专利名称：一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种16 a -羟基泼尼松龙的合成方法。
背景技术：
16 a-羟基泼尼松龙，化学式C21H2806，分子量376. 44。是一种治疗哮喘病的药 物-环索奈德的重要中间体。关于16 a-羟基泼尼松龙的合成，目前报道的方法都是以泼尼 松龙为原料，与原乙酸三乙酯在对甲苯磺酸吡啶盐催化作用下成环，弱酸性条件下选择性 开环得乙酰化物，再在碱性条件下与乙酐反应生成二乙酰化物后，醋酸钾存在下加热脱去 一分子的醋酸得羟基-21-乙酰氧基_1，4，16-孕留三烯-3，20_ 二酮化合物。将 此化合物在高锰酸钾作用下选择性双羟基化，氢氧化钠的存在下脱乙酰化得产物16 a -羟 基泼尼松龙。在已有的合成路线中，合成步骤长，产品后处理复杂。近年来，我们正致力于各类离子液体在激素类药物及中间体合成中的应用研究。 离子液体是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的 离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸 汽压，热稳定性好，具有酸性或超强酸性，并且酸性可以根据需要进行调变，对许多无机化 合物和有机化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽、可以克服均相催化剂的分离、回收 困难和对环境造成污染，同时兼有均相催化剂高反应活性和多相催化剂易与产物分离的优 点。基于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用。酸性 离子液体的酸性是由阴离子的本质决定的。酸性离子液体分为“Lewis酸性离子液体”和 “Brdnsted酸性离子液体”。酸性离子液体的优点是离子液体作为一种新型环境友好型酸催 化剂，具有腐蚀性小；反应条件缓和；酸性可以调节；可以循环使用。克服了传统Lewis酸 催化剂带来的环境污染问题，并且在酸催化反应中表现出良好的活性和选择性。有望成为 21世纪最有前景的绿色溶剂和催化剂之一。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种利用酸性离子液体同时作为反应介质和 催化剂合成16 a -羟基泼尼松龙的方法，该技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方 便，离子液体可重复使用，具有经济实用的特点。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种结构如式(III)所示的16 a _羟基泼尼松龙的合成方法，包括如下步骤以结 构如式(I)所示的泼尼松龙为原料，在如式(II)所示的酸性离子液体中，先进行脱水反应 生成双键，然后加入过氧化氢水溶液进行反应，充分反应后再加入水进一步水解，最后得到 所述的16 a-羟基泼尼松龙；
(I )( II )(HI)式(II)中，R为C1 C10的取代烷基，所述的取代烷基的取代基为磺酸基或羧 基，L 为 HS04、COO、CH3C00、BF4、PF6 或 CF3S03 ；或者 R 为 CI CIO 的烷基，L 为 HS04、COO 或 CF^SO^ o本发明的技术方案中，原料泼尼松龙先脱水生成双键，然后以过氧化氢为氧化剂 进行氧化反应，氧化后进行水解反应，最后得到目标产物。进一步，所述的式(II)所示的酸性离子液体，优选R为C1 C10的取代烷基，所 述的取代烷基的取代基为磺酸基；更进一步，优选L为HS04、CH3C00或BF4。进一步，所述的脱水反应优选在100 150°C的温度条件下进行，更优选110 130°C。通过TLC跟踪监测反应过程，直至原料点消失，推荐以环己烷丙酮(体积比)= 55的混合溶剂作为展开剂。进一步，所述的氧化反应和水解反应优选在10 60°C的温度条件下进行，更优选 氧化反应和水解反应在40 60°C的温度条件下进行。优选加入过氧化氢水溶液后，反应 5 50小时，然后加入水进一步水解；更优选加入过氧化氢水溶液后，反应10 40小时，然 后加入水进一步水解。本发明通过TLC跟踪监测上述反应过程，推荐以环己烷丙酮(体 积比)=55的混合溶剂作为展开剂。进一步，本发明所述的泼尼松龙和酸性离子液体的投料质量比为1 1 20，优选 为1 8 15，更优选1 10。进一步，本发明所述的泼尼松龙与过氧化氢的摩尔比为1 1 10，优选1 3 5。本发明对于使用的过氧化氢水溶液的浓度没有特别要求，比如质量浓度30 70%的过 氧化氢水溶液都适用于本发明。本发明对于反应过程中加入的用以进一步水解的水的用量也没有特别要求，本领 域技术人员可以根据实际情况进行调整。本发明中一般加入泼尼松龙质量40 60倍的水 进一步水解。本发明具体推荐所述的合成方法按照如下步骤进行将泼尼松龙加到酸性离子液 体中，在100 150°C下进行反应，TLC跟踪至原料点消失，冷却至室温，加入过氧化氢水溶 液，在10 60°C下反应5 50h，再加入水进一步水解，TLC跟踪反应进程，反应结束后所 得反应液经后处理得到所述的16 a-羟基泼尼松龙产品；所述的泼尼松龙和酸性离子液体 的投料质量比为1 1 20;所述的泼尼松龙与过氧化氢的投料摩尔比为1 1 10。所述的后处理采用如下步骤反应液用甲苯萃取，取甲苯层，用蒸馏水洗涤，以无 水硫酸镁干燥甲苯层，减压蒸除甲苯，得到16 a-羟基泼尼松龙产品。甲苯萃取后所得萃余 液可直接加入反应体系用于反应，重复使用3 5次后，用水洗涤，二氯甲烷萃取，干燥浓缩 后又可重复使用。
