D-苯甘氨酸衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了式I所示的D-苯甘氨酸衍生物，式中XR2为甲氧基，R1为乙基、(N-芴甲氧羰基氨基)甲基等；或者，R1为氯甲基，XR2为乙氧基、丁氧基、N-(2-羟乙基)氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基等；本发明的D-苯甘氨酸衍生物中，5个化合物与罗格列酮的PPAR相对激动活性超过50％，2个化合物的PPAR相对激动活性超过100％，化合物TM2-10的PPAR相对激动活性最高(196.47％)，这些化合物可用于制备PPAR激动剂，有可能开发成为抗糖尿病新药，或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化。
【专利说明】D-苯甘氨酸衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于化学领域，涉及新型D-苯甘氨酸衍生物的设计、合成及其抗糖尿病活性研究。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性终身性疾病，其中90%以上的糖尿病患者为2型糖尿病，主要表现为胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗及肝脏葡萄糖增多，导致体内糖代谢出现紊乱。糖尿病的治疗药物虽然很多，但大部分都存在一定的毒副作用。选用价廉易得的天然原料，采用相对简单的合成方法，制备安全有效的新型抗糖尿病药物，仍然是化学与药学工作者的艰巨任务。
[0003]文献报道，某些氨基酸本身具有降低血糖的功效。另有研究表明，作为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂的格列奈类药物那格列奈(Nateglinide)，可降低早期餐后血糖水平，控制血糖波动，具有较好的发展前景。那格列奈属于D-苯丙氨酸衍生物，其降糖作用是D-苯丙氨酸的50倍，但那格列奈属于超短效药物，需每天给药3~4次且治疗剂量大(60~120mg/次)。因此，将氨基酸衍生化或者改构，可能是获取更佳抗糖尿病活性分子的有效方法之一。[0004]过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核内受体，分为α、β / δ和gamma三种亚型，与配体结合后被激活，可与维甲类X受体(RXR)结合形成异二聚体，再与靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合，调控靶基因的转录。其中PPARa主要与脂代谢有关，是贝特类降脂药的作用靶点；PPARS分布广泛，作用尚不清楚；PPAR Y具有多种生物学效应，在糖类代谢、脂肪合成、脂肪细胞分化、动脉粥样硬化、炎性反应和免疫中起重要作用，已成为糖尿病、肥胖症、肿瘤等疾病治疗药物筛选的重要靶标。目前能够比较彻底改善2型糖尿病患者身体状况的药物之一是胰岛素增敏剂，而现在上市销售的胰岛素增敏剂罗格列酮和吡格列酮都是PPAR Y激动剂。因此，以PPAR为靶标筛选抗糖尿病活性分子，也是获得新型抗糖尿病药物的有效方法之一。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的之一在于设计并合成一类结构新颖、具有PPAR激动活性的D-苯甘氨酸衍生物；目的之二在于提供上述D-苯甘氨酸衍生物的制备方法，工艺路线短，操作简便，条件温和，产物后处理简单，收率高，成本低；目的之三在于提供上述D-苯甘氨酸衍生物在制药领域中的应用。
[0006]为达到上述目的，本发明提供如下技术方案:
[0007]1.式I所示的D-苯甘氨酸衍生物:
[0008]
【权利要求】
1.D-苯甘氨酸衍生物，其特征在于，具有式I所示通式:
2.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸衍生物，其特征在于:XR2为甲氧基，R1为乙基或(N-芴甲氧羰基氨基)甲基； 或者，R1为氯甲基，XR2为乙氧基、丁氧基、N-(2-羟乙基)氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基或N-丙基氨基。
