专利名称：：作为flap抑制剂的二苯基取代的烷烃的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抑制5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的化合物，含这类化合物的组合物，和用这类化合物治疗和预防动脉粥样硬化和相关的疾病和症状的方法。
背景技术：
：抑制白三烯的生物合成多年来已是药学研究的一个活跃领域。白三烯是由花生四烯酸被5-脂氧合酶的氧合作用衍生形成的强有力的收缩性和炎性中介体。一类白三烯生物合成抑制剂是已知通过抑制5-脂氧合酶(5-LO)起作用的抑制剂。一般来说，5-LO抑制剂被试图用来治疗变应性鼻炎、哮喘和包括关节炎在内的炎性病症。5-LO抑制剂的一个实例是市售的药物齐留通(zileuton)，它可用于治疗哮喘。最近有报道说，5-LO可能在致动脉粥样化过程中起重要作用，参见Mehrabian，M等，CirculationResearch，2002年7月26日，91(2)120-126。在Miller，D.K等的“IdentificationandIsolationofamembraneproteinnecessaryforleukotrieneproduction”，Nature，vol.343，No.6255，pp278-281(1990年1月18日)中，描述了与5-LO抑制剂不同的一类新的白三烯生物合成抑制剂(现在称作FLAP抑制剂)。还参见Dixon，R.A等，“Requirmentofa5-lipoxygenase-activatingproteinforleukotrienesynthesis”，Nature，vol343，No.6255，pp.282-4(1990年1月18日)。5-LO抑制剂化合物被用来鉴定和分离核内膜18000道尔顿蛋白质5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。这些化合物抑制细胞白三烯的形成，但对于可溶性的5-LO的活性没有直接影响。在细胞内，花生四烯酸通过脂质磷脂酶2的作用从膜磷脂中释放出来。这种花生四烯酸通过FLAP被转移到结合5-脂氧合酶的核膜。FLAP在细胞中的存在对于白三烯的合成是必不可少的。另外，根据在Helgadottir.A等于NatureGenetics，36(3)(2004年3月号)pp.233-239中所述的研究，相信基因编码的5-脂氧合酶活化蛋白带来了人类心肌硬死和中风的危险。尽管在治疗和预防动脉粥样硬化和因而产生的粥样硬化病发生方面有显著的疗效进展，例如用HMG-CoA还原酶抑制剂实现的进展，但显然仍需要其它的治疗方法。本发明通过提供用于治疗或预防动脉粥样硬化及有关病症的化合物，组合物和方法，解决了这一需要。发明概要本发明涉及作为FLAP抑制剂的式I化合物，它们的制备方法，以及在动物、尤其是人类中使用这些化合物的方法和药物制剂。本发明提供了结构式I化合物及其可药用的盐、酯和溶剂化物。本发明还涉及所述化合物减缓或阻停动脉粥样硬化的应用。因此，本发明的一个目的是提供一种治疗动脉粥样硬化的方法，包括在动脉粥样硬化已成为临床事件后阻止或减缓其进展，该方法包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。另一目的是提供防止或减小发生动脉粥样硬化和动脉粥样硬化病事件的危险的方法，包括对存在发生动脉粥样硬化的危险或已患动脉粥样硬化病事件的患者服用预防有效量的式I化合物。式I化合物还可作为抗哮喘药、抗过敏药、消炎药或细胞保护剂使用。它们也可用于治疗心绞痛、脑痉挛、肾小球肾炎、肝炎、内毒素血症、葡萄膜炎和异体移植物排斥。本发明提供的治疗方法包括对需要上述治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。另一目的是提供式I的FLAP抑制剂与其它治疗有效药剂，包括其它的抗动脉粥样硬化药物，的联合使用。这些和其它目的将在本文所包括的说明中明显可见。附图简述图1是对化合物1a的晶型I观察到的x射线粉末衍射图。图2是对化合物1a的晶型I的示差扫描量热曲线。图3是对化合物1a的晶型II观察到的x射线粉末衍射图。图4是对化合物1a的晶型II的示差扫描量热曲线。图5是化合物1a的晶型I的13C交叉极化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。图6是化合物1a的晶型II的13C交叉极化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)谱。