专利名称：五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法
技术领域：
本发明属于结晶技术领域，特别涉及五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法。
背景技术：
头孢唑林钠(Cefazolin Sodium)，全称为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，化学式为C14H14N8O4S3，其五水合物结构简式如图1所示，为白色或近白色结晶性粉末，分子量566.57，理论含水量15.9％；易溶于水、微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于异丙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷与乙酸乙酯；无固定熔点，分解温度为193±2℃。
头孢唑林钠为第一代广谱头孢抗菌素，除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药，流感嗜血杆菌仅中度敏感。随着人民群众生活水平和国产化生产水平的提高，近年来头孢唑林钠的需求量不断增加。
目前已知头孢唑林钠存在4种晶型，分别称之为α晶型、β晶型、γ晶型和无定型，其中α晶型头孢唑林钠以针状结晶存在，比旋度为-20°～-25°，吸收系数(E1cm1％)为272～292。USP4,104,470描述了一水合头孢唑林钠的制备方法，USP4,146,971描述了易溶头孢唑林钠晶体的制备方法。USP4,898,937描述了将头孢唑林钠放置于潮湿的环境中，以得到α晶型的头孢唑林钠。上述方法不适合用于大生产，且得到的产品易脱水转为其它晶型。
CN1513854A描述了螯合头孢唑林钠的制备方法。该发明的实施案例1-5、6-8分别描述了从头孢唑林酸经过成盐反应后，调节pH值，以异丙醇溶剂或混合溶剂制备螯合头孢唑林钠的方法。上述溶剂指的是异丙醇或异丙醇+丙酮、异丙醇+二氯甲烷、异丙醇+乙酸乙酯等。在该发明上述实施案例中，螯合头孢唑林钠的制备均包括以下步骤1)头孢唑林酸成盐反应；2)pH值调节；3)溶媒的加入。该发明专利存在以下问题1)反应时间长；2)得到产品粒度小，实践证明该发明中上述案例中得到的产品平均粒度为15微米左右；3)该发明中上述案例中得到的螯合头孢唑林钠晶体为单斜晶体，空间群为P21。
发明内容
本发明提供一种五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法。
本发明的五水头孢唑林钠晶体结构是分子中含有5个水分子，正交晶系，空间群为C222(1)，其中钠离子与头孢唑林分子以配位键结合。
本发明的五水头孢唑林钠是一个钠离子与两个头孢唑林分子中的N3和四个水分子的氧形成六配位体。
按照红外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVC)测定，本发明的五水头孢唑林钠的红外吸收光谱在3432(±5)cm-1、3287(±5)cm-1、1761(±5)cm-1、1667(±5)cm-1、1599(±5)cm-1、1540(±5)cm-1、1389(±5)cm-1、1239(±5)cm-1和1184(±5)cm-1等处有特征吸收峰，pH值为4.8～6.3，含水量为13.0～16.0％；DSC图谱升温速率为5℃min-1表明，该品有两个脱水峰，脱水温度93(±5)℃和98(±5)℃，头孢唑林钠无熔化吸热峰就直接分解，分解温度193(±5)℃，分解热-56(±5)kJ/mol。如图2所示五水头孢唑林钠的X-射线粉末衍射谱图显示，在4.8、5.8、6.3、11.6、13.5、14.9、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6、20.0、20.8、21.4、27.3、29.5(2θ/℃)等处有特征峰。
本发明的五水头孢唑林钠晶体分子组装制备方法如下在带夹套的反应器内盛有1-20份的溶剂，加入1份摩尔配比约1∶1的头孢唑林酸和钠盐，并加热至反应溶液澄清，连续搅拌20-60分钟，调节pH值为4-9。待反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，控制水浴降温，加晶种或自发出晶后，养晶0.5-4小时。优选的降温区间控制为70-0℃，过程中缓慢加入5-15份的溶析剂。
所述溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙醚或乙酸乙酯、醋酸丁酯、水的一种或它们的混合物，溶剂中水分含量大于15％。
所述的钠盐为碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠、三水合醋酸钠、异辛酸钠、甲醇钠、碳酸氢钠或乙醇钠的一种或它们的混合物。
