一种倍他米松或泼尼松龙中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯的合成方法。本发明11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮（ii）作为起始原料，与对甲苯磺酸甲酯，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦催化下，经过Mitunobu反应（光延反应）反转，得到11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii），即11β-羟基保护物，再在HBr存在下脱去保护基，同时16,17-环氧加成得到11β,17α-二羟基-16β-溴-1,4-烯黄体酮（iv），经过3步合成11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v），上碘得到11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘（vi），然后与乙酸钾置换得到11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i）。本发明的方法避免繁琐的菌种选育工作，操作简单，收率高，环境污染小，具有良好的工业应用前景。
【专利说明】一种倍他米松或泼尼松龙中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及ー种倍他米松或泼尼松龙中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002]liP，17a-羟基-1,4-烯孕甾_3，20-二酮-21-こ酸酯(i)属于医药中间体，可以用来制备泼尼松龙、倍他米松及其衍生物，其合成的起始原料为11 a -羟基-1，4- 二烯-16，17-环氧黄体酮(ii )，又称作霉菌脱氢物，エ业化生产比较多，原料来源广。目前生产11 P -羟基的方法有3种:(I)生物发酵法，利用能直接氧化生成11 P -羟基的菌种一歩法生产。目前该法较为先进，收率高，缺点在于菌种选育麻烦，不易得到。(2)用11-羰基还原为11 P -羟基，该法出现比较早，但需要先保护3，20- 二羰基，还原为11 P -羟基后，再脱去保护基，收率不高。(3)用9 (11)-烯的溴羟加成，再还原脱去9a-溴得到110-羟基，该法收率也较高，但是反应中需要用到铬的化合物或其他金属，对环境污染严重。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供ー种11 P，17 a -羟基-1，4-二烯孕甾_3，20-二酮-21-乙酸酯的合成方法。
[0004]本发明采用11 a-羟基-1,4-二烯-16，17_环氧黄体酮(ii)作为起始原料，与对甲苯磺酸甲酯，在偶氮二甲酸二こ酯和三苯基膦催化下，经过Mitunobu反应(光延反应)反转，得到IlP-对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4-二烯黄体酮(iii)，即羟基保护物，再在HBr存在下脱去保护基，同时16，17-环氧加成得到113，17a-羟基-16 ^ -溴-1，4- 二烯黄体酮(iv),经过3步合成11 P，17 a -羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20-二酮(V)，上碘得到 11 @，17 a -二羟基-1，4-二烯孕甾-3，20-二酮-21-碘(vi)，然后与こ酸钾置换得到11 P，17 a - 二羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20- 二酮_21_こ酸酯(i)。反应方程式如图1所示。本发明提供了ー种利用化学转位的方法合成IlP-羟基，以克服现有技术中所存在的缺陷。
[0005]本发明的113，17 a-羟基-1,4-二烯孕留_3，20_ 二酮_2トこ酸酯的合成方法包括如下步骤:
[0006](a)、11 a -羟基-1，4_ 二烯_16，17-环氧黄体酮与对甲苯磺酸甲酯在有机溶剂和催化剂存在的条件下，经过Mitunobu反应反转，得到11 P -对甲苯磺酰基_16，17-环氧-1，4-烯黄体酮；
[0007](b)、所述lie-对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4-二烯黄体酮在溴化氢和こ酸存在的条件下反应生成110，17 a-二羟基-160-溴-1,4-二烯黄体酮；
[0008](C)、所述11 P，17 a - 二羟基-16 @ -溴_1，4_ 二烯黄体酮在催化剂和还原剂存在的条件下反应生成110，17 a-二羟基-1，4_烯孕甾-3，20-二酮；
[0009](d)、所述liP，17a-二羟基-1，4_ 二烯孕甾_3，20_ 二酮在有机溶剂中与碘反应得到11 @，17 a - 二羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20- 二酮-21-碘；