发明详述本发明提供一种结构式I代表的化合物式I的吡啶基-N-氧化物类似物，及其可药用的盐、酯和溶剂化物，其中R1选自以下基团R2选自(a)任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，(b)-C3-6环烷基，和n是选自0、1、2和3的整数；R3选自-H，-F，-OH，-CH3和-CF3；R4选自-H和-C1-4烷基；R5选自-H和-CH3；R6选自-H，任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，任选被1-3个氟和-CH2-R10取代的-C3-6环烷基；R7选自-H，任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，任选被1-3个氟取代的-C3-6环烷基，-COC1-6烷基和-COC3-6环烷基；R8选自-H，任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，和任选被1-3个氟取代的-C3-6环烷基；R9选自-CH3和-F；和R10选自在氮上任选有甲基取代基的吡咯烷基，在氮上任选有甲基取代基的哌啶基，和在氮上任选有甲基取代基的吗啉基。在本发明的另一实施方案(称作“实施方案A”)中是式I化合物，其中R1选自以下基团R2选自(a)任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，(b)-C3-6环烷基和n是选自0、1、2和3的整数；R3选自-H、-F、-OH、-CH3和-CF3；R4选自-H和-C1-4烷基；R5选自-H和-CH3；和R6选自-H和-C1-3烷基。式I范围内的吡啶基-N-氧化物类似物，包括其可药用的盐和溶剂化物，在结构上可用下式表示在本发明的另一实施方案中是具有结构式Ib的式I化合物，包括式Ib的吡啶基-N-氧化物类似物，和其可药用的盐、酯及溶剂化物其中变量R2、R3、R4、R5、R7和R8与式I中定义的相同。在一项从属的实施方案中是这样的式IIb化合物，其中变量R2、R3、R4和R5与实施方案A中定义的相同，R7是-H，R8是-H。在另一实施方案中是具有结构式Ic的式I化合物，包括式Ic的吡啶基-N-氧化物类似物和其可药用的盐、酯及溶剂化物其中R11是选自变量R2、R3、R4、R5和R6与式I中定义的相同。在一项从属的实施方案中，是其中变量R2、R3、R4、R5和R6与实施方案A中定义的相同的式Ic化合物。A在式I、Ib、Ic以及实施方案A限定的各实施方案和从属的实施方案中是第一类化合物，其中R2是任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基。在各第一类化合物的一个小类中是这样的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基和-C4烷基，在各第一类化合物的更下属的小类中，R2是叔丁基。在式I、Ib、Ic以及实施方案A限定的各实施方案和从属的实施方案中是第二类化合物，其中R2是选自-C3-6环烷基和在各第二类化合物的一个小类中是其中R2选自环丙基、环丁基、1-甲基环丙基和1-甲基环丁基的化合物。在式I、Ib、Ic和实施方案A限定的各实施方案和从属实施方案的范围内，以及在如上定义的各第一类及其小类和各第二类及其小类化合物的范围内，是第三类化合物，其中R3选自-H、-OH和甲基，并且优选R3选自-H和甲基。在式I、Ib、Ic和实施方案A限定的各实施方案和从属实施方案的范围内，以及在所有如上定义的各第一类及其小类，各第二类及其小类，以及各第三类化合物的范围内，是第四类化合物，其中R4选自-H、甲基和乙基，特别是R4是-H和R5是-H。在式I和Ib限定的各实施方案的范围内，是其中R7为-H和R8为-H的化合物。除非另外指明，本发明用下面定义的术语详细说明。“烷基”是指含有所述碳原子数的碳链，可以是直链或支链，或二者的结合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基等。环烷基意指具有所述数目碳原子的环化的烷基环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。提到本发明化合物属于“式I”、“式Ia”、“式Ib”、“式Ic”或本文中使用的其它任何结构通式的化合物时，除非另外指明，均意味着包括属于该结构式范围内的化合物，包括其吡啶基-N-氧化物类似物，以及可药用的盐、酯和溶剂化形式(包括该吡啶基-N-氧化物类似物的可药用的盐、酯和溶剂化形式)，只要这种形式可能存在。术语“可药用的盐”是指从可药用的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸，制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺，以及碱性离子交换树脂的盐，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、N，N’-二(脱氢松青基)乙二胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物是碱性化合物时，可以由可药用的无毒酸，包括无机和有机酸，制备盐。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等，特别是柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。还可任选地将可利用的羟基形成可药用的酯。可药用的酯的实例包括但不限于-C1-4烷基酯和用苯基、二甲基氨基和乙酰氨基取代的-C1-4烷基酯。