专利名称：一种奥利司他的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种奥利司他的制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
奥利司他是目前减肥药中唯一的脂肪酶抑制剂，其主要作用是选择抑制胃肠道脂肪酶的活性，通过阻断约30％的膳食脂肪被人体吸收而达到减肥的目的。与其他减肥药不同，它最大的优点是不作用于神经系统，不进入血液，不抑制食欲，该药已在全球100多个国家上市，占世界减肥药市场的2/3。
中国专利ZL97109732.1提供了一种发酵生产脂抑制素的方法。脂抑制素可以从培养液中分离得到，并可将脂抑制素还原为四氢脂抑制素。这个专利中所描述的产生脂抑制素的微生物是毒三素链霉菌或其衍生物的其它菌株。发酵产生脂抑制素的微生物的得率较低，经138小时发酵培养，1升的培养基仅含0.15g的脂抑制素，从而使得奥利司他的生产成本高。
瑞士的弗·哈夫曼-拉罗切有限公司在中国取得的专利ZL01111916.0提供了一种对映体有择的生产δ-内酯的方法。通过对5，6-二氢吡喃-2-酮结构的有择性还原，然后将生成的手性δ-内酯在碱性条件下进行开环反应并分离得到奥利司他的中间体。但是这个专利提供的合成路线较长(有十二步反应)，提高β-羟基酯(用于合成奥利司他的重要中间体)的生产成本。另外控制5位羟基的手性所用试剂比较昂贵，经济实用价值较低。
发明内容
本发明的目的在于公开一种合成路线短，生产成本低的奥利司他的制备方法。
为了达到上述目的，本发明经过长期研究发现烯醇硅醚与月桂醛在几种手性催化剂作用下，一步直接缩合得5-位手性羟基十六烷基β-氧代酮酸酯，保护羟基，用手性双膦配体选择性还原，引入己烷；通过水解、成环、保护基，最后在Mitsunobu条件下与N-甲酰基-S-亮氨酸反应经保护羟基、还原及成环得到成本低廉的如下式(I)的目标产物奥利司他。具体工艺按如下八步进行 第一步.在催化剂作用下，用月桂醛与结构式(II)或(III)的烯醇硅醚分别发生不对称催化羟醛缩合反应，得到(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV) 式(II)、式(III)中R是烷基；R1和R2是烷基或三烷基硅基；R3是烷基或三烷基硅基；R4和R5是烷基或(CH2)n，n＝3到9。
催化剂
所用的手性催化剂可为以上三种形式金属络合物，有机配体主要是联萘配体，配位的原子可以为氧、磷、氮，金属可为Ti、Cu、Zr等具有强配位能力的过渡金属。优选催化剂为 该步骤中使用的催化剂/式(II)或(III)的摩尔比为1/2000～1/100000，优选为1/2000～1/4000。此催化剂提供的不对称羟醛缩合反应提供的对映体(式IV)过量，大于97％。
第二步.将得到的式(IV)用保护剂进行保护，得式(V) P是保护基，如R6，R7，R8，R9，R10，R11是烷基或三甲基硅基。
第三步.用如下两种手性双膦金属络合物进行不对称催化氢化，得到式(VI) 手性双膦配体
其中X是卤素，如氯，溴或碘。R1，R2，R3，R4独立的为H，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，M为金属钌，铑或钯。
其中X是卤素，如氯，溴或碘。R5，R6独立的为H，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，M为金属钌，铑或钯。该步骤中使用的配合物/底物的摩尔比为1/2000～1/100000，优选为1/2000～1/4000。此催化剂提供的不对称诱导还原反应提供的非对映体过量，大于92％。
第四步.将式(VI)与n-BuLi/二异丙基胺的四氢呋喃溶液在-10～-90℃反应，在酯基的α-碳上引入正己基，且受C3，C5手性影响，可立体选择性的得到(VII)反应温度优选在-78℃。反应提供非对映异构体的量与反应温度有关。温度越低非对映异构体的量越少。
第五步.化合物(VII)在KOH/甲醇中水解，提供碱性的条件包括NaOH或KOH。溶剂可为甲醇、乙醇或四氢呋喃的纯溶液或混合溶液，反应温度在0～50℃可方便地获得化合物(VIII) 第六步.化合物(VIII)在吡啶作用下，与1.5倍～3倍当量(摩尔比)的TsCl作用，于-5～10℃反应10～30小时分子内脱水形成手性内酯(IX) 第七步.在Pd-C10％作用下，上述内酯的保护基可脱去，得到化合物式(X)。
第八步.化合物(X)再与N-甲酰基-亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反应，纯化后可得目标分子奥利司他(I)。
本发明的优点如下1.由于本发明采用烯醇硅醚与月桂醛作为原料生产奥利司他，因此，与现有的方法相比较合成路线从12步缩短成8步，便于工业化，具有比较高的实用价值。
2.由于本发明采用手性控制试剂的价格便宜，容易得到，因此是生产成本有了较大的下降。
具体实施例方式