3.根据权利要求2所述的D-苯甘氨酸衍生物，其特征在于=R1为氯甲基，XR2为N-(2-羟乙基)氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基或N-丙基氨基。
4.根据权利要求3所述的D-苯甘氨酸衍生物，其特征在于=R1为氯甲基，XR2为N-(2-羟乙基)氨基、N-甲基氨基或N，N-二甲基氨基。
5.权利要求1所述的D-苯甘氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a.中间体DMl的制备:将D-苯甘氨酸与浓硝酸在浓硫酸为溶剂条件下，加热搅拌反应，制得中间体DMl ； b.中间体DM2的制备:将中间体DMl溶于碳酸钠水溶液中，加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的丙酮溶液，搅拌反应，反应过程中维持PH 9-10，制得中间体DM2 ； c.中间体DM3的制备:将中间体DM2与甲醇在氯化亚砜为催化剂条件下，加热回流反应，制得中间体DM3 ； d.中间体DM4的制备:将中间体DM3与锌粉在氯化铵为催化剂、甲醇为溶剂条件下，加热搅拌反应，制得中间体DM4 ； e.D-苯甘氨酸衍生物TMl的制备:将中间体DM4与酰氯R1COCl在无水碳酸钾为缚酸剂、无水丙酮或无水四氢呋喃为溶剂条件下，搅拌反应，制得D-苯甘氨酸衍生物TMl ;所述酰氯R1COCl为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、特戊酰氯、十二烷酰氯、氯乙酰氯、3-氯丙酰氯、4-氯丁酰氯、甲氧基乙酰氯、(N-芴甲氧羰基氨基)乙酰氯或(N-苯甲氧羰基氨基)乙酰氯； f.中间体DM5的制备:将中间体DM2与原料R2XH在氯化亚砜为催化剂条件下，加热搅拌反应，制得中间体DM5 ;所述原料R2XH为乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇； 或者，将中间体DM2与原料R2XH在1-羟基苯并三氮唑、N, N-二异丙基乙基胺和N，N’ - 二环己基碳二亚胺为反应试剂、无水四氢呋喃为溶剂条件下，搅拌反应，制得中间体DM5 ;所述原料R2XH为羟胺、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基乙醇胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、正丁胺或环戊胺；g.中间体DM6的制备:将中间体DM5与锌粉在氯化铵为催化剂、甲醇为溶剂条件下，加热搅拌反应，制得中间体DM6 ； h.D-苯甘氨酸衍生物TM2的制备:将中间体DM6与氯乙酰氯在无水碳酸钾为缚酸剂、无水丙酮或无水四氢呋喃为溶剂条件下，搅拌反应，制得D-苯甘氨酸衍生物TM2 ； 总的化学反应式如下:
6.根据权利要求5所述的D-苯甘氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a.中间体DMl的制备:向冰浴冷却的体积比为1: 4的浓硝酸-浓硫酸混合物中，分批加入D-苯甘氨酸，搅拌使溶解，50°C水浴搅拌反应，制得中间体DMl ;所述D-苯甘氨酸与浓硝酸-浓硫酸混合物的用量比为IOOmmol: 35~55mL ； b.中间体DM2的制备:在冰浴条件下，向中间体DMl中加入质量分数为10%的碳酸钠水溶液，搅拌使溶解，再滴加苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的丙酮溶液，加毕升温至30°C，保温搅拌反应，反应过程中维持pH 9-10，制得中间体DM2 ;所述中间体DMl与苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1: 1.1~2.0 ; c.中间体DM3的制备:在冰盐浴条件下，向甲醇中滴加氯化亚砜，加毕搅拌0.5小时，加入中间体DM2，升温至70°C，回流反应，制得中间体DM3 ;所述中间体DM2、甲醇与氯化亚砜的用量比为5mmol: 4~8mL: 4~8mmol ； d.