式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构混合物和个别非对映异构体存在。本发明包括所有这些异构体，以及这些外消旋物、混合物、对映体和非对映体的盐、酯和溶剂化物。另外，本发明化合物的某些结晶形式可以作为多晶型物存在，因此也将被包括在本发明中。此外，本发明的一些化合物可以与水或常见的有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物和水合物同样被包括在本发明的范围之内。结构式I化合物可以利用例如从合适的溶剂(如DCM/己烷或EtOAc/己烷)中分级结晶，或者用旋光性固定相进行手性色谱分离，分离成它们的各个非对映异构体。绝对立体化学结构可以利用必要时用含有已知构型的立体化学中心的试剂衍生形成的晶体产物或晶态中间体的X射线晶体学确定。或者是，通式I化合物的任何立体异构体均可通过使用绝对构型已知的旋光纯的起始物或试剂进行立体特异性合成得到。本发明化合物抑制白三烯的生物合成的能力使其可用于防止或逆转由白三烯在人类对象中诱发的症状。因此，本发明提供了一种防止白三烯在哺乳动物中合成、起作用或释放的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制FLAP有效量的本发明化合物。这种FLAP抑制活性可以用本文中所述的FLAP试验法测定。因为白三烯是强有力的炎性中介体，本发明还提供了治疗哺乳动物中的炎性症状的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。对哺乳动物生物合成白三烯的抑制作用还表明，这些化合物及其组合物可用于治疗、防止或缓解哺乳动物，尤其是人的动脉粥样硬化。因此，式I化合物可用于治疗动脉粥样硬化，这包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。本发明的另一方面涉及一种防止或减小发生动脉粥样硬化的危险的方法，包括对需要这种治疗的患者，例如处在发生动脉粥样硬化的危险之中的患者，施用预防有效量的式I化合物。动脉粥样硬化的特征是含有胆固醇和脂质的粥样斑块在大尺寸和中等尺寸动脉最内层壁面上沉积。动脉粥样硬化包括由在相关医学领域实践的医师识别和认识的血管疾病和症状。动脉粥样硬化心血管病包括血管再建手术后的再狭窄，冠心病(也称作冠状动脉病或缺血性心脏病)，脑血管病包括多发性脑梗死性痴呆，以及外周血管病包括勃起功能障碍，它们全是动脉粥样硬化的临床显示，因此均被术语“动脉粥样硬化”和“粥样硬化性疾病”所涵盖。可以服用FLAP抑制剂以防止或减小冠心病(CHD)事件、脑血管事件和/或间歇性跛行发生或者在可能性存在时再发的危险。冠心病事件包括CHD死亡、心肌梗死(即，缺血性心脏病急性发作)和冠状血管再通手术。脑血管事件包括缺血性或出血性中风(也称作脑血管意外)和暂时性脑缺血发作。间歇性跛行是外周血管病的一种表现。这里使用的术语“动脉粥样化病事件”则包括冠心病事件，脑血管事件和间歇性跛行。先前曾经历过一次或多次非致命的粥样硬化病事件的人意味着存在这一事件再发的可能性。因此，本发明还提供了一种防止或减小首次或后继发生粥样硬化病事件的方法，包括向存在发生这一事件的危险的患者施用预防有效量的FLAP抑制剂。患者可能在用药时已经患有粥样硬化病，也可以是存在发生该病的危险。本发明的方法特别用于防止或减缓新的粥样硬化性病变或斑块形成，防止或减缓已有的病变或斑块的进展，以及使现有的病变或斑块消退。因此，包括在治疗动脉粥样硬化范围之内的本发明的一个方面涉及阻停或减缓动脉粥样硬化的进展的方法，包括阻停或减缓动脉粥样硬化斑块的进展的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的FLAP抑制剂。这一方法还包括阻停或减缓在开始治疗时已存在的粥样硬化斑决(即，“已有的粥样硬化斑块”)的进展，以及阻停或减缓患有动脉粥样硬化的患者中新的粥样硬化斑块的形成。包括在治疗动脉粥样硬化的范围内的本发明的另一方面，涉及动脉粥样硬化消退，包括在治疗开始时已存在的粥样硬化斑块粥样硬化斑块消退的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的FLAP抑制剂。本发明的又一方面涉及一种防止或减小动脉粥样硬化斑块破裂的危险的方法，包括对需要这种治疗的患者施用预防有效量的FLAP抑制剂。式I化合物抑制白三烯的生物合成的能力，使其可用于防止或逆转由白三烯在人类对象中诱发的症状。对哺乳动物生物合成白三烯的这一抑制作用表明，本发明化合物及其药物组合物可用于哺乳动物、尤其是人类中以下疾病的防止、减小发生危险、治疗或缓解1)肺部疾病，包括诸如哮喘、慢性支气管炎等疾病和相关的阻塞性气道病，2)变态反应和超敏反应，例如变应性鼻炎、接触性皮炎、变应性结膜炎等，3)发炎、例如关节炎或炎性肠病，4)疼痛，5)皮肤病，例如特应性湿疹等，6)心血管病，例如心绞痛、粥样硬化斑块形成、心肌缺血、高血压、血小板聚集等，7)由免疫或化学(环孢菌素)病因诱发的局部缺血造成的肾功能不全和8)偏头痛或丛集性头痛，9)眼病，如葡萄膜炎，10)由化学、免疫或传染性刺激造成的肝炎，11)创伤或休克状态，例如灼伤、内毒素血症等，12)异体移植物排斥，13)与治疗性服用细胞因子如白介素II和肿瘤坏死因子有关的副作用的防止，14)慢性肺病，例如囊性纤维化、支气管炎和其它小气道及大气道疾病，15)胆囊炎，16)多发性硬化症，17)成肌白血病细胞的增殖，和18)痤疮。