实施例1第一步(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV)的制备在氮气作用下，将(S)-(-)-BINOL(458mg，1.6mmol)的四氢呋喃溶液加至Ti(OPr-i)4(455mg，1.6mmol)中。溶液在室温下搅拌20分钟，然后将月桂醛(14.75g，80mmol)，氯化锂(1.10g，0.026mol)和N，N，N’，N’-四甲基乙基二胺(6.14g，0.053mol)加入。混合物在室温下搅拌20分钟，再将1，3-双(三甲基硅氧基)-1-甲氧基-1，3-丁二烯(48.7g，187mmol)逐滴加入，在室温下搅拌4小时。反应结束后加入NaHCO3水溶液，有机层用乙酸乙酯处理，得化合物式(IV)。
第二步(5R)-5-对-甲氧基苄氧基-3-氧代十六酸甲酯，如式(V)制备将4-甲氧基苄醇(5.18g，37.5mmol)的醚溶液于室温下加至NaH(90mg，3.75mmol，60％矿物/油)的乙醚中。将此溶液搅拌1小时，冷至0℃。将三氯乙腈(3.76ml，5.42g，37.5mmol)加入混合物中搅拌5分钟，再在室温下搅拌20分钟。加入50ml乙醚，再用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥，得黄色油状物中间体。将此粗的中间体溶于二氯甲烷中，并将(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV)(25.0mmol)和PPTS(276mg，0.049mmol)加入，将混合物搅拌22小时，同时形成白色固体。用NaHCO3溶液和盐水洗涤，溶液用无水MgSO4干燥、抽滤，减压除去溶剂后得到半固体状混合物，再用1∶1的己烷和二氯甲烷处理，蒸去溶剂后再经闪柱纯化。
第三步(3S，5R)-3-羟基-5-对-甲氧基苄氧基十六酸甲酯，如式(VI)在氮气作用下将(RuCl(C6H6))2(10.5mg，0.21mmol)和(S)-Binap(26.7mg，0.43mmol)在DMF(2ml)的溶液于100℃搅拌十分钟，在室温冷却，得到催化剂溶液。再将(5R)-5-对-甲氧基苄氧基-3-氧代十六酸甲酯(V)(40mmol)溶于100ml甲醇中，在高压釜中，通H2至50atm后，混合物于100℃搅拌8小时，冷至室温。将反应混合物减压浓缩，剩余物溶于正己烷中，抽滤，溶液减压浓缩，得到化合物(VI)。
第四步(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸甲酯(VII)在氮气作用下，将二异丙胺(5.63g，56mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)冷却至-20℃，将n-BuLi/己烷溶液(2.5M，21.6ml，54mmol)逐滴加入上述溶液中，并在-30至-20℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，将化合物VI(3S，5R)-3-羟基-5-对-甲氧基苄氧基十六酸甲酯(7.61g，18mol)于-78℃滴入此溶液中。混合物在-70℃搅拌1小时，并升温至-10℃1.5小时。再将混合物冷却至-40℃，将1-碘己烷(11.4g，54mmol)和HMPA(5.0ml，27mmol)于-40℃滴入，在-40℃搅拌2小时后，混合物温热至室温，并于室温搅拌20小时，反应饱和NH4Cl水溶液(60ml)终止，并用乙酸乙酯处理得化合物(VII)。
第五步(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸(VIII)将化合物VII(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸甲酯(7.15g，15mmol)加入四氢呋喃(30ml)，以及甲醇(30ml)水，(5ml)氢氧化钾(30mmol，1.68g)混合溶剂中，将混合物回流5小时浓缩，加入50ml己烷和10％盐酸(20ml)，有机层分离，无水MgSO4干燥、抽滤，滤液减压浓缩，剩余物经闪柱得化合物(VIII)。
第六步(3S，4S)-3-己基-4-(R-2-(对甲氧基苄氧基)十三烷基)-2-氧代内酯(IX)在氮气下，0℃，逐滴将对甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)，加入化合物VIII(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸(4.63g，10mmol)的吡啶溶液中。在0℃下搅拌20小时，加水，混合物室温搅拌30分钟，蒸去吡啶，用甲基叔丁基醚、2N HCl、5％NaHCO3和10％NaCL溶液先后洗涤上述crystal slurry状固体，有机相用无水Na2SO4干燥，活性炭脱色，滤去干燥剂和活性炭，滤液浓缩得化合物(IX)。
第七步(3S，4S)-3-己基-4-R-2-羟基十三烷基-2-氧代内酯(X)在化合物IX(3S，4S)-3-己基-4-R-2-(对甲氧基苄氧基)十三烷基-2-氧代内酯(4.45g，10mmol)的四氢呋喃溶液中，加入10％pd-C(250mg)，氢化18小时后抽滤，滤液蒸发，剩余物后用己烷洗涤，干燥得(X)，熔点61-62℃。