[0010](e)、所述110，17 a-二羟基-1,4-二烯孕甾_3，20-二酮-21-碘在有机溶剂中与醋酸钾反应得到11 P，17 a -羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20- 二酮_21_こ酸酷。
[0011]根据本发明，所述步骤(a)中所述有机溶剂选自:四氢呋喃或甲苯。
[0012]根据本发明，所述步骤(a)中所述催化剂选自:偶氮二甲酸二こ酯和三苯基膦或
偶氮二甲酸二丙酯和三苯基膦。
[0013]根据本发明，所述步骤(b)中所述氢溴酸为48% (w/w)的氢溴酸水溶液。
[0014]根据本发明，所述步骤(b)的反应温度为20_25°C。
[0015]根据本发明，所述步骤(c)中所述催化剂为镍。
[0016]根据本发明，所述步骤(C)中所述还原剂为氢气。
[0017]根据本发明，所述步骤(d)中所述有机溶剂为甲醇。
[0018]根据本发明，所述步骤(d)中所述反应的反应温度为15-20°C。
[0019]根据本发明，所述步骤(e)中所述有机溶剂为丙酮。
[0020]根据本发明，所述步骤(e)中所述反应的反应温度为55-60°C。
[0021]本发明具有如下有益效果:
[0022]1、可避免重复，繁琐的菌种选育工作；
[0023]2、不需要先保护3，20- 二羰基，操作简单，收率达75% ；
[0024]3、不需要含铬或其他重金属的化合物，环境污染小。
[0025]本发明所公开的技术方案无论是从技术上还是从环境保护上，都具有良好的エ业应用前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1为本发明的反应方程式。
【具体实施方式】
[0027]以下结合具体实施例，对本发明作进ー步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
[0028]实施例1:
[0029](a)、在 500ml 三 ロ 瓶中依次加入 IOg (0.029mol) 11 a -羟基-1，4_ 二烯-16, 17-环氧黄体酮(ii)、约140ml四氢呋喃、10.1g (0.059mol)偶氮二甲酸二こ酯和29.9g (0.116mol)三苯基膦，搅拌30分钟，冷却到-10~_5°C，在-10°C开始滴加11.3g(0.06Imol)对甲苯磺酸甲酯，约I小时滴完，然后升温到20 V，保温反应2小时，TLC跟踪反应结束。从反应液中回收四氢呋喃后得到固体,加入20ml甲醇，搅拌30分钟，冷却到0-5°C，过滤，得到11 P -对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4- 二烯黄体酮(iii)。
[0030](b)、所述11 P -对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4- 二烯黄体酮(iii)不需干燥，直接投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入20ml冰こ酸和48%HBr 10ml，20°C搅拌3小时，TLC跟踪至反应完全，加入冰水400ml，搅拌析出固体过滤，80°C干燥，得到8g 110，17a-羟基-16 ^ -溴-1，4- 二烯黄体酮(iv)。
[0031](C)、将所述110，17 a-羟基-160-溴-1，4-二烯黄体酮(iv)投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入こ醇300ml、镍催化剂5g、醋酸铵lg，搅拌下通入氢气3小时，TLC跟踪反应结束，减压浓缩こ醇得到固体，80°C干燥得到白色固体11 P，17 a - 二羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20-二酮(V)，收率75%。
[0032](d)、将所述113，17 a-二羟基-1，4-二烯孕甾_3，20_ 二酮(V)投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入甲醇50ml，降温到15°C，加入3g氧化钙，1_2小时滴加碘液(碘液配制办法:9g碘投入200ml单ロ瓶中，加入2g无水氯化钙、30ml甲醇，搅拌2小时溶解)完毕，加入冰水400ml，搅拌析出固体，过滤获得11 P，17 a - 二羟基-1，4_ 二烯孕甾-3，20-酮-21-碘(vi)。 [0033](e)、所述 113，17 a-二羟基-1,4-二烯孕甾 _3，20-二酮-21-碘(vi )不需干燥，直接投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入200ml丙酮，20ml冰こ酸，IOg醋酸钾，加热到55°C反应3小吋，减压浓缩丙酮，加入冰水400ml搅拌析出物，过滤得到固体，80°C干燥得到白色固体11 0，17 a - 二羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20- 二酮_21_こ酸酯(i)，收率75%，与泼尼松龙こ酸酯标准品对照一致(HPLC、熔点)，可以确定是同一产物。