因此，本发明化合物也可以用来治疗或预防哺乳动物(尤其是人)的疾病状态，例如糜烂性胃炎，糜料性食管炎，腹泻，脑痉挛，早产，自然流产，痛经，缺血，有害试剂造成的肝、胰腺、肾或心肌组织的损伤或坏死，由肝细胞毒性剂如ccl4和D-半乳糖胺造成的肝实质损伤，缺血性肾衰竭，疾病诱发的肝损伤，胆盐诱发的胰腺或胃损伤，创伤或压力诱发的细胞损伤，以及甘油诱发的肾衰竭。本发明化合物还作为肿瘤转移的抑制剂起作用，并显示出细胞保护作用。本发明的FLAP抑制剂也可以被服用以防止、减轻和治疗肾小球肾炎(见GuaschA.，ZayasC.F.，BadrKF.(1999)，“MK-591acutelyrestoresglomerularsizeselectivityandreducesproteinuriainhumanglomerulonephritis，″KidneyInt.，56261-267)；还可用于防止、减轻和治疗由糖尿病并发症引起的肾损伤(见ValdivielsoJM，MonteroA.，BadrKF.，MungerKA.(2003)，“InhibitionofFLAPdecreasesproteinuriaindiabeticrats，″J.Nephrol.，16(1)85-940.)。此外，本发明化合物还可以用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如S.Kilfeather在chest，2002，Vol121，197中所述，据信COPD患者中的气道嗜中性细胞增多是造成类症的一个来源，并与气道重建有关。嗜中性粒细胞的存在部分地受LTB4介导，用本发明化合物进行治疗可以减少COPD患者中的嗜中性炎症。化合物的细胞保护活性在动物和人类中都可以通过注意胃肠粘膜对强刺激物的有害作用(例如阿斯匹林或吲哚美辛的致溃疡作用)的抵抗力增高来观察。除了减轻了非甾类消炎药物对胃肠道的作用以外，动物研究还显示出细胞保护化合物会防止由于口服强酸、强碱、乙醇、高渗盐水溶液等引起的胃损伤。两种试验可以用来测定细胞保护能力。这些试验是(A)乙醇诱发的损伤试验和(B)吲哚美辛诱发的溃疡试验，这在EP140,684中有说明。特别是，本发明化合物可用于减轻由于共同服用环加氧酶-2选择性抑制剂和低剂量的阿斯匹林造成的胃糜烂。环加氧酶-2选择性抑制剂作为有效的消炎药得到广泛使用，与传统的非选择性非甾类消炎药相比，引起胃肠并发症的可能性较小。但是，环加氧酶-2选择性抑制剂与低剂量阿斯匹林为保护心脏而联合使用，会损害这类化合物的胃肠安全性。本发明化合因其作为5-脂氧合酶抑制剂的活性，在这方面预期会是胃保护剂。见Fiorucci等，FASEBJ.171171-1173，2003。与本发明化合物一起使用的环加氧酶-2选择性抑制剂包括但不限于艾托考昔(ARCOXIATM)，塞来考昔(CELEBREX_)和伐地考昔(BEXTRATM)。与环加氧酶-2选择性抑制剂组合的本发明化合物可以以单一剂型的形式或者分别地施用于进行低剂量阿斯匹林疗法的患者。或者是，环加氧酶-2抑制剂可以与低剂量的阿斯匹林以单位剂型服用，此时本发明化合物将另外服用。还包括所有这三种活性组分在单一剂型中。可以使用常规剂量的环加氧酶-2选择性抑制剂和阿斯匹林(对于心脏保护)。阿斯匹林可以每天一次服用81mg。一般，FLAP抑制剂可以被认为是在“FLAP结合性试验”中IC50小于或等于1μM，优选500nM或更低的那些化合物。“患者”一词，包括使用本发明的活性剂防止或治疗某种医学症状的哺乳动物，尤其是人。对患者施药包括自身用药和由它人对患者用药。患者可以是需要治疗现有的疾病或医学症状，也可以是希望预防性治疗，以便防止或降低发生动脉粥样硬化的危险。术语“治疗有效量”意味着药物或药剂的量将会引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的某个组织、系统、动物或人的生物或医学响应。术语“预防有效量”意味着药物的量将防止或降低在组织、系统、动物或人中发生生物或医学事件的危险，而该事件是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所试图防止的。不言而喻，具体的日剂量可以同时是治疗有效量，例如用于治疗现有的动脉粥样硬化的缓慢进展，和预防有效量，例如用于防止粥样硬化病事件或者新病变的形成。在本发明的方法中，FLAP的有效量为每天每kg体重约0.01-30mg，优选0.1至约15mg，最优选0.5-7.5mg，以单剂量或分剂量的形式。优选单一的日剂量，但并非必须。对于70kg的平均体重，剂量水平因此为每天约1-2000mg药物，例如每天10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg或500mg，优选以单一日剂量或每日2-4次的分剂量或以缓释形式给药。