中间体DM4的制备:将中间体DM3与锌粉在氯化铵为催化剂、甲醇为溶剂条件下，70°C水浴搅拌反应，制得中间体DM4;所述中间体DM3、锌粉与氯化铵的用量比为1OOmmol: 900 ~1400mmol: 500 ~650mmol ； e.D-苯甘氨酸衍生物TMl的制备:将中间体DM4溶于无水丙酮或无水四氢呋喃中，在冰浴条件下加入无水碳酸钾，再滴加酰氯R1COCl,加毕撤去冰浴，搅拌反应，制得D-苯甘氨酸衍生物TMl ;所述中间体DM4、无水碳酸钾与酰氯的摩尔比为2: 6: 2~3.5 ; f.中间体DM5的制备:向冰浴冷却的原料R2XH中，滴加氯化亚砜，加毕搅拌0.5小时，加入中间体DM2，再70°C油浴搅拌反应,制得中间体DM5 ;所述原料R2XH为乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇；所述中间体DM2、原料R2XH与氯化亚砜的用量比为4mmol: 10~25mL: 4~5.6mmol ； 或者，将中间体DM2、1-羟基苯并三氮唑和无水四氢呋喃的混合物冰浴冷却，搅拌，滴加N，N- 二异丙基乙基胺，再加入N，N’ - 二环己基碳二亚胺，(TC搅拌活化40-60分钟，再滴加原料R2XH的无水四氢呋喃溶液，冰浴搅拌0.5小时，再升温至40°C，保温搅拌反应，制得中间体DM5 ;所述原料R2XH为羟胺、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基乙醇胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、正丁胺或环戊胺；所述中间体DM2、1-羟基苯并三氮唑、N，N-二异丙基乙基胺、N，N’- 二环己基碳二亚胺与原料R2XH的用量比为3.0mmol: 3~4mmol: 2mL: 3~5mmol: L 5 ~4mL ； g.中间体DM6的制备:将中间体DM5与锌粉在氯化铵为催化剂、甲醇为溶剂条件下，70°C水浴搅拌反应，制得中间体DM6 ;所述中间体DM5、锌粉与氯化铵的用量比为1OOmmol: 900 ~1400mmol: 550 ~650mmol ； h.D-苯甘氨酸衍生物TM2的制备:将中间体DM6溶于无水丙酮或无水四氢呋喃中，在冰浴条件下加入无水碳酸钾，再滴加氯乙酰氯，加毕撤去冰浴，搅拌反应，制得D-苯甘氨酸衍生物TM2 ;所述中间体DM6、无水碳酸钾与氯乙酰氯的摩尔比为2: 6: 2~3.5。
7.根据权利要求6所述的D-苯甘氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a.中间体DMl的制备:向冰浴冷却的体积比为1: 4的浓硝酸与浓硫酸的混合物中，分批加入D-苯甘氨酸,搅拌使溶解，50°C水浴搅拌反应,反应结束后，向反应液中加入冰水混合物，冰浴下用浓氨水调节PH至5-6，析出沉淀，抽滤，滤饼依次用冰水、乙醇、石油醚、乙醇洗涤，干燥，制得中间体DMl ;所述D-苯甘氨酸与浓硝酸-浓硫酸混合物的用量比为IOOmmol: 35 ~55mL ； b.中间体DM2的制备:在冰浴条件下，向中间体DMl中加入质量分数为10%的碳酸钠水溶液，搅拌使溶解，再滴加苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的丙酮溶液，加毕升温至30°C，保温搅拌反应，反应过程中维持pH 9-10，反应结束后，将反应液冰浴冷却，用HCl溶液调节pH至7-8，减压蒸馏除去有机溶剂，再用质量分数为10%的碳酸钠水溶液调节pH至9-10，静置分层，水层用乙醚洗涤后，加入乙酸乙酯，冰浴冷却，用HCl溶液调节pH至3-4，分取有机层，水层继续用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，制得中间体DM2 ;所述中间体DMl与苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1: 1.1~2.0 ; c.中间体DM3的制备:在冰盐浴条件下，向甲醇中滴加氯化亚砜，加毕搅拌0.5小时，加入中间体DM2，升温至70°C，回流反应，反应结束后，将反应液蒸馏浓缩得到粗品，加入甲醇溶解，再滴加冰石油醚，析出沉淀，抽滤，干燥，制得中间体DM3 ;所述中间体DM2、甲醇与氯化亚砜的用量比为5mmol: 4~8mL: 4~8mmol ; d.