[0034]实施例2:
[0035](a)、在 500ml 三 ロ 瓶中依次加入 IOg (0.029mol) 11 a -羟基-1，4_ 二烯-16，17-环氧黄体酮(ii)、约140ml四氢呋喃、10.1g (0.059mol)偶氮二甲酸二丙酯和29.9g (0.116mol)三苯基膦，搅拌30分钟，冷却到-10~_5°C，在-10°C开始滴加11.3g(0.061mol)对甲苯磺酸甲酯，约I小时滴完，然后升温到22°C，保温反应2.5小时，TLC跟踪反应结束。从反应液中回收四氢呋喃后得到固体，加入20ml甲醇，搅拌30分钟，冷却到
0-5 0C，过滤，得到lie -对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4- 二烯黄体酮(iii )。
[0036](b)、所述11 P -对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4- 二烯黄体酮(iii)不需干燥，直接投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入20ml冰こ酸和48%HBr 10ml，22°C搅拌3小时，TLC跟踪至反应完全，加入冰水400ml，搅拌析出固体过滤，80°C干燥，得到8g 110，17a-羟基-16 ^ -溴-1，4- 二烯黄体酮(iv)。
[0037](C)、将所述110，17 a-羟基-160-溴-1，4-二烯黄体酮(iv)投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入こ醇300ml、镍催化剂5g、醋酸铵lg，搅拌下通入氢气3小时，TLC跟踪反应结束，减压浓缩こ醇得到固体，80°C干燥得到白色固体11 P，17 a - 二羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20-二酮(V)，收率74.2%。
[0038](d)、将所述IIP, 17a-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮(V)投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入甲醇50ml，降温到17°C，加入3g氧化钙，1_2小时滴加碘液(碘液配制办法:9g碘投入200ml单ロ瓶中，加入2g无水氯化钙、30ml甲醇，搅拌2小时溶解)完毕，加入冰水400ml，搅拌析出固体，过滤获得11 P，17 a - 二羟基-1，4_ 二烯孕甾-3，20-酮-21-碘(vi)。
[0039](e)、所述 113，17 a-二羟基-1,4-二烯孕甾 _3，20-二酮-21-碘(vi )不需干燥，直接投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入200ml丙酮，20ml冰こ酸，IOg醋酸钾，加热到58°C反应3小吋，减压浓缩丙酮，加入冰水400ml搅拌析出物，过滤得到固体，80°C干燥得到白色固体110，17 a-二羟基-1,4-二烯孕甾-3，20-二酮-21-こ酸酯(i)，收率74.5%，与泼尼松龙こ酸酯标准品对照一致(HPLC、熔点)，可以确定是同一产物。
[0040]实施例3:[0041](a)、在 500ml 三ロ瓶中依次加入 10g(0.029mol)ll a -羟基-1，4_二烯-16，17-环氧黄体酮(ii)、约 140ml 甲苯、10.1g (0.059mol)偶氮二甲酸二こ酯和 29.9g (0.116mol)三苯基膦，搅拌30分钟，冷却到-10~-5°C，在-10°C开始滴加11.3g (0.061mol)对甲苯磺酸甲酯，约I小时滴完，然后升温到25°C，保温反应3小吋，TLC跟踪反应结束。从反应液中回收甲苯后得到固体，加入20ml甲醇，搅拌30分钟，冷却到0-5°C，过滤，得到IIP-对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4- 二烯黄体酮(iii)。
[0042](b)、所述IIP-对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4-二烯黄体酮(iii)不需干燥，直接投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入20ml冰こ酸和48%HBr 10ml，25°C搅拌3小时，TLC跟踪至反应完全，加入冰水400ml，搅拌析出固体过滤，80°C干燥，得到11 P，17 a - 二羟基-16 ^ -溴-1，4-烯黄体酮(iv)。
