更优选地约1.7bar-约5.1bar，最优选地约2.0bar-约3.6bar)下实施，则反应混合物中所采用的TMHQ或其1-烷酸酯与式IIIa和/或IVa所表示的化合物的摩尔比通常在约1∶1-约1∶1.05变化，优选的是在约1∶1.01-约1∶1.03变化。
基于所采用的1mmol式IIIa或IVa所表示的化合物，所使用的有机溶剂的量通常为约0.10ml-约6ml，优选的为约0.15ml-约3ml，这些用量指溶剂总量，即，不论是否反应在单一相(单一溶剂或溶剂混合物)中或在两相溶剂体系中实施。
如果反应在大气压下并在两相溶剂体系中实施，则非极性溶剂与极性溶剂的体积比通常为约1∶5-约30∶1，优选的为1∶3-约20∶1，最优选的为约1∶1-约15∶1。
已经发现用在两相溶剂体系中的环状碳酸酯可以有利地再循环数次。
用作催化剂的铟盐基于所采用的化合物IIaI或IVa，相对量为约0.1mol％-约5mole％，优选地，相对量为约0.1mol％-约2mole％，更优选地，相对量为约0.1mol％-约1mole％，最优选地，相对量为约0.1mol％-约0.5mole％。在本上下文中，表达“铟盐的量”被理解为是指存在的纯铟盐的重量，尽管该催化剂可以不纯和/或是水合形式的。
方法2A的步骤b如容易理解到的，在本发明的这个方法中使用PTMHQ或其异构体作为反应物结果制备了α-生育酚，同时，当使用PTMHQA或其异构体时，将得到相应的α-生育酚烷酸酯。
可以采用本领域技术人员已知的任何方法制备原料PTMHQ或PTMHQA和可选地其一种或多种异构体，这些异构体在制备PTMHQ或PTMHQA中作为少量的副产物得到。
这个环闭合反应可以采用与以上所描述的以式IIa所表示的TMHQ或TMHQA与式IIIa和/或IVa的化合物的反应相同的催化剂在基本上相同的反应条件下实施。因此，如果根据步骤a制备PTMHQ或PTMHQA和可选地其一种或多种异构体，则简单地延长步骤a的反应时间足以实现步骤b，即，将反应时间延长约30分钟-约240分钟。可替换地或同时地，可以增加催化剂的量和/或反应温度。
方法3A根据这个发明的另一方面，α-生育酚在铟盐的存在下通过用酰化试剂处理可以转化成它的烷酸酯，例如，它的乙酸酯。
根据本发明的这个方面，酰化反应可以在与方法3已经描述的相同的反应条件下实施。
根据本发明的酰化反应的特别特征在于，当利用(R，R，R)-α-生育酚时，该酰化反应基本上无差向异构作用地进行。因此，如果例如(R，R，R)-α-生育酚用作方法3A的原料时，得到(R，R，R)-α-生育酚烷酸酯。
方法4根据本发明的另一方面，DE-OS 2160103(第5页第三段)中所定义的和根据本发明的方法所得到的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚通过酰化试剂的处理可以转化成它们的烷酸酯，例如它们的乙酸酯。
根据本发明的那个方面，酰化反应可以根据本领域技术人员已知的方法来实施。
用于制备α-生育酚或它的烷酸酯的配方的方法由方法1、2、3、3A或4的其中之一得到的α-生育酚或它的烷酸酯可以由本领域技术人员已知的任何方法，如US 6162474、US2001/0009679、US 6180130、US 6426078、US 6030645、US 6150086、US6146825、US 6001554、US 5938990、US 6530684、US 6536940、US2004/0053372、US 5668183、US 5891907、US 5350773、US 6020003、US6329423、WO 96/32949、US 5234695、WO 00/27362、EP 0664116、US2002/0127303、US 5478569、US 5925381、US 6651898、US 6358301、US6444227、WO 96/01103和WO 98/15195中所公开的那些，进一步配制。
以上所指出的铟盐的用途本发明还涉及了在以上根据本发明的方法(方法1、1-1、1-2、1A、1A-1、1A-2、2A、3和3A)中所指出的铟盐的用途。具体地，本发明涉及了铟盐在有机溶剂中的具有至少一个羟基的芳族化合物的Friedel-Crafts烷基化反应中作为催化剂的用途，以及涉及了铟盐在有机溶剂中的用于制备苯并二氢吡喃环化合物的闭环反应中作为催化剂的用途。以下实施例进一步解释本发明。
