专利名称：一锅法制备泼尼松龙衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I所示的泼尼松龙衍生物的制备方法，更具体地，本发明涉及以16α-羟基泼尼松龙、酸酐和醛为原料“一锅法(one pot process)”制备泼尼松龙衍生物的方法。
背景技术已知，多种泼尼松龙衍生物具有抗炎特性，可用于治疗皮肤和呼吸道疾病，以及炎性肠道疾病和过敏性鼻炎、结膜炎等等。环索奈德(ciclesonide)，化学名为(22，R)-孕-1，4-二烯-3，20-二酮-16α，17-环己基亚甲二氧基-11β-羟基-21-(2-甲基-1-氧代-丙酮)，是一种重要的泼尼松龙衍生物，在临床上可用于哮喘病、慢性阻塞性肺疾病及鼻炎的治疗。
德国专利DE4,129,535中公开了在环状缩醛环上具有丁基、异丙基、仲丁基、环己基或苯基，且其C21-羟基通过乙酰基或异丁酰基酰化了的孕-1，4-二烯-3，20-二酮-16α，17-乙缩醛-21-酯的制备方法，该方法包括将16α-羟基泼尼松龙与酸酐反应，分离、纯化、得到C-16、C-17和C-21酯化的中间体，然后将该中间体与醛反应得到目标产物。
国际专利申请WO02/38584公开了一种通过C-21酯化的缩酮与环己烷基甲醛反应制备16α，17-[(环己基亚甲基)双(氧基)]-11β，21-二羟基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮-21-异丁酸酯的方法。
上述两种方法实质上都是先由泼尼松龙原料制备中间体，分离提纯后再与其它原料反应制备目标产物的分步合成法，不仅反应步骤多，反应周期长，而且每一步的分离纯化操作复杂并容易造成产物损失，增加了生产成本。此外，德国专利DE4,129,535反应产物中的C22-R型(所需泼尼松龙衍生物)的比例较低，C22-R型与C22-S型几乎是等比例的，要得到可以药用的C22-R型非常困难。
美国专利第5,733,901号公开了将16α-羟基泼尼松龙与环己烷基甲醛反应制备16α，17-(22R，S)-[(环己基亚甲基)双(氧基)]-11β，21-二羟基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮的方法。本文将上述所有文献全文引入作为参考。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供制备通式I所示的泼尼松龙衍生物的新方法，其特征在于以式II化合物、通式III化合物和通式IV化合物为原料采用一锅法进行制备。
反应式如下
其中，R1表示烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；R2表示烷基、烯基或炔基。
在本发明一优选实施方案中，R1表示C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基或C5-C20芳基。
在本发明进一步优选的实施方案中，R1表示正丁基、异丁基、环己基或苯基。
在本发明另一优选实施方案中，R2表示C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。
在本发明进一步优选的实施方案中，R2表示甲基或异丙基。
本发明方法可使用溶剂也可不使用溶剂。优选地，所述反应在极性有机溶剂条件下进行。
在本发明的优选实施方案中，所述反应是在质子酸催化剂条件下进行的。所述催化剂用量与式II化合物用量的摩尔比例优选为1～10∶1，更优选为1～4∶1。
在本发明的优选实施方案中，所述反应在0-50℃的温度条件下进行。
本发明方法无需对中间体进行分离和提纯，因而减少了操作步骤和产物损失，缩短了反应周期，降低了生产成本。
具体实施例方式
如上所述，本发明涉及通式I所示的泼尼松龙衍生物的制备方法，其特征在于以式II化合物、通式III化合物和通式IV化合物为原料采用一锅法进行制备。
反应式如下 其中，R1表示烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；R2表示烷基、烯基或炔基。
本发明所述“烷基”通常指直链或支链的饱和脂肪烃基，优选为C1-C8烷基，更优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等等。
本发明所述“烯基”通常指包含一个或多个C＝C双键的直链或支链不饱和脂肪烃基，优选为C2-C8烯基，更优选为C2-C6烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。
本发明所述“炔基”通常指包含一个或多个C≡C三键的直链或支链不饱和脂肪烃基，优选为C2-C8炔基，更优选为C2-C6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等等。
本发明所述“环烷基”通常指饱和的脂环烃基，优选为C3-C8环烷基，更优选为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明所述“芳基”指芳香族烃基，优选为C5-C20芳基，例如苯基、萘基等等，更优选为苯基。
本发明所述“一锅法”指将参与反应的原料同时或先后加入反应器中反应，且在获得目标产物之前无需对中间体进行分离和纯化的制备方法。
本发明所述的“中间体”指式II、通式III和通式IV化合物中任意两者反应所得的，且能进一步与第三者反应得到通式I化合物的物质；或式II、通式III和通式IV化合物三者反应所得的，且能进一步反应得到通式I化合物的物质。
在本发明一具体实施方案中，所述中间体为泼尼松龙的C-16、C-17和C-21酯化的衍生物。
在本发明一优选实施方案中，R1表示C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基或C5-C20芳基。
在本发明进一步优选的实施方案中，R1表示正丁基、异丁基、环己基或苯基。
在本发明另一优选实施方案中，R2表示C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。
在本发明进一步优选的实施方案中，R2表示甲基或异丙基。
在本发明一优选实施方案中，所述原料，即式II、通式III和通式IV化合物，是同时加入的。