但是，不言而喻，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、用药时间、用药途径、排泄速度、药物联合和患者症状的严重程度。对这些因素的考虑完全处于普通有经验的临床医师为确定防止、对抗或阻止症状的进展所需要的治疗有效剂量或预防有效剂量而作的考虑范围之内。预期FLAP抑制剂将长期地逐日服用适合治疗或防止相关患者的医学症状的一段时间，包括持续数月、数年或患者终生的疗程。可以与式I化合物一起服用一种或多种另外的活性药物。术语“另外的活性药物”是指与式I化合物不同的药物活性剂。在一项概括的实施方案中，任何合适的另外的活性药物，包括但不限于抗粥样硬化药物，例如脂质调节化合物，抗糖尿病药物和/或抗肥胖药，都可以与式I化合物在单一剂量制剂中联合使用，或者在分离的剂型中对患者施用，实现活性药物的同时或顺序给药。另外的活性药物可以是脂质调节化合物或有其它药学活性的试剂，或是兼具脂质调节作用和其它药物活性的试剂。可以使用的另外的活性药物的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，这包括内酯化的或双羟基开键酸形式的他汀类药物及其可药用的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(见美国专利4,342,767)，辛伐他汀(见美国专利4,444,784)，普伐他汀，尤其是其钠盐(见美国专利4,346,227)，氟伐他汀，尤其是其钠盐(见美国专利5,354,772)，阿托伐他汀，特别是其钙盐(见美国专利5,273,995)，匹伐他汀，也称作NK-104(见PCT国际专利公布号WO97/23200)和罗苏伐他汀(CRESTOR_，见美国专利5,260,440)；5-脂氧合酶抑制剂；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705和torcetrapib，也称作CP529,414；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)、脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACTA)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂及ACAT-1和ACAT-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；烟酸；烟酸受体激动剂，例如阿西莫司和阿昔呋喃，以及烟酸受体部分激动剂；胆酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa血纤蛋白原受体拮抗剂和阿斯匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称作格列酮的化合物，例如吡格列酮和罗西格列酮，还包括在称作噻唑烷二酮的结构类别中包含的那些化合物，以及在噻唑烷二酮结构类别之外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂，例如氯贝特、非诺贝特(包括微粒化的非诺贝特)和吉非贝特；PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6(也称作吡哆醇)及其可药用的盐，例如盐酸盐；维生素B12(也称作氰钴胺)；叶酸或其可药用的盐或酯，例如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化剂维生素，例如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，例如伊那普利和卡托普利；钙通道阻断剂，例如硝苯地平和地尔硫_；内皮素拮抗剂；增强ABCA1基因表达的试剂；FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物，例如阿仑膦酸钠；以及环加氧酶-2抑制剂，例如艾托考昔、塞来考昔和伐地考昔。另一类可以与本发明化合物联合使用的药物是胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂阻断胆固醇从肠腔进入小肠壁的肠上皮细胞内的移动这一阻断是其降低血清胆固醇水平的主要作用方式。这些化合物与主要通过以下作用机制降低血清胆固醇水平的化合物不同例如酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制，甘油三酯合成的抑制，MTP抑制，胆酸鳌合作用，和转录调制作用，例如核激素的激动剂或拮抗剂。胆固醇吸收抑制剂包括但不限于在美国专利5,846,966、5,631,365、5,767,115、6,133,001、5,886,171、5,856,473、5,756,470、5,739,321、5,919,672、6,498,156、US2004/0082561，US2004/0067913，US2004/0063929，US2002-0137689，WO05/047248，WO05/021497，WO05/021495，WO05/000353，WO04/005247，WO00/63703，WO00/60107，WO00/38725，WO00/34240，WO00/20623，WO97/45406，WO97/16424，WO97/16455，和WO95/08532中所述的那些。