实施例在以下实施例中，得到少量的以下副产物PTMQ植基三甲基氢醌 PTD植二烯＝IP的脱水副产物(易于分离)DHTC3，4-脱氢-α-生育酚 BZF苯并呋喃 植基-甲苯化合物和它们的双键异构体(易于分离)
产物的分析通过利用内标的气相色谱(GC)来进行。
Jeffsol EC50是可得自Huntsman Corp.，PO Box 15730 Austin，Texas，USA/Antwerp 2030，Belgium的溶剂混合物，该混合物由体积比为1∶1的碳酸乙二醇酯和碳酸丙二醇酯组成。
如果实施例在“大气压”下实施，则这表示反应在约0.96bar-约1.03bar的压力下实施。
实施例1-14制备PTMHQ实施例1-3InCl3作为催化剂12.88mmol TMHQ和8.58mmol IP在表1中所给出的溶剂或溶剂体系中，在作为催化剂的InCl3的存在下(表1中给出了催化剂的量)和在大气压下反应。反应时间是2小时。对于更多细节和结果，见表1。
实施例4和5In(OTf)3作为催化剂12.88mmol TMHQ和8.58mmol IP在20ml庚烷和20g Jeffsol EC 50的混合物中，在用量逐渐增大的作为催化剂的In(OTf)3的存在下(见表1)和在大气压下反应。对于关于反应条件的更多细节和结果，见表1。
表1在所有实例中TMHQ的量为12.88mmol，在所有实例中IP的量为8.58mmol
实施例6和7InCl3作为催化剂不同量的TMHQ与17.17mmol IP在45ml甲苯中，在110℃下，在作为催化剂的1.0mol％InCl3(基于IP)的存在下，并在大气压下反应。更多细节和结果列于表2中。
实施8In(OTf)3作为催化剂TMHQ(38.63mmol)和IP(25.75mmol，97％，1小时内加入)以1.5∶1的摩尔比，在作为催化剂的1.0mol％(基于IP的量)In(OTf)3的存在下，在22℃下，并在大气压下反应。对于更多细节和结果，见表2。在分离庚烷相，并用Jeffsol EC50(60ml)洗涤庚烷相以后，将所得的混合物(庚烷的悬浮液)真空过滤。将几乎无色的糊状固体用GC分析。
实施9In(OTf)3作为催化剂TMHQ(24.691g，161.1mmol)和IP(38.833ml，107.4mmol，97％，1小时内加入)以1.5∶1的摩尔比，在作为催化剂的1.0mol％(基于IP的量)In(OTf)3的存在下，在22℃下，并在大气压下反应。对于更多细节和结果，见表2。在分离庚烷相，并用Jeffsol EC50(250ml)洗涤庚烷相以后，将所得的庚烷悬浮液真空过滤。将几乎无色的糊状固体用定量GC分析。
表2在所有实例中催化剂的量基于IP为1.0mol％。
实施例10-14将200mmol TMHQ分别与200mmol IP(实施例10和13)和203mmol IP(实施例11、12和14)在用量逐渐增大的作为催化剂的In(OTf)3(实施例10)或InCl3(实施例11-14)的存在下，在100ml有机溶剂中反应。实施例10和14在加压下实施，而实施例11-13在大气压下实施。对于反应温度、压力、反应时间和溶剂类型，见表3。
表3在所有实例中，溶剂的量为100ml。在所有实例中，TMHQ的量为200mmol。在实例11、12和14中，基于TMHQ的量，IP的用量过量1.5mol％。PTMHQ的产率是基于IP的。
实施例15-18在两相溶剂体系中，用InCl3作为催化剂制备(全外消旋)-TCP在装有机械搅拌器、温度计、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的100ml四口瓶中，将2.00g(12.878mmol)TMHQ(纯度98％)，2.0mol％InCl3(基于IP)和一定量的两相溶剂体系(见表4)在氩气氛下加热至回流(油浴140-145℃)。将3.106ml(8.585mmol)IP(纯度97％)以每分钟0.052ml的速率在1小时内加入。在添加完IP后，收集到约0.15ml水。在搅拌20分钟后，将庚烷在约10分钟内蒸馏出。然后，将反应混合物在125-130℃下加热1小时。将反应混合物冷却到80℃，并将40ml庚烷加到碳酸酯相中。将反应混合物在60℃下再搅拌20分钟。将庚烷层分离，并将碳酸酯相用庚烷(40ml)萃取。在减压下，蒸发合并的庚烷相。得到的TCP为粘稠油。对于产率(基于IP)，见表4。
