一种他替瑞林的合成与转晶型方法
【专利摘要】本发明涉及一种他替瑞林的合成与转晶型方法，其包括L-天冬酰胺为起始原料，通过傅克酰基化、酯化、甲基化、氢化反应合成中间体S-1-甲基-4，5-二氢乳清酸；Fmoc-His(Trt)-OH与Pro-NH2反应，脱保护制得His(Trt)-Pro-NH2；S-1-甲基-4，5-二氢乳清酸和His(Trt)-Pro-NH2缩合反应，再加入三氟乙酸，搅拌反应，加入析晶溶剂，搅拌，抽滤，洗涤，得他替瑞林三氟醋酸盐粗品，纯化并脱盐，冻干后得他替瑞林；将他替瑞林加入纯水溶解析晶，加入甲醇搅拌析晶，抽滤，得到β晶型他替瑞林。本发明在反应过程中有效控制了中试放大时最终产物的消旋化，产品纯度高，保证了成产安全性，适合工业放大生产。
【专利说明】一种他替瑞林的合成与转晶型方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种他替瑞林中间体的制备方法及他替瑞林的制备、转晶型方法。
【背景技术】
[0002]他替瑞林(英文名:Taltirelin)为白色结晶性粉末状短肽水合物，化学名(S) -N-[(六氢-1-甲基-2，6- 二氧代-4-嘧啶基)羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺，是世界上第一个批准的口服促甲状腺素释放激素(TRH)，由Tanabe Seiyaku(日本)公司研制开发，2000年在日本上市，是促甲状腺素释放激素的类似物，可以刺激促甲状腺激素(TSH)的分泌，增强识别记忆功能，适用于改善脊髓小脑变性病人的共济失调。
[0003]他替瑞林合成难度较大，Suzuki等(J Med Chem, 1990,33 =2130-37)和专利CN102002004A中报道过以L-天冬氨酸为起始原料的他替瑞林的合成方法，但只是实验室小试规模的合成工艺，收率不高，也未涉及到中间体S-1-甲基-4，5- 二氢乳清酸的消旋异构体控制和转晶型方法。Maruyama等(Chemical Engineering Journal, 1999, 75:193-200 ；J.Crystol Growth, 2000, 212:239-245.)虽然对他替瑞林的晶型和结晶条件进行了研究，提出β晶型是稳定的药用晶型，指出甲醇在水中的比例和结晶温度、结晶速度等对β晶型的形成有影响，但根据其报道的在30%甲醇水溶液中总能形成β晶型的条件，在实验中得到的往往是α和β晶型的混晶。因此，现有文献报道的方法操作性差，未见其他究研究人员的报道支持，难以用于规模化生产。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种他替瑞林的合成与转晶型方法，以克服上述现有技术中产品易消旋、收率低、纯度低以及取得具有稳定的药用β晶型难等问题。
[0005]为了实现是上述目的，本发明所采取的技术方案是:他替瑞林的制备方法，其包含以下步骤:L-天冬酰胺为起始原料，通过傅克酰基化、酯化、甲基化、氢化还原等五步反应得到中间体S-1-甲基-4，5-二氢乳清酸(化合物6) ;Fmoc-His(Trt)-0H与Pro-NH2 反应成 Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 (化合物 8), Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 脱保护得到His (Trt) -Pro-NH2 (化合物 9);将 S-1-甲基-4，5- 二氢乳清酸与 His (Trt) -Pro-NH2 缩合反应生成三苯甲基保护的他替瑞林(化合物10);将三苯甲基保护的他替瑞林和1，2_乙二硫醇加入到三氟乙酸中，搅拌反应3-5小时，再加入异丙醚析晶，搅拌，抽滤，所得固体用异丙醚洗涤，干燥，得白色三氟醋酸盐粗品，其用高效液相色谱纯化并脱盐，冻干后得白色固体他替瑞林。
[0006]其中，所述L-天冬酰胺为起始原料合成中间体S-1-甲基-4，5- 二氢乳清酸的过程中，在其甲基化反应的后处理操作中，采用先抽滤，再加醋酸淬灭，然后加纯水析晶的方法，有效地控制了中试放大时最终产物的消旋化，异构体的含量可控制在1%以下；其氢化还原反应中，采用乙醇为溶剂，加热到40~50V，加压到5 X IO5帕，同常温常压下的氢化反应相比，反应时间从24h减少到8~10h，纯度从85%左右提高到98.5%以上。[0007]其中，所述的S-1-甲基_4，5-二氢乳清酸与His (Trt)-Pro-NH2缩合反应中采用的缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基。
[0008]本发明的他替瑞林的制备方法还包括他替瑞林结晶以及转晶型方法，具体为他替瑞林粗品经过高效液相色谱精制得到纯度大于98%的无盐产品，冻干后再加纯水35~40°C溶解,5~10°C静置析晶得到α晶型纯品，然后再用纯水加热溶解，补加纯水1/10体积的甲醇，缓慢降温至5~10°C，搅拌析晶，抽滤，得到β晶型他替瑞林。
[0009]本发明解决了他替瑞林合成中控制关键中间体的消旋和转晶型方法，工艺简单，易于规模化生产，有很高的工业应用价值，且在他替瑞林粗品析晶的过程中采用同体积量的异丙醚代替文献报道的乙醚析晶(专利CN102002004A)，保证了工业放大生产的安全性。 [0010]本发明方法制备的他替瑞林的α晶型和β晶型的X-衍射分析图谱(图1和图2)与文献报道的一致(Chemical Engineering Journal, 1999, 75:193-200)。
[0011]合成路线如下:
[0012]
【权利要求】
1.一种他替瑞林的合成方法，其包含如下步骤: a.合成中间体S-1-甲基_4，5-二氢乳清酸:L-天冬酰胺为起始原料，通过傅克酰基化、酯化、甲基化、氢化还原反应制得中间体S-1-甲基-4，5-二氢乳清酸； b.合成His(Trt)-Pro-NH2=Fmoc-His(Trt)-OH 与 Pro-NH2 反应成Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2, Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 脱保护制得 His (Trt) -Pro-NH2 ； c.S-1-甲基_4，5-二氢乳清酸和His (Trt)-Pro-NH2在缩合剂作用下反应，再加入三氟乙酸，搅拌反应，加入异丙醚作为析晶溶剂，搅拌，抽滤，洗涤，得他替瑞林三氟醋酸盐粗品，其用高效液相色谱纯化并脱盐，冻干后得他替瑞林。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤a以L-天冬酰胺为起始原料合成中间体S-1-甲基-4，5- 二氢乳清酸的过程中，在甲基化反应的后处理操作中，采用先抽滤，再加醋酸淬灭，然后加纯水析晶；在氢化还原反应中，采用乙醇为溶剂，加热到40~50°C,加压到5 X IO5帕。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤c中采用的缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基。
4.如权利要求1~3任一项所述的方法，其还包括他替瑞林结晶以及转晶型方法:他替瑞林加纯水35~40°C溶解，5~10°C静置析晶得到α晶型纯品，然后再用纯水加热溶解，补加纯水1/10体 积的甲醇，缓慢降温至5~10°C，搅拌析晶，抽滤，得到β晶型他替瑞林。
【文档编号】C07K5/093GK103588862SQ201210284830
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年8月13日 优先权日:2012年8月13日
【发明者】王良友, 林凡程, 张亮, 吴朝阳 申请人:苏州中科天马肽工程中心有限公司