第八步奥利司他的制备(I)将化合物X(8.86g，25mmol)，N-甲酰基-S-亮氨酸(5.17g，33mmol)和三苯基膦(9.84g，37.5mmol)溶解在100ml四氢呋喃中，搅拌，将偶氮二碳酸二乙酯(7.26g，41.7mmol)的四氢呋喃溶液逐滴加入上述溶液中，冷至-10℃。在-10℃搅拌n小时，蒸去溶剂，用己烷和70％甲醇水溶液洗涤，所得到的剩余物，用无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂后得粗产物，将此粗产物溶于己烷中，慢慢冷至5℃，析出结晶，用己烷洗涤，得奥利司他(I)。
D20＝-9.5°(c＝1，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ＝8.23(1H，s)，6.06(1H，d)，5.11(1H，m)，4.69(2H，m)，3.69(1H，m)，2.10～1.85(2H，m)，1.81～1.47(12H，m)，1.42～1.07(21H，m)，0.95(6H，d)，0.87(6H)。
权利要求
1.一种奥利司他的制备方法，其特征在于以式(I)表示的奥利司他按照下列步骤获得 第一步.用月桂醛与烯醇硅醚(II)发生不对称催化羟醛缩合反应，得到(5R)-5-羟基-3-氧代十六酸甲酯(IV) 第二步.将得到的式(IV)进行保护，得式(V) 第三步.用手性双膦金属络合物进行不对称催化氢化得到(VI) 第四步.将式(VI)与n-BuLi/二异丙基胺的四氢呋喃溶液在-10～-90℃优选-78℃反应，在酯基的α-碳上引入正己基，且受C3，C5手性影响，立体选择性的得到(VII) 第五步.化合物(VII)在KOH/甲醇中水解获得化合物(VIII) 第六步.化合物(VIII)在吡啶溶液中，与TsCl作用，形成手性内酯(IX) 第七步.在Pd-C作用下，上述内酯的保护基可脱去，得到化合物(X)； 第八步.化合物(X)再与N-甲酰基-亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反应，纯化后得式(I)的奥利司他。
2.根据权利要求1所述的一种奥利司他的制备方法，其特征在于其中第一步所述的化合物式(IV)制备中采用的烯醇硅醚的结构为式(II)或式(III) 其中R是烷基；R1、R2和R3是烷基或三烷基硅基；R4和R5是烷基或(CH2)n，n＝3～9；所用的手性催化剂催化剂 (S)-BINOL-Ti(OPr-i)2其中X是卤素氯或溴或碘；所用的手性催化剂为以上三种形式的金属络合物，有机配体主要是联萘配体，配位的原子为氧、磷、氮，金属为Ti、Cu、Zr具有强配位能力的过渡金属；优选催化剂为下面的结构式。
3.根据权利要求1所述的一种奥利司他的制备方法，其特征在于其中第二步所述的化合物式(V)的醇的保护基团P为下面四种形式。
4.根据权利要求1所述的一种奥利司他的制备方法，其特征在于其中第三步所述不对称氢化的手性双膦配体为下面的两种形式的金属配体 其中X是卤素氯或溴或碘，R1，R2，R3，R4，R5，R6独立的为H或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，M为金属钌或铑或钯。
5.根据权利要求1所述的一种奥利司他的制备方法，其特征在于其中所述第四步的化合物式(VII)是通过下列方法制备的将式(VI)与强碱n-BuLi/二异丙基胺、碘已烷和HMPA的四氢呋喃溶液的温度为-10～-90℃之间低温下反应。
6.根据权利要求1所述的一种奥利司他的制备方法，其特征在于其中第五步所述的化合物式(VIII)是通过下列方法制备的化合物(VII)在碱性条件下水解，提供碱性的条件包括NaOH或KOH的甲醇、乙醇或四氢呋喃的纯溶液或混合溶液，反应温度在0～50℃。
7.根据权利要求1所述的一种奥利司他的制备方法，其特征在于其中第六步所述的化合物式(IX)是通过下列方法制备的化合物(VIII)在TsCl作用下成内酯，所用溶剂为吡啶。
8.根据权利要求1所述的一种奥利司他的制备方法，其特征在于其中第七步所述化合物式(X)是通过下列方法制备的化合物(IX)在钯碳作用下脱去保护基，钯碳为5％～10％，所用溶剂为四氢呋喃或甲醇或乙醇，氢气压力1atm到10atm，反应时间为10～30小时。
9.根据权利要求1所述的一种奥利司他的制备方法，其特征在于其中第八步所述的式(I)是通过下列方法制备的化合物(X)与N-甲酰基-亮氨酸、三苯基膦、偶氮二碳酸酯反应，所用溶剂为四氢呋喃，反应温度在-20～0℃。
全文摘要
本发明涉及一种奥利司他的制备方法，属于药物制备技术领域。该方法通过烯醇硅醚与月桂醛在几种手性催化剂作用下，直接缩合得手性羟基十六酮酸酯。经保护羟基、还原及成环总共八步反应而得到目标产物一种如式(I)的能有效减肥的奥利司他。该方法原料成本价廉易得，易于工业化生产。
文档编号C07D305/00GK1765892SQ20051011041
公开日2006年5月3日 申请日期2005年11月16日 优先权日2005年11月16日
发明者陈卫平, 杨琍苹 申请人:华东师范大学