实施例19-20在单相溶剂中，用InCl3作为催化剂制备(全外消旋)-TCP在装有机械搅拌器、温度计、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的100ml四口瓶中，将2.00g(12.878mmol)TMHQ，2.0mol％InCl3(基于IP)和20ml溶剂(二乙基甲酮或乙酸丁酯)在氩气氛下加热至回流(油浴140-145℃)。将3.106ml(8.585mmol)IP以每分钟0.052ml的速率在1小时内加入。在添加完IP后，将反应混合物在103℃下加热4小时(油浴140-145℃)。将反应混合物冷却，并减压浓缩得到(全外消旋)-TCP。对于产率(基于IP)，见表4。
实施例21-22在单相溶剂中，用In(OTf)3作为催化剂制备(全外消旋)-TCP
重复实施例15但替换InCl3。In(OTf)3用作催化剂，反应在单一溶剂中实施。
表4在InCl3(实施例15-20)或In(OTf)3(实施例21-22)的存在下TMHQ与IP的反应
实施例23-25作为催化剂的InCl3量的影响重复实施例16但InCl3的量以及反应时间改变。结果列于表5中。
表5在由10ml碳酸乙二醇酯和10ml庚烷组成的溶剂体系中，在不同量的InCl3的存在下TMHQ与IP的反应。
实施例26-31使用不同的铟盐重复实施例16但催化剂的量和类型改变。在实施例26-29中，12.878mmol TMHQ与8.858mmol IP之间反应，而在实施例30中，使用8.858mmol TMHQ和8.858mmol IP。结果总结在表6中。
表6在由10ml碳酸乙二醇酯和10ml庚烷组成的溶剂体系中，在不同量的不同铟盐的存在下TMHQ与IP的反应。
实施例32-34制备(全外消旋)-TCPA在装有机械搅拌器、温度计、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的100ml四口瓶中，将2.50g(12.878mmol)TMHQA，催化剂(见表7)，20ml碳酸乙二醇酯和20ml庚烷在氩气氛下加热至回流(油浴140-145℃)。将3.106ml(8.585mmol)IP以每分钟0.052ml的速率加入。在添加完IP后，收集到约0.15ml水。在搅拌20分钟后，将庚烷在约10分钟内蒸馏出。然后，将反应混合物在125-130℃下加热60分钟。将反应混合物冷却到80℃，并将40ml庚烷加到碳酸酯相中。将反应混合物在60℃下再搅拌20分钟。将庚烷层分离，并将碳酸酯相用庚烷(40ml)萃取。在减压下，蒸发合并的庚烷相。得到包括(全外消旋)-TCPA的粘稠油。对于产率(基于IP)，见表7。
表7在碳酸乙二醇酯/庚烷(v/v＝1/1)中，在铟盐的存在下，TMHQA与IP的反应。
●再使用先前实验的包含催化剂和4.29mmol未反应TMHQA的碳酸乙二醇酯相。将1当量TMHQA加到碳酸乙二醇酯相中以使TMHQA与IP的比率回复到1.5比1。
实施例35-41由TCP制备(全外消旋)-TCPA在装有温度计、氩气净化玻璃管、回流冷凝器和机械搅拌器的带有加热/冷却套的230ml四口平底瓶中加入一定量的催化剂(见表8)和58.22g(133mmol)(全外消旋)-TCP(98.4％)。在3分钟内在搅拌下加入40.64g(400mmol，37.60ml)乙酸酐(Ac2O)。将样品进行定量GC分析。结果总结在表8中。
表8在铟盐的存在下，用Ac2O乙酰化(全外消旋)-TCP(摩尔比1∶3)
实施例42-46用不同量的催化剂和Ac2O由TCP制备(全外消旋)-TCPA重复实施例39，但采用不同量的催化剂和Ac2O。实施例42-46中，反应时间也不同。为了更好的比较，实施例39和40的结果也被插入以下列有实施例42-46结果的表9中。
表9在作为催化剂的In(OTf)3的存在下，用Ac2O乙酰化(全外消旋)-TCP
