一种二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，具体设及一种含二氣泼尼醋的眼用乳剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 二氣泼尼醋也称二氣孕酱下醋或地氣孕酱下醋，其属于肾上腺皮质激素类药物， 是泼尼松龙的二氣衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用，许多种刺激因子引发的炎症反应会 延缓伤口愈合，皮质激素类药物能减少与炎症相关的水肿、纤维素沉积、毛细血管膨胀、白 细胞迁移、毛细血管增生、成纤维细胞增生、胶原蛋白沉积W及瘤痕形成等。目前对眼用局 部的作用机制尚不确切，一般认为是通过抑制憐酸醋酶A2而发挥抗炎作用。抑制憐酸醋酶A2 可W抑制炎症因子的生物前体花生四締酸的释放，从而减少炎症因子(如前列腺素、白细胞 介素)的生物合成。该药起初为皮肤用药，作为为局部使用的眼科专科用药能快速有效地穿 过角膜上皮。然后快速地去乙酷化转化为一种活性代谢物二氣泼尼松下酸盐，是强活性的 皮质类固醇受体激动剂。
[0003] 二氣泼尼醋眼用乳剂商品名为Durezol，是由Sirion化erapeutics公司研究开发， 于2008年6月23日通过优先审批程序获得FDA批准。该药可用于治疗眼科手术后出现的炎症 和疼痛。该药的主要成分为二氣泼尼醋，其中采用山梨酸作为防腐剂。山梨酸在抑4.5时抗 细菌活性最强，当pH超过即寸无活性。其次，山梨酸容易被氧化，如果山梨酸溶液保存于聚丙 締、聚氯乙締或聚乙締容器中而不加入抗氧剂，山梨酸会很快降解，失去防腐效果。
[0004] 因此，有必要选择新的防腐剂。目前常用的眼用制剂防腐剂按化学结构主要分为 季锭盐类、隶剂、醇类、簇酸类、酪类和乙二胺四乙酸盐类等，其中苯扎氯锭(BAC)是最常用 的季锭盐类广谱杀菌剂，但早在1941年，Swan就证实，0.04%的BAC会造成角膜上皮的点状 炎症，0.1 %的BAC会导致角膜水肿和上皮细胞的脱落。近来又发现较低浓度的BAC (0.0 OOl % )就会引起细胞生长阻滞和死亡。中国专利申请CN98109772.3公开含有醋下二氣 龙、油、水和一种乳化剂的液体组合物，其中防腐剂选择季锭盐，阳离子化合物，P-径基苯甲 酸醋，醇化合物，脱氨乙酸钢，乙基隶硫代乙杨酸钢，山梨酸等。中国专利CN201080002750公 开具有二氣泼尼醋的黄斑水肿治疗用滴眼剂，采用季锭盐，山梨酸等作为抑菌剂。中国专利 申请CN201110392102.9公开一种含二氣泼尼醋乳剂，采用季胺盐，阳离子化合物，尼泊金 醋，醇化合物，过氧乙酸钢、硫柳隶钢、山梨酸做防腐剂。
【发明内容】
[000引本发明所要解决的技术问题是提供一种使用新型防腐剂的二氣泼尼醋眼用乳剂 及其制备方法。
[0006] 为了解决上述问题，本发明提供下述技术方案：
[0007] -种二氣泼尼醋眼用乳剂，包含二氣泼尼醋，油，乳化剂，防腐剂，其中，所述的防 腐剂含有聚季锭盐-1 (polyquaternium-l ,PQ-I)，聚季锭盐-1的用量为0.0005~0.0 l %w/ Vo
[0008] 所述防腐剂进一步优选为聚季锭盐-I和依地酸二钢的组合，聚季锭盐用量为 0.0005 ~0.005%w/v，依地酸二钢用量为0.005 ~0.05%w/v。
[0009] 所述二氣泼尼醋眼用乳剂中，二氣泼尼醋用量为0.01~0.1%w/v，油用量为1~ 10%￥八，乳化剂用量为1~10%*八。
[0010] 其中，所述油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉巧油、橄揽油、挪子油、藍麻油、 鱼油、中链甘油单醋、中链甘油双醋、中链甘油S醋、油酸乙醋、乙酷化单甘油醋、丙二醇双 醋、亚油酸甘油醋、聚乙二醇月娃酸甘油醋或其组合。
[0011] 所述乳化剂为非离子表面活性剂，选自聚氧乙締氨化藍麻油、聚氧乙締脱水山梨 糖醇一油酸醋、聚氧乙締脱水山梨糖醇一月桂酸醋、聚氧乙締脱水山梨糖醇一栋桐酸醋、聚 氧乙締脱水山梨糖醇一硬脂酸醋或其组合。
[0012] 所述的二氣泼尼醋眼用乳剂中含有缓冲剂，缓冲剂选自醋酸盐如醋酸钢等，憐酸 盐如憐酸二氨钢、憐酸氨二钢、憐酸二氨钟、憐酸氨二钟等，6-氨基己酸，氨基酸盐，棚酸及 其盐，巧樣酸及其盐中或其组合。
[0013] 所述的二氣泼尼醋眼用乳剂中含有等渗剂，等渗剂选自氯化钢、甘油、葡萄糖、甘 露糖醇、山梨糖醇等。
[0014]所述的二氣泼尼醋眼用乳剂中含有抑调节剂，选自盐酸、憐酸、醋酸、硫酸、氨氧化 钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸氨钢、氨水或其组合。
[0015] 本发明提供一种二氣泼尼醋眼用乳剂的制备方法，包括W下步骤：
[0016] (1)油相制备：将油加热至约50~70°C，加入二氣泼尼醋，揽拌使其溶解，得到油 相。
[0017] (2)水相制备:将水加热至约50~70°C，分别向水中加入乳化剂，防腐剂，揽拌使其 溶解，作为水相；
[0018] (3)初乳的制备:将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
[0019] (4)高压匀化:将步骤(3)中初乳高压匀化，得精乳，即得。
[0020] 其中，所述步骤（3)的高速剪切分散时间为10~60分钟，剪切速度为1000~ 1000化pm;所述步骤(4)的高压匀化压力为600~2000bar，匀化次数3~8次。
