一种利奈唑胺的合成方法
【专利摘要】一种以（S）-N-（（3-（3-氟-4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）邻苯二甲酰亚胺为原料，在和水合肼反应后先抽滤除去固体，再将滤液浓缩后以水和二氯甲烷萃取完全，浓缩，在浓缩液中加入大量甲苯后在30℃-110℃浓缩出水和二氯甲烷后再与乙酸酐反应制备利奈唑胺的合成方法。该方法与现有技术相比，能制备出更高纯度，更高收率的利奈唑胺，能极大地降低大规模工业化生产利奈唑胺的成本，同时环境友好。
【专利说明】一种利奈唑胺的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种利奈唑胺的合成方法。
【背景技术】
[0002]利奈唑胺(Linezolid,又名雷奈佐利)是由Pharmacia & Upjohn Company (现为
辉瑞Pfizer)开发的一种噁唑烷酮类抗菌药，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌，一些革兰阴
性菌和厌氧菌引起的感染。利奈唑胺通过与其他抗菌药物完全不同的作用机制抑制细菌的
蛋白质合成，因此与其他类别的抗菌药物间不具有交叉耐药性。其结构式如下:
【权利要求】
1.一种制备利奈唑胺的工艺: (1)(S)-N- ((3- (3-氟-4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)邻苯二甲酰亚胺原料和水合肼反应，甲醇为溶剂，加热反应完全； (2)向(I)所得反应液中加入水和二氯甲烷萃取完全，合并有机层并浓缩； (3)向(2)中浓缩后反应液中加入甲苯，再加入乙酸酐，反应完全后，降温、搅拌、析晶、抽滤得产品； 其特征在于: A.所述步骤(1)反应完全后先抽滤除去固体，将滤液浓缩后再进行步骤(2)； B.所述步骤(3)中，甲苯与(S)-N-((3- (3-氟-4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为3:1及以上，优选为5:1-50:1，最优选为5:1-10:1，且加入甲苯后，要先在30°C -110°C，优选为60°C _80°C浓缩出(2)步骤中剩余的二氯甲烷和水后再滴入乙酸酐进行反应。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述反应步骤(1)中，反应温度优选为20°C -65°C，更优选为40°C -60°C。
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述反应步骤(2)中，合并有机层后，用水洗涤一次，再浓缩。
4.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤A中，浓缩回收反应液总体积为小于等于原甲醇加入体积的50%，优选为小于等于原甲醇加入体积的40%，最优选为10%-20%。
5.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中(S)-N- ((3- (3-氟-4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)邻苯二甲酰亚胺原料和水合肼的反应摩尔比为1:3.5及以上，优选为1:4-1:10，最优选为1:4.5-1:5。
6.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤(2)中合并有机层并浓缩至总体积优选为小于等于原加入甲醇体积的15%，更优选为小于等于10%。
7.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤(3)中乙酸酐与(S)-N- ((3- (3-氟-4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1.2-1:4，优选为1:1.2-1:3，最优选为1:1.5-1:2。
8.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤(3)中反应温度优选为10-35°C，更优选为20-30°C。
9.根据权利要求1或2中任一项所述的利奈唑胺的制备工艺，其特征在于所述步骤(I)中甲醇的量优选为甲醇与(S)-N- ((3- (3-氟-4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为10:1-50:1，更优选为12:1-20:1。
【文档编号】C07D263/20GK103570639SQ201210280286
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年8月8日 优先权日:2012年8月8日
【发明者】武永财, 郭礼新, 郭晖 申请人:成都国弘医药有限公司