实施例47制备(2R，4’R，8’R)-α-TCPA在装有温度计、氩气净化玻璃管、回流冷凝器和机械搅拌器的带有加热/冷却套的230ml四口平底瓶中加入2.6mg In(OTf)3(0.01mol％-基于(2R，4’R，8’R)-α-TCP)和21.08g(47.06mmol)(2R，4’R，8’R)-α-TCP，并得到棕色油。10分钟内在每分钟400转的搅拌下加入14.56g(141.2mmol，13.47ml)Ac2O。在添加期间，反应混合物变成深棕色最后变成黑色。在添加4分钟后，使反应混合物的温度达到32℃，然后将其冷却到25℃并将反应剩余时间的温度保持在该温度。将反应混合物的样品取出并用定量GC分析仪分析。在4.5小时后，通过添加0.2g(1.89mmol)碳酸氢钠终止反应，所得溶液在减压下浓缩得到橙色粘稠油状粗产物。将该油利用Kugelrohr装置通过球对球蒸馏(bulb-to-bulb distillation)(0.009mbar，200℃)纯化得到(2R，4’R，8’R)-α-TCPA(21.582g，97.0％产率-基于(2R，4’R，8’R)-α-TCP)。手性HPLC分析表明没有痕量的它的(2R，4’R，8’R)差向异构体。
实施例48由γ-生育酚(γ-TCP)制备(全外消旋)-γ-生育酚乙酸酯在装有温度计、氩气净化玻璃管、回流冷凝器和机械搅拌器的带有加热/冷却套的230ml四口平底瓶中加入In(OTf)3(0.01mol％-基于γ-TCP，2.7mg)和20.82g(47.33mmol)(全外消旋)-γ-生育酚，并得到棕色溶液。10分钟内在每分钟400转的搅拌下加入14.615g(142mmol，13.530ml)Ac2O。在添加期间，反应混合物变成深棕色最后变成黑色。在添加1分钟后，使反应混合物的温度达到28℃，然后将其冷却到25℃并将反应剩余时间的温度保持在该温度。将反应混合物的样品取出，在用定量GC分析之前，用1ml乙酸乙酯稀释。在21.66小时后，通过添加碳酸氢钠(1.89mmol，0.2g)终止反应，所得溶液在减压下浓缩得到深橙色粘稠油状粗产物。将该油利用Kugelrohr装置通过球对球蒸馏纯化得到黄色油状的(全外消旋)-γ-生育酚乙酸酯(20.761g，95.6％产率)。
实施例49通过PTMHQ制备(全外消旋)-α-生育酚在装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的50ml四口瓶中，将0.734g(1.70mmol)根据实施例5(又见表1)制备的PTMHQ、0.5mol％In(OTf)3和20ml Jeffsol EC 50在氩气氛下，135℃下，搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却到室温，并将碳酸酯相用庚烷(2×30ml)萃取。在减压下浓缩合并的庚烷相得到0.74g黄色油状(全外消旋)-α-TCP。总产率(基于IP)为92.2％。
实施例50-51在大气压下制备(全外消旋)-TCP
在装有搅拌器、温度计、压力指示仪、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的250ml Büchi反应器或高压釜中，将30.477g(200mmol)TMHQ(99.97％)、一定量的InCl3(见表10；用量基于IP)和100ml甲苯，在连续氮气流下，在1.0bar的绝对压力下，在114℃下加热。以每分钟1.234ml的加料速率加入74.035ml(200mmol)的IP(94.6％)。直到反应结束共收集到约3.6ml的水。在添加完后，将反应混合物在114℃下搅拌1小时，并将其冷却到室温。然后，将反应混合物在减压(45℃，95-15mbar)下浓缩。得到粘稠油状(全外消旋)-TCP。对于结果，见表10。
实施例52**重复实施例51，但用庚烷替换甲苯作为溶剂。
实施例53-54在加压下制备(全外消旋)-TCP重复实施例50和51，但该反应在2bar的绝对压力下，在137℃下实施。在137℃下1小时后，将反应混合物冷却到室温并在室温下释放压力。
实施例55**在加压下制备(全外消旋)-TCP在装有搅拌器、温度计、压力指示仪、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的250ml Büchi反应器或高压釜中，将30.477g(200mmol)TMHQ(99.97％)、5ml InCl3(0.2M水溶液，0.5mol％，1mmol)和100ml庚烷，在连续氮气流下，在3.4bar的绝对压力下，在147℃下加热。以每分钟0.605ml的加料速率加入74.304ml(203mmol)的IP(94.6％)。直到反应结束共收集到约3.6ml的水。在添加完IP后，将反应混合物在147℃下搅拌1小时，并将其冷却到室温。然后，将压力释放。将反应混合物在减压(45℃，110-15mbar)下浓缩。得到粘稠油状(全外消旋)-TCP(91.51g)。基于IP，产率为92.0％。