[0043](C)、将所述110，17 a-羟基-163-溴-1，4-二烯黄体酮(iv)投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入こ醇300ml、镍催化剂5g、醋酸铵lg，搅拌下通入氢气3小时，TLC跟踪反应结束，减压浓缩こ醇得到固体，80°C干燥得到白色固体11 P，17 a - 二羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20-二酮(V)，收率75.3%。
[0044](d)、将所述IIP, 17a-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮(V)投入另ー干净500ml三ロ瓶中，加入甲醇50ml，降温到20で，加入3g氧化钙，1-2小时滴加碘液(碘液配制办法:9g碘投入200ml单ロ瓶中，加入2g无水氯化钙、30ml甲醇，搅拌2小时溶解)完毕，加入冰水400ml，搅拌析出固体，过滤获得11 P，17 a - 二羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20-酮-21-碘(vi)。
[0045](e)、所述 113，17 a-二羟基-1,4-二烯孕甾 _3，20-二酮-21-碘(vi )不需干燥，直接投入另ー干净500ml 三ロ瓶中，加入200ml丙酮，20ml冰こ酸，IOg醋酸钾，加热到60°C反应3小吋，减压浓缩丙酮，加入冰水400ml搅拌析出物，过滤得到固体，80°C干燥得到白色固体110，17 a-二羟基-1,4-二烯孕甾-3，20-二酮-21-こ酸酯(i)，收率75.2%，与泼尼松龙こ酸酯标准品对照一致(HPLC、熔点)，可以确定是同一产物。
[0046]以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.ー种11 0，17 a - 二羟基-1，4-烯孕甾-3，20- 二酮_21_こ酸酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤: (a)、lla -羟基-1，4- 二烯-16，17-环氧黄体酮与对甲苯磺酸甲酯在有机溶剂和催化剂存在的条件下，经过Mitunobu反应反转,得到11 ^ -对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4-二烯黄体酮； (b)、所述11P -对甲苯磺酰基-16，17-环氧-1，4-二烯黄体酮在溴化氢和こ酸存在的条件下反应生成11 P，17 a -羟基-16 P -溴-1，4-烯黄体酮； (C)、所述11 P，17 a -羟基-16 P -溴-1，4-烯黄体酮在催化剂和还原剂存在的条件下反应生成11 @，17 a - 二羟基-1，4-烯孕甾-3，20- 二酮； (d)、所述11P，17 a -羟基-1，4-烯孕甾-3，20- 二酮在有机溶剂中与碘反应得到113，17 a-羟基-1,4-烯孕甾-3，20-酮-21-碘； (e)、所述110，17a-羟基-1,4-二烯孕甾-3，20-二酮_21_碘在有机溶剂中与醋酸钾反应得到11 @，17 a - 二羟基-1，4- 二烯孕甾-3，20- 二酮-21-こ酸酷。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中所述有机溶剂选自:四氢呋喃或甲苯。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中所述催化剂选自:偶氮二甲酸二こ酯和三苯基膦或偶氮二甲酸二丙酯和三苯基膦。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)中所述氢溴酸为48%(w/w)的氢溴酸水溶液。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)的反应温度为20-25°C。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(c)中所述催化剂为镍。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(c)中所述还原剂为氢气。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(d)中所述有机溶剂为甲醇。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(d)中所述反应的反应温度为15-20°C。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(e)中所述有机溶剂为丙酮。
11.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(e)中所述反应的反应温度为 55-60 °C。
【文档编号】C07J5/00GK103588842SQ201210286894
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年8月13日 优先权日:2012年8月13日
【发明者】李晓龙, 柏挺, 田旭彪, 吴庆安, 周福群, 周秋火 申请人:上海新华联制药有限公司