与现有技术相比，本发明所述的合成方法利用酸性离子液体既作为反应介质又作 为催化剂的性质，通过改变反应时间和反应温度等工艺条件，实现了降低成本、节能减排的 目的，适于工业化生产。具体而言，本发明技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方 便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此。本发明实施例中所述的过氧化氢以质量浓度30%的过氧化氢水溶液的形式加入， 实施例中的质量和物质的量均以过氧化氢本身计。实施例1将泼尼松龙(1)0. lg(2. 77X10_4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢盐酸性离子 液体lg加入反应瓶中，保持温度在120°C，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体 积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过氧化 氢0. 028g(8. 31X10_4mOl)，在50°C下反应20小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己烷 丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3X5mL甲苯萃 取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒 重，得到如式(III)所示的16 a-羟基泼尼松龙产品0. 09g，收率为90%。Mp :238 241°C。 H'NMR 8 :0. 98(s，3H)，1. 49(s，3H)，4. 24-4. 68(dd，2H，J = 20. 1, Hz). 4. 50 (d, 1H, J = 2. 5Hz)，5. 08 (d, 1H, J = 8. 2Hz)，6. 03 (s, 3H)，6. 28 (d, 1H, 9. 3Hz)，7. 25 (d, 1H, J = 10. 1Hz)。实施例2将泼尼松龙(1)0. lg(2. 77X10_4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑醋酸盐酸性离子液 体lg加入反应瓶中，保持温度在150°C，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积 比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过氧化氢 0. 009g(2. 77X10_4mol)，在50°C下反应10小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己烷丙酮 (体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3X5mL甲苯萃取，合 并萃取液，用3 X 5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得 到如式(III)所示的16 a -羟基泼尼松龙产品0. 08g，收率为80%。实施例3将泼尼松龙(1)0. lg(2. 77X10_4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑四氟硼酸盐酸性离 子液体lg加入反应瓶中，保持温度在100°c，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮 (体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过 氧化氢0. 094g(2. 77X10_3mOl)，在50°C下反应20小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己 烷丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3X5mL甲 苯萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏 至恒重，得到如式(III)所示的160-羟基泼尼松龙产品0.0928，收率为92%。实施例4将泼尼松龙(1)0. lg(2. 77X10_4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢盐酸性离子 液体0.8g加入反应瓶中，保持温度在120°C，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过 氧化氢0. 047g(13. 85X10_4mOl)，在10°C下反应30小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己 烷丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3X5mL甲 苯萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏 至恒重，得到如式(III)所示的160-羟基泼尼松龙产品0.0898，收率为89%。