所述的溶析剂为含氧脂肪烃衍生物或其混合物。主要包括脂肪酸、脂肪醇或酮类以及两种或多种溶剂的混合物。脂肪酸为甲酸或乙酸等；脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；酮类为丙酮、异丁酮或甲基乙基酮。溶析剂优选乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、异丁酮或乙酸等。优选的二元混合溶剂包括甲醇和异丙醇、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸、异丁酮和异丙醇、正丙醇和甲酸等，其比例为20∶1到1∶20，优选10∶1到1∶10。
本发明所提供的五水头孢唑林钠晶体分子组装制备的后处理过程包括过滤、洗涤、干燥等。用洗涤剂洗涤产品。洗涤后产品在通风或真空条件下干燥，干燥时间0.5-8小时，干燥温度5-80℃，最终得到五水头孢唑林钠产品。
所述的洗涤剂是含氧脂肪烃衍生物或其混合物。主要包括脂肪酸、脂肪醇或酮类以及两种或多种溶剂的混合物。脂肪酸为甲酸或乙酸等；脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；酮类为丙酮、异丁酮或甲基乙基酮。
本发明所得到的五水头孢唑林钠粒度可调，且粒度分布集中，表面光洁，产品流动性好，结晶度高，稳定性好，溶解速度快。
图1五水头孢唑林钠分子结构简式；图2五水头孢唑林钠X-射线粉末衍射谱图；图3五水头孢唑林钠分子立体结构投影图；图4五水头孢唑林钠晶胞沿a轴方向堆积图；图5五水头孢唑林钠产品扫描电镜照片(放大100倍)。
具体实施例方式
下面用实例具体解释本发明实施例1本实施例说明晶体结构确证的方法。本发明所得的五水头孢唑林钠晶体为无色透明针状，X-射线单晶衍射实验用晶体大小为0.46×0.16×0.07mm。用Rigaku Rapid-II面探测仪收集衍射强度数据，MoKa辐射，石墨单色器，管压50kV，管流90mA，ω扫描，扫描范围为chi＝45°，phi＝30°，ω从130°扫描至190°；chi＝45°，phi＝180°，ω从0°扫描至159°，回摆角度为3°，间隔为3°，总计摄取73幅图像，独立衍射点为3165个，可观察点(＞2sigma(I))为4566个。
在计算机上用直接法(SHELXS-97)解析晶体结构，从摄取的图上获得原子位置，使用差值傅立叶法获得其它非氢原子，并修正结构参数和判别原子种类，用几何计算法和差值傅立叶法联合计算获得氢原子位置，可靠因子R＝8.16，最终每一个不对称单位化学计量式为C14H13O4N8S35H2O，含有6个水位置，共计5个水分子。
五水头孢唑林钠的分子立体结构投影图如图3所示，晶态下一个不对称单位中含有一个头孢唑林分子和5个水分子及2个钠离子(每个钠离子的占位度为0.5)，晶态下的头孢唑林分子排列成一个隧道式空腔，水分子和钠离子存在于空腔之内，钠离子分别与两个头孢唑林分子中的N3(N3’)两个氮原子及O1W(O1W’)和O2W(O2W’)四个水分子形成6配位的六角双锥体，使得O1W，O2W在晶态下较为稳定，另一个钠与O3W和O6W之间有弱键作用，头孢唑林和水分子及水分子之间以氢键联系，维系分子晶态下的稳定排列，如图4所示，分子沿a轴方向堆积图。
五水头孢唑林钠的X-射线粉末衍射谱图如图2所示。
实施例2将100ml乙醇加入带夹套的玻璃反应器中，同时加入头孢唑林酸10.0g和乙醇钠2g，搅拌，使其反应完全，调节终点pH值为4.0，抽滤至带夹套的结晶器内，开动搅拌20分钟，水浴冷却降温，在60℃左右加入晶种，结晶器内出现混浊，养晶0.5小时。缓慢加入5倍体积异丙醇和丙酮(丙酮体积分率为5％)。
抽滤，甲醇洗涤，干燥4小时，干燥温度30℃，得五水头孢唑林钠。
其中乙醇可用丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、异丙醇、丁醇、乙醚或乙酸乙酯、醋酸丁酯、水代替。
实施例3将5ml异丙醇和5ml水加入带夹套的反应器内，加入10g头孢唑林酸和1.2g左右碳酸钠加入，一起搅拌，并加热至50℃，至溶液澄清，控制终点pH值为9，直接抽滤至玻璃结晶器内，开动搅拌，降温至33℃左右加入晶种，溶液出现浑浊，养晶1小时，加入15倍的无水乙醇。然后降温至5-15℃，恒温1小时。
抽滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥8小时，干燥温度5℃。得五水头孢唑林钠。
其中异丙醇和水可用甲醇和异丙醇、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸、异丁酮和异丙醇、正醇和甲酸代替。
实施例4将10ml乙醇和50ml二氯甲烷加入带夹套的反应器内，同时加入5g头孢唑林酸和0.9g醋酸钠，一起搅拌，至溶液澄清，控制终点pH值为7.4，直接抽滤至玻璃结晶器内，开动搅拌，搅拌60分钟，滴加约20ml异丙醇和甲醇(甲醇含量3％)的混合液，溶液出现浑浊，养晶4小时，再加入10倍体积的异丙醇和甲醇。
抽滤，将滤饼用乙酸洗涤，干燥0.5小时，干燥温度80℃，得五水头孢唑林钠。
其中乙酸可用甲酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、异丁酮或甲基乙基酮代替。