表10比较在大气压下和加压下，在甲苯中，采用InCl3作为催化剂的实例。在所有实例中，IP的转化率为100％。
实施例56和58(***)采用过量IP制备(全外消旋)-TCP将200mmol TMHQ和203mmol IP(相应地过量1.38mol％)在100ml甲苯中在137℃下或在100ml庚烷在147℃下反应。在120分钟内加入IP。然后，将混合物再反应60分钟。所有的产率和选择性(表11中给出)是基于IP的。
实施例57、59和60采用不同的铟盐作为催化剂制备(全外消旋)-TCP将200mmol TMHQ和200mmol IP在100ml甲苯中在137℃下或在100ml庚烷在147℃下反应。在60分钟内加入IP。然后，将混合物再反应60分钟。所有的产率和选择性(表11中给出)是基于IP的。
表11铟盐的反离子的影响。在所有实例中，催化剂的量为2.0mol％(基于IP)。在所有实例中，IP的转化率为100％。
采用InCl3，在两种溶剂(庚烷和甲苯)中都得到优异的产率。与采用In(OTf)3的结果相比，采用这种催化剂对于形成所希望的6元环产物(全外消旋)-TCP的选择性非常高，观察到28-30％的选择性的差异。
还发现IP少量过量(+1.38％)导致更好的产率(见表11，实施例58)。实际上，在收集后，可以分离出产率为93.9％的(全外消旋)-TCP。必须强调的是，在大气压下，使用的TMHQ/IP比为1.5/1，而在加压下，等摩尔比足以制备具有优异产率的所期望的苯并二氢吡喃环化合物(全外消旋)-TCP。
值得注意的是，在加压下用于这些反应的TMHQ的比例是在大气压下的比例的20倍(用4mol/l替代0.2mol/l)并且该比例没有影响反应的产率。
实施例61制备(全外消旋)-TCP将200mmol TMHQ和203mmol IP在100ml甲苯中在137℃下反应。在120分钟内加入IP。然后，将混合物再反应另外的60分钟。产率(基于IP)在表12中给出。
实施例62制备(全外消旋)-TCP将200mmol TMHQ和203mmol IP在100ml甲苯中在137℃下反应。在120分钟内加入IP。然后，将混合物再反应566分钟。产率(基于IP)在表12中给出。
实施例63制备(全外消旋)-TCP将200mmol TMHQ和203mmol IP在100ml庚烷中在147℃下反应。在120分钟内加入IP。然后，将混合物再反应另外的120分钟。产率(基于IP)在表12中给出。
表12InCl3的量的影响。在所有实例中，IP的转化率为100％。
当InCl3的量减少到0.25mol％时，得到具有好产率的(全外消旋)-TCP(见表12，实施例62和63)。然而，需要较长的反应时间(例如，在甲苯中长达566分钟)以得到几乎完全的环闭合。
明显的，对(全外消旋)-TCP的选择性、产率和催化剂量之间良好的平衡为具体在庚烷中使用2mol％InCl3。在甲苯和庚烷中，可以分离出达到95.5％的产率的所希望的苯并二氢吡喃产物(全外消旋)-TCP。
实施例64制备(全外消旋)-TCP将200mmol TMHQ和203mmol IP，在100ml环己烷中，在135℃下，并在4.0bar的绝对压力下，在基于IP 0.5mol％InCl3的存在下反应。在120分钟内加入IP。然后，将混合物再反应另外380分钟。在表13中给出的(全外消旋)-TCP的产率是基于IP的。
实施例65制备(全外消旋)-TCP将200mmol TMHQ和203mmol IP，在100ml庚烷中，在基于IP 0.5mol％InCl3的存在下反应。在125℃下并在4.0bar的绝对压力下，120分钟内加入IP。然后，将混合物在125℃下并在4.0bar的绝对压力下再反应另外分钟，并在135℃和5.1bar的绝对压力下再反应206分钟。在表13中给出的(全外消旋)-TCP的产率是基于IP的。
表13溶剂的影响。在所有实例中，IP的转化率为100％。
庚烷与甲苯相比的优点之一为没有因为溶剂产生副产物，例如植基-甲苯化合物。