实施例5将泼尼松龙(1)0. lg(2. 77X10_4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢盐酸性离子 液体1. 5g加入反应瓶中，保持温度在120°C，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷丙酮 (体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后，冷却至室温，加入过 氧化氢0. 038g(ll. 08X 10_4mOl)，在40°C下反应25小时，再加入5毫升水，薄层板(以环己 烷丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂)跟踪反应结束后，加入用3X5mL甲 苯萃取，合并萃取液，用3X5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏 至恒重，得到如式(III)所示的160-羟基泼尼松龙产品0.098，收率为90%。
权利要求
一种结构如式(III)所示的16α-羟基泼尼松龙的合成方法，包括如下步骤以结构如式(I)所示的泼尼松龙为原料，在结构如式(II)所示的酸性离子液体中，先进行脱水反应生成双键，然后加入过氧化氢水溶液进行反应，充分反应后加入水进一步水解，最后得到所述的16α-羟基泼尼松龙；式(II)中，R为C1～C10的取代烷基，所述的取代烷基的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO4、COO、CH3COO、BF4、PF6或CF3SO3；或者R为C1～C10的烷基，L为HSO4、COO或CF3SO3。FDA0000022570330000011.tif
2.如权利要求1所述的16a-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的式(II) 所示的酸性离子液体，R为C1 C10的取代烷基，所述的取代烷基的取代基为磺酸基，L为 hso4、ch3coo 或 bf4。
3.如权利要求1或2所述的16a -羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的脱水 反应在100 150°C的温度条件下进行。
4.如权利要求3所述的16a -羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的脱水反应 在110 130°C的温度条件下进行。
5.如权利要求1或2所述的16a -羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于加入过氧 化氢水溶液后于10 60°C进行反应，充分反应后再加入水于10 60°C进一步水解。
6.如权利要求2所述的16a -羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于加入过氧化氢 水溶液后于10 60°C反应5 50h，再加入水进一步水解。
7.如权利要求1或2所述的16a -羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的泼尼 松龙和酸性离子液体的投料质量比为1 1 20。
8.如权利要求1或2所述的16a -羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的泼尼 松龙与过氧化氢的投料摩尔比为1 1 10。
9.如权利要求1或2所述的16a -羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的合成 方法按照如下步骤进行将泼尼松龙加到酸性离子液体中，在100 150°C下进行反应，TLC 跟踪至原料点消失，冷却至室温，加入过氧化氢水溶液，在10 60°C下反应5 50h，然后 加入水继续反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后所得反应液经后处理得到所述的16 a -羟 基泼尼松龙产品；所述的泼尼松龙和酸性离子液体的投料质量比为1 1 20;所述的泼 尼松龙与过氧化氢的投料摩尔比为1 1 10。
10.如权利要求9所述的16a -羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的后处理采 用如下步骤反应液用甲苯萃取，取甲苯层，用蒸馏水洗涤，以无水硫酸镁干燥甲苯层，减压 蒸干溶剂，得到16a-羟基泼尼松龙产品。
全文摘要
本发明公开了一种结构如式(Ⅲ)所示的16α-羟基泼尼松龙的合成方法，包括如下步骤以结构如式(Ⅰ)所示的泼尼松龙为原料，在结构如式(Ⅱ)所示的酸性离子液体中，先进行脱水反应生成双键，然后加入过氧化氢水溶液进行反应，充分反应后加入水进一步水解，最后得到所述的16α-羟基泼尼松龙；本发明所述的合成方法利用酸性离子液体既作为反应介质又作为催化剂的性质，通过改变反应时间和反应温度等工艺条件，实现了降低成本、节能减排的目的，适于工业化生产。
文档编号C07J5/00GK101875681SQ201010205878
公开日2010年11月3日 申请日期2010年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者孙莉, 潘海燕, 王海滨, 胡香凝, 裴文, 郑洁 申请人:浙江工业大学