胆固醇吸收抑制剂的一个实例是在美国以ZETIA_的商标上市的依泽替米贝，在美国专利Re37721和“医师案头参考书”(physician’sDeskReference)中有对它的描述。这种和其它的胆固醇吸收抑制剂可以根据在美国专利Re37721中从第20栏开始叙述的使用高血脂仓鼠的降脂化合物试验来鉴定，其中用控制胆固醇的饮食喂养仓鼠，并服用试验化合物7天。进行血浆脂质分析，数据以脂质与对照样相比的降低百分数报道。胆固醇吸收抑制剂的治疗有效量包括从每天每kg体重约0.01-30mg的剂量，优选约0.1-15mg。对于70kg的平均体重，剂量水平因此是每天约0.7-2100mg，例如每天10、20、40、100或200mg，优选以单一剂量或每天2-6次分剂量给药，或以缓释形式给药。这一剂量方案可以调节，以使胆固醇吸收抑制剂与本发明化合物联合使用时能提供最佳的疗效。在本发明的治疗方法中，FLAP抑制剂可以经由任何合适的给药途径施用，例如以含有常用的无毒可药用载体、辅剂和赋形剂的剂量单元制剂的形式口服、非肠道或直肠给药。“非肠道”一词在这里包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。优选口服制剂。对于口服使用，含活性组分的本发明的药物组合物可以是例如片剂、锭剂、菱形糖锭、水基和油基混悬剂、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、浆剂或酏剂等形式。打算用于口服的组合物可以按照本领域制造药物组合物的任何已知方法制备，这类组合物中可含有一种或多种选自甜味剂、风味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便形成精美和可口的药物制剂。片剂中含有与可药用的适合制造药片的无毒赋形剂混合的活性组分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。口服的速释型和控时释放剂型以及包肠衣的口服剂型均可使用。片剂可以不包衣或者用已知的方法包衣以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供在更长时间内的持久作用。例如，可以使用一种延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二酸脂酸酯。控时释放装置的一个实例描述于美国专利5,366,738中。它们也可以用美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术包衣，以便形成用于受控释放的渗透泵片剂。口服制剂也可以硬明胶胶囊的形式提供，胶囊中活性组分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者是软明胶胶囊的形式，其中活性组分与水或可混溶的溶剂如丙二醇、PEG和乙醇混合，或与油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水基混悬剂中含有与适合制造水基混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如聚氧乙烯(17)十六烷基醚；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。水基混悬剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种风味剂，以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或天冬甜素。油基混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油基混悬剂中可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入例如上述的甜味剂和风味剂以形成可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐处理。适合加水制成水基混悬剂的可分散粉剂和粒剂，提供了活性组分与分散剂或润湿剂、混悬剂以及一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散或润湿剂和混悬剂是以上示例说明的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、风味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以是油/水乳状液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或是矿物油，例如液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，以及自脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如失水山梨醇单油酸酯，和该部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳剂中还可含有甜味剂和风味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖，来配制。