实施例55-a-55-e再现性所有反应在以下条件下实施在100ml庚烷中，采用200mmolTMHQ、203mmol IP、0.5mol％InCl3，在3.4bar的绝对压力和147℃下。在120分钟内加入IP。反应时间为60分钟。所有产率是基于IP的。表14中总结了结果。
表14测试再现性，IP的总转化率
五个实验的平均产率为91.6％，观察到产率的最大偏差仅为1.04％，因而发现具有优异的再现性。
实施例53、55-d和59副产物的量对于这三个实验，表15中给出了相关副产物的精确分析数据。
表15详细的结果和选择性的对比
如所记载的，InCl3对于形成TCP的选择性比In(OTf)3要高。
权利要求
1.一种在有机溶剂中用式III和/或IV的化合物链烯基化具有至少一个羟基的芳族化合物的方法 其中，所述具有至少一个羟基的芳族化合物具有至少一个未取代位，以及0-4个直链的C1-6-烷基，和总共1-3个羟基，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，n是0-3的整数，并且所述反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述具有至少一个羟基的芳族化合物是式II的化合物， 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地是氢、羟基或直链的C1-6-烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述具有至少一个羟基的芳族化合物是式IIa的化合物， 其中，R1是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或棕榈酰基。
4.一种用于制备式VII化合物的方法， 所述方法通过a)可选地将式II的苯酚 在有机溶剂中用式III和/或IV的化合物链烯基化 b)在有机溶剂中，使皆由步骤a得到的式I的化合物和可选地其一种或多种双键异构体闭环以形成式VII的化合物， 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地是氢、羟基或直链的C1-6-烷基，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，n是0-3的整数，并且其中，所述步骤a和b的其中至少之一在作为催化剂的铟盐的存在下实施。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a中的所述苯酚是式IIa的化合物 和/或步骤b中的所述式I的化合物是式Ia的化合物 其中，式Ia和IIa中的R1是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或棕榈酰基，式Ia中的n是0-3的整数。
6.用于制备以下化合物的酯的方法，所述化合物选自由具有至少一个羟基的芳族化合物和式VII化合物组成的组，其中，所述式VII化合物的X1、X2、X3和X4分别独立地是氢、羟基或直链的C1-6-烷基，但取代基X1、X2、X3和X4中的至少之一是羟基， 所述方法通过将具有至少一个羟基的芳族化合物或式VII的化合物与酰化试剂反应，其特征在于，所述反应在作为催化剂的铟盐的存在下实施。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述式VII的化合物是α-生育酚，所述α-生育酚与酰化试剂反应以得到相应的α-生育酚酯，所述酰化试剂选自由乙酸、丙酸、新戊酸、丁二酸、烟酸、棕榈酸或苯甲酸、它们的酸酐或酰卤组成的组。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所用的α-生育酚是根据权利要求5的方法的步骤b得到的产物。
9.如权利要求6、7和/或8所述的方法，其特征在于，所述反应在至少0.02bar的绝对压力下实施。
10.如前述权利要求任何一项所述的方法，其特征在于，所述铟盐是三氯化铟或三(三氟甲烷磺酸)铟。
11.如前述权利要求1-8和10中任何一项所述的方法，其特征在于，至少一个步骤在至少0.96bar的绝对压力下实施。
12.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所有步骤在至少0.96bar的绝对压力下实施。