中间体DM4的制备:将中间体DM3与锌粉在氯化铵为催化剂、甲醇为溶剂条件下，70°C水浴搅拌反应，反应结束后，将反应液趁热抽滤，滤饼用甲醇洗涤，洗液和滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，真空避光干燥，制得中间体DM4;所述中间体DM3、锌粉与氯化铵的用量比为 IOOmmol: 900 ~1400mmol: 500 ~650mmol ； e.D-苯甘氨酸衍生物TMl的制备:将中间体DM4溶于无水丙酮或无水四氢呋喃中，在冰浴条件下加入无水碳酸钾，再滴加酰氯R1COCl,加毕撤去冰浴，搅拌反应，反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液使碳酸钾恰好溶解，再用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，蒸馏浓缩，柱层析纯化，制得D-苯甘氨酸衍生物TMl ;所述中间体DM4、无水碳酸钾与酰氯的摩尔比为2: 6: 2~3.5; f.中间体DM5的制备:向冰浴冷却的原料R2XH中，滴加氯化亚砜，加毕搅拌0.5小时，加入中间体DM2，再70°C油浴搅拌反应，反应结束后，将反应液抽滤，滤液减压浓缩得粗品，加入二氯甲烷溶解，再蒸馏除去溶剂以除尽未反应完的氯化亚砜，最后用R2XH-石油醚混合溶剂重结晶，制得中间体DM5 ;所述原料R2XH为乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇；所述中间体DM2、原料R2XH与氯化亚砜的用量比为4mmol: 10~25mL: 4~5.6mmol ； 或者，将中间体DM2、1-羟基苯并三氮唑和无水四氢呋喃的混合物冰浴冷却，搅拌，滴加N，N-二异丙基乙基胺，再加入N，N’ - 二环己基碳二亚胺，(TC搅拌活化40-60分钟，再滴加原料R2XH的无水四氢呋喃溶液，冰浴搅拌0.5小时，再升温至40°C，保温搅拌反应，反应结束后，将反应液抽滤，向滤液中加入质量分数为10%的柠檬酸水溶液使pH呈酸性，减压浓缩除去四氢呋喃，再加入乙酸乙酯，依次用质量分数为10%的柠檬酸水溶液、.0.5mol/L的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析纯化，制得中间体DM5 ;所述原料R2XH为羟胺、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基乙醇胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、正丁胺或环戊胺；所述中间体DM2、1-羟基苯并三氮唑、N，N- 二异丙基乙基胺、N, N’ - 二环己基碳二亚胺与原料R2XH的用量比为3.0mmol: 3~4mmol: 2mL: 3 ~5mmol: L 5 ~4mL ； g.中间体DM6的制备:将中间体DM5与锌粉在氯化铵为催化剂、甲醇为溶剂条件下，70°C水浴搅拌反应，反应结束后，将反应液趁热抽滤，滤饼用甲醇洗涤，洗液和滤液合并，减压浓缩，真空避光干燥，制得中间体DM6 ;所述中间体DM5、锌粉与氯化铵的用量比为IOOmmol: 900 ~1400mmol: 550 ~650mmol ； h.D-苯甘氨酸衍生物TM2的制备:将中间体DM6溶于无水丙酮或无水四氢呋喃中，在冰浴条件下加入无水碳酸钾，再滴加氯乙酰氯，加毕撤去冰浴，搅拌反应，反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液使碳酸钾恰好溶解，再用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，蒸馏浓缩，柱层析纯化，制得D-苯甘氨酸衍生物TM2 ;所述中间体DM6、无水碳酸钾与氯乙酰氯的摩尔比为2: 6: 2~3.5。
8.权利要求1至 4任一项所述的D-苯甘氨酸衍生物在制备过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂中的用途。
【文档编号】C07C271/22GK103570586SQ201210285081
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年8月6日 优先权日:2012年8月6日
【发明者】杨大成, 陈欣, 范莉, 李华冲, 苏小燕, 邓玉碧, 肖丽娟 申请人:西南大学