在本发明其它优选实施方案中，所述原料是先后加入的。当所述原料分先后加入时，对其加入顺序没有特殊要求，例如可按式II→III→IV化合物(即先式II化合物，后通式III化合物，再通式IV化合物)，式II→IV→III化合物，式IV→II→III化合物，式IV→III→II化合物，式III→II→IV化合物，式III→IV→II化合物的顺序加入。优选地，在含有式II化合物及催化剂的溶液中，依次加入通式III和通式IV化合物。
三种原料用量的摩尔比例优选为式II化合物∶通式III化合物∶通式IV化合物＝1∶1～15∶1～10，更优选为1∶4～8∶2～6。
在本发明进一步优选的实施方案中，各原料的加入顺序为式II→通式III→通式IV化合物，且用量的摩尔比例为式II化合物∶通式III化合物∶通式IV化合物＝1∶4～8∶2～6。
在一优选实施方案中，本发明方法不使用溶剂。本领域技术人员可以理解，此时某一反应原料如醛或酸酐同时还起到溶剂的作用。
在本发明其它优选实施方案中，所述反应在极性有机溶剂中进行。所述极性有机溶剂包括但不限于醚类，例如乙醚、二氧六环、二丙醚、二丁醚；酯类，例如乙酸乙酯、醋酸甲酯；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷；硝基取代的烃，例如硝基甲烷、2-硝基丙烷、1-硝基丙烷等等。
在进一步优选的实施方案中，本发明所用溶剂选自二氧六环、卤代烃、硝基甲烷和乙酸乙酯，进一步优选为二氧六环。
在本发明的优选实施方案中，所述反应在质子酸催化剂存在下进行。所述催化剂包括但不限于盐酸、硫酸、高氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和四氟硼酸。所述催化剂用量与式II化合物用量的摩尔比例优选为1～10∶1，更优选为1～4∶1。
在进一步优选的实施方案中，所用催化剂选自盐酸、四氟硼酸、甲磺酸和高氯酸，特别优选为35-70％的高氯酸，最优选为60-70％的高氯酸。
在本发明再一优选实施方案中，所述反应在0-50℃温度条件下进行，更优选为0-30℃，进一步优选为20-30℃。本发明方法中，如果反应温度太低(例如低于0℃)，则不利于反应原料和中间体的溶解；而如果反应温度太高(例如高于50℃)，则通式I化合物的C-21位的酯会分解，从而降低目标产物的收率。
在本发明的优选实施方案中，所述反应的反应时间为2-10小时，更优选为5-8小时。
在一优选实施方案中，本发明方法还包括产物的分离和提纯步骤。本发明所采用的分离和提纯技术是本领域所属技术人员公知的，包括但不限于制备高效液相色谱法或分步结晶法。
除缩短反应周期，降低生产成本外，本发明方法还可一定程度上提高产物中C22-R型(所需泼尼松龙衍生物)的比例，使R/S≥95/5。
以下通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例将10.0g 16α-羟基泼尼松龙(26.6mmol)悬浮在100ml二氧六环中，加入8.8ml70％浓度的高氯酸(102.4mmol)，持续搅拌，在10分钟内滴加26.5ml异丁酸酐(159.6mmol)，接着在10分钟内滴加环己烷基甲醛12.8ml(106.4mmol)，将所得混合物在室温下搅拌反应5～8小时，用碳酸钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤、硫酸钠干燥并在真空中浓缩，残留物用乙醚/石油醚重结晶，得产品11.8g，其差向异构体比R/S＝96.5/3.5。总收率约82％。
以上描述以示例性的方式对本发明的优选实施方案进行了说明。本领域所属技术人员应当理解，在不脱离本发明的基本精神和范围的条件下可对其做出各种修改或替换，而这些实施方案仍应包括在本发明范围内。
权利要求
1.通式I所示的泼尼松龙衍生物的制备方法，其特征在于以结构式II、通式III和通式IV所示的化合物为原料采用一锅法进行制备， 其中，R1表示C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基或C5-C20芳基，R2表示C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1表示正丁基、异丁基、环己基或苯基，且R2表示甲基或异丙基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述原料用量的摩尔比例为式II化合物∶通式III化合物∶通式IV化合物＝1∶1～15∶1～10。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述原料用量的摩尔比例为式II化合物∶通式III化合物∶通式IV化合物＝1∶4～8∶2～6。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其中所述反应在0-50℃条件下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应在20-30℃条件下进行。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的方法，其中所述反应在质子酸催化剂存在下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述催化剂的用量与式II化合物用量的摩尔比例为1～10∶1。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述催化剂的用量与式II化合物用量的摩尔比例为1～4∶1。
10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的方法，其中所述反应在极性有机溶剂存在下进行。
全文摘要
本发明涉及通式I所示的泼尼松龙衍生物的制备方法，其特征在于以结构式II、通式III和通式IV所示的化合物为原料采用一锅法进行制备。本发明方法无需对中间体进行分离和提纯，减少了操作步骤和产物损失，缩短了反应周期，降低了生产成本。
文档编号C07J7/00GK1699395SQ20051007971
公开日2005年11月23日 申请日期2005年6月21日 优先权日2005年6月21日
发明者应明华, 关定伟, 陈鸿鹏 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司