[0021] 本发明首次将聚季锭盐-1应用于二氣泼尼醋眼用乳剂，所制备产品的有益效果如 下：
[0022] (1)本发明采用的新型防腐剂聚季锭盐-1对眼角膜及眼表组织基本无损伤作用， 在发挥药效的同时，不对患者产生二次伤害。
[0023] (2)与山梨酸相比，聚季锭盐-1制备的乳剂粒径分布更优。
[0024] (3)聚季锭盐-1与依地酸二钢具有协同作用，比单用具有更好的防腐效果。
【具体实施方式】
[0025] 下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细说明。
[0026] 对比例1
[0027] 处方；
[002引
[0029] ~工艺过程:
[0030] (1)油相制备:将藍麻油加热至约70°C，加入二氣泼尼醋，揽拌使溶解，作为油相。
[0031 ] (2)水相制备:将水加热至约70°C，加入吐溫-80，甘油，醋酸钢，棚酸，依地酸二钢， 揽拌使其溶解，作为水相。
[0032] (3)初乳的制备:将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速 剪切分散IOmin，剪切速度为1000化pm，形成初乳，保持溶液溫度在70°C左右；
[0033] (4)高压匀化：将所述步骤（3)获得的初乳用0.1 M氨氧化钢溶液将pH调至5.2~ 5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
[0034] 实施例1 [003引处方；
[0037] ~工艺过程:
[0038] (1)油相制备:将藍麻油加热至约70°C，加入二氣泼尼醋，揽拌使溶解，作为油相。
[0039] (2)水相制备:将水加热至约70°C，加入吐溫-80，甘油，醋酸钢，棚酸，聚季锭盐-1， 揽拌使其溶解，作为水相。
[0040] (3)初乳的制备:将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速 剪切分散IOmin，剪切速度为1000化pm，形成初乳，保持溶液溫度在70°C左右；
[0041] (4)高压匀化：将所述步骤（3)获得的初乳用0.1 M氨氧化钢溶液将pH调至5.2~ 5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
[0042] 对比例2 [004引处方；
[0046] 工艺过程：
[0047] (1)油相制备:将藍麻油加热至约70°C，加入二氣泼尼醋，揽拌使溶解，作为油相。 [00 4引（2)水相制备:将水加热至约70°C，加入吐溫-80，甘油，醋酸钢，棚酸，依地酸二钢， 山梨酸，揽拌使其溶解，作为水相。
[0049] (3)初乳的制备:将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速 剪切分散IOmin，剪切速度为1000化pm，形成初乳，保持溶液溫度在70°C左右；
[0050] (4)高压匀化：将所述步骤（3)获得的初乳用0.1 M氨氧化钢溶液将pH调至5.2~ 5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
[0051 ]实施例2 [005引处方；
[0054] 工艺过程：
[005引（5)油相制备:将藍麻油加热至约70°C，加入二氣泼尼醋，揽拌使溶解，作为油相。
[0056] (6)水相制备:将水加热至约70°C，加入吐溫-80，甘油，醋酸钢，棚酸，依地酸二钢， 聚季锭盐-1，揽拌使其溶解，作为水相。
[0057] (7)初乳的制备:将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速 剪切分散IOmin，剪切速度为1000化pm，形成初乳，保持溶液溫度在70°C左右；
[0058] (8)高压匀化：将所述步骤（3)获得的初乳用0.1 M氨氧化钢溶液将pH调至5.2~ 5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
[0059] 实施例3
[0060] 处方：
[0062] ~工艺过程:
[0063] (1)油相制备:将藍麻油加热至约70°C，加入二氣泼尼醋，揽拌使溶解，作为油相。
[0064] (2)水相制备:将水加热至约70°C，加入吐溫-80，甘油，醋酸钢，棚酸，依地酸二钢， 聚季锭盐-1，揽拌使其溶解，作为水相。
[0065] (3)初乳的制备:将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速 剪切分散IOmin，剪切速度为1000化pm，形成初乳，保持溶液溫度在70°C左右；
[0066] (4)高压匀化：将所述步骤（3)获得的初乳用0.1 M氨氧化钢溶液将pH调至5.2~ 5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
[0067] 实施例4
[0068] 处方；
[0070] 工艺过程：
[00川 （1)油相制备:将藍麻油加热至约70°c，加入二氣泼尼醋，揽拌使溶解，作为油化
[0072] (2)水相制备:将水加热至约70°C，加入吐溫-80，甘油，醋酸钢，棚酸，依地酸二钢， 聚季锭盐-1，揽拌使其溶解，作为水相。
[0073] (3)初乳的制备:将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速 剪切分散30min，剪切速度为6000巧m，形成初