13.如权利要求1-5中一项或多项所述的方法，其特征在于，所述催化剂的用量基于式III或IV所表示的化合物为约0.1mol％-约2mol％。
14.如权利要求1-5中一项或多项和/或权利要求10、11、12或13中引用权利要求1-5的一项或多项所述的方法，其特征在于，所述反应在(卤代)脂族烃或(卤代)芳族烃中实施。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反应在以下溶剂中实施，所述溶剂选自由环己烷、己烷、庚烷、辛烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二溴甲烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯和1，4-二氯苯组成的组。
16.如权利要求1-5和13和/或10中引用权利要求1-5的任何一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂是两相溶剂体系。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述两相溶剂体系中的一相是碳酸乙二醇酯和碳酸丙二醇酯或其混合物，另一相是己烷、庚烷或辛烷。
18.如权利6-9中一项或多项和/或权利要求10、11或12中引用权利要求6-9的一项或多项所述的方法，其中，所述催化剂的用量基于α-生育酚为约0.0075mol％-约2mol％。
19.用于制备α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的烷酸酯，优选地制备α-生育酚的烷酸酯，更优选地制备乙酸α-生育酚酯的方法，其中，将根据权利要求4和/或5的方法得到的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚分别与酰化试剂反应。
20.用于制备α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚或它们烷酸酯的配方，优选地制备α-生育酚或它烷酸酯的方法，所述方法分别使用根据前述权利要求的一项或多项的方法得到的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚或它们的链烷酸，优选地使用α-生育酚或它的烷酸酯。
21.铟盐在有机溶剂中的具有至少一个羟基的芳族化合物的Friedel-Crafts烷基化反应中作为催化剂的用途。
22.铟盐在有机溶剂中的制备苯并二氢吡喃环化合物的闭环反应中作为催化剂的用途。
23.铟盐在根据权利要求1、4和6的方法中用作催化剂的用途。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备链烯基化的具有至少一个羟基的芳族化合物和将上述所得化合物进行环闭合反应得到苯并二氢吡喃衍生物，以及将上述苯并二氢吡喃衍生物和具有至少一个羟基的芳族化合物本身酰化的新方法。本发明具体涉及用于制备母育酚、生育酚和它们烷酸酯的方法，例如制备α－生育酚(TCP)和其烷酸酯(TCPA)，优选的是制备乙酸α－生育酚酯(TCPAc)。本发明的方法的特征在于，所述方法的至少一步在作为催化剂的铟盐的存在下实施。因而，本发明的目的在于，在有机溶剂中，在具有至少一个羟基的芳族化合物的Friedel－Crafts烷基化反应中，和在将所得“开环”产物进行环闭合反应以制备苯并二氢吡喃环化合物的反应中，使用铟盐作为催化剂。根据本发明的另一方面，在通过将母育酚、生育酚和具有至少一个羟基的芳族化合物分别与酰化试剂反应制备母育酚烷酸酯、生育酚烷酸酯和具有至少一个羟基的芳族化合物的烷酸酯的方法中，可以使用铟盐作为催化剂。合适的是铟(III)盐是三氯化铟、三溴化铟或三碘化铟、三氟化铟(III)、二(三氟甲基磺酰胺)铟(III)和乙酸铟(III)。在本发明的优选实施方式中，所述方法在至少0.96bar的压力下实施，从而，酰化反应在至少0.02bar的压力下实施。
文档编号C07D311/00GK1890200SQ200480036211
公开日2007年1月3日 申请日期2004年12月3日 优先权日2003年12月5日
发明者维尔纳·邦拉蒂, 严·福瑞彻, 托马斯·内切尔, 安吉拉·维尔德曼 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司