本发明公开和提出五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数、结构设计等环节实现。本发明的产品和方法已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明。
权利要求
1.一种五水头孢唑林钠晶体结构，其特征是分子中含有5个水分子，正交晶系，空间群为C222(1)，其中钠离子与头孢唑林分子以配位键结合。
2.如权利要求1所述的一种五水头孢唑林钠晶体结构，其特征是该晶体按照红外分光光度法测定，在3432(±5)cm-1、3287(±5)cm-1、1761(±5)cm-1、1667(±5)cm-1、1599(±5)cm-1、1540(±5)cm-1、1389(±5)cm-1、1239(±5)cm-1和1184(±5)cm-1处有特征吸收峰，产品pH值为4.8～6.3，水分含量13.0～16.0％，DSC测定有两个脱水峰，脱水温度93(±5)℃和98(±5)℃，无熔化吸热峰就直接分解，分解温度195(±5)℃，分解热-56(±5)kJ/mol，X-射线粉末衍射谱图在4.8、5.8、6.3、11.6、13.5、14.9、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6、20.0、20.8、21.4、27.3、29.5(2θ/℃)处有特征峰。
3.一种五水头孢唑林钠晶体结构的晶体分子组装制备方法，其特征是在带夹套的反应器内盛有1-20份的溶剂，将1份摩尔配比约1∶1的头孢唑林酸和钠盐加入；并加热至反应溶液澄清，连续搅拌20-60分钟，调节pH值为4-9，待反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温，加晶种或自发出晶后，养晶0.5-4小时，缓慢滴加5-15份的溶析剂，再经过滤、洗涤剂洗涤、干燥后，得到五水头孢唑林钠产品。
4.如权利要求3所述的一种五水头孢唑林钠晶体结构的晶体分子组装制备方法，其特征是所述的溶剂为水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、水或醋酸丁酯的一种或它们的混合。
5.如权利要求3所述的一种五水头孢唑林钠晶体结构的晶体分子组装制备方法，其特征是所述的钠盐为碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠、三水合醋酸钠、异辛酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠或乙醇钠的一种或它们的混合。
6.如权利要求3所述的一种五水头孢唑林钠晶体结构的晶体分子组装制备方法，其特征是所述的溶析剂是含氧脂肪烃衍生物或其混合物，包括脂肪酸、脂肪醇或酮类以及两种或多种溶剂的混合物，脂肪酸为甲酸或乙酸；脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；酮类为丙酮、异丁酮或甲基乙基酮，溶析剂为乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、异丁酮或乙酸。
7.如权利要求6所述的一种五水头孢唑林钠晶体结构的晶体分子组装制备方法，其特征是所述的二元混合溶析剂是甲醇和异丙醇、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸、异丁酮和异丙醇或正丙醇和甲酸，其比例为20∶1到1∶20。
8.如权利要求3所述的一种五水头孢唑林钠晶体结构的晶体分子组装制备方法，其特征是洗涤剂是含氧脂肪烃衍生物或其混合物，包括脂肪酸、脂肪醇或酮类以及两种或多种溶剂的混合物，脂肪酸为甲酸或乙酸；脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；酮类为丙酮、异丁酮或甲基乙基酮。
9.如权利要求3所述的一种五水头孢唑林钠晶体结构的晶体分子组装制备方法，其特征是洗涤后的结晶产品在通风或真空条件下干燥0.5-8小时，干燥温度5-80℃。
全文摘要
本发明涉及五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法。五水头孢唑林钠晶体结构是分子中含有5个水分子，正交晶系，空间群为C222(1)，其中钠离子与头孢唑林分子以配位键结合。五水头孢唑林钠晶体分子组装制备方法是在带夹套的反应器内盛有溶剂，加入头孢唑林酸和钠盐，并加热至反应溶液澄清，连续搅拌，调节pH值，待反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，加晶种或自发出晶，控制降温，缓慢加入溶析剂。本发明所得到的五水头孢唑林钠粒度可调且粒度分布集中，产品流动性好，表面光洁，结晶度高，稳定性好，溶解速度快。
文档编号C07D501/02GK1793147SQ20051001612
公开日2006年6月28日 申请日期2005年11月16日 优先权日2005年11月16日
发明者王静康, 钱昱昕, 张美景, 武洁花, 杨战鏖 申请人:天津大学, 深圳九新药业有限公司