这类制剂还可含有一种缓和剂、防腐剂、风味剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌的可注射水基或油基混悬剂的形式。这种混悬剂可按照已知工艺用上述的合适分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌的可注射制剂也可以是在适合非肠道给药的无毒的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的载体和溶剂中有水，Ringer溶液和等渗的氯化钠溶液。助溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇也可以使用。此外，无菌的非挥发性油通常被作为溶剂或悬浮介质使用。为此，可以使用任何无刺激性的非挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。本发明还包括一种制备含有式I化合物和可药用载体的药物组合物的方法。还包括通过式I化合物与可药用的载体组合制成的药物组合物。治疗有效量的式I化合物可以用来制备以这里所述的剂量治疗或防止所述的任何医学症状的药物。例如，可以使用式I化合物制备药物，用于防止或降低发生动脉粥样硬化病的危险、在动脉粥样硬化病一旦成为临床显示后阻停或减缓疾病的进展，以及防止或降低动脉粥样硬化病事件的首次发生或复发的危险。另外，该药物可用来治疗哮喘、变态反应和变应性症状、发炎、COPD或糜烂性胃炎。含式I化合物的药物也可以用一种或多种另外的活性药物，例如本文所述的那些药物制备。本发明的结构式I化合物可以按照以下的方案和实施例使用合适的材料制备，并用下面的具体实施例进一步示例说明。再者，使用本文所述的步骤，本领域的普通技术人员容易制备出本文中提出权利要求的其它的本发明化合物。然而，在实施例中说明的化合物不要被认为构成本发明所考虑的仅有类别。所有的温度，除非另外指出，均为摄氏度。质谱(MS)是用电喷雾离子质谱法(ES-MS)测定。本发明化合物通常被分离成药学上可接受的形式，可以是游离碱或是合适的盐衍生物，例如上述的盐衍生物。与分离出的盐相应的游离胺碱可通过以下方法生成用合适的碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，将其中和，将释放出的胺型游离碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发。用这种方式分离的胺型游离碱可以通过溶解在有机溶剂中后加入合适的酸，随后蒸发、沉淀或结晶，进一步转化成另一种可药用的盐。本文中使用的一些缩写如下Ar是芳基；Bu是丁基；t-Bu是叔丁基；Celite是Celite_硅藻土；DCM是二氯甲烷；Dess-MartinPerio-dinane是1，1，1-三(乙酰氧)-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊烯-3-(1H)-酮；DIPEA是二异丙基乙胺；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；dppf是1，1’-二(二苯膦基)二茂铁；equiv是当量；ES-MS是电喷雾离子质谱法；Et是乙基；EtOAc是乙酸乙酯；HATU是六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_盐；HetAr或HAR是杂芳基；HPLC是高效液相色谱法；i是“异”；LDA是二异丙基氨基化锂；LG是离去基团；Me是甲基；m.p是熔点；MS是质谱，而用ES-MS得到的质谱可用“ES”表示；P代表对位；Ph是苯基；Pr是丙基；i-Pr是异丙基；p-TSA是对甲苯磺酸；Tf是三氟甲磺酰基；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃。在示意图中，除非另外指出，所有的取代基均与以上定义的相同。反应示意图A图示了合成结构式3和4的化合物的方法。在此方法中，类型1的二苯酮用能转移烷基的类型2的有机金属试剂处理，反应产物是结构式3化合物。用于这一转化的优选的有机金属试剂包括有机镁(格氏试剂)或有机锂化合物。当如示意图A中所示使用格氏试剂时，通常反应在合适的醚类溶剂(如乙醚或THF或其混合物)中于-78℃至该溶剂的沸点之间的某个温度下进行。在有机锂试剂的情形，反应可以在各种溶剂如乙醚或己烷中于-78℃至室温之间的某个温度下进行。格氏试剂和有机锂试剂常从市场购买，但可以按照有机合成中的已知方法合成制备。3中的叔羟基的去除将取决于Z1和Z2取代基的性质。如果这些取代基不受氢化条件的影响，则该羟基可以通过在熔剂(如甲醇或乙醇)中于氢气或氢供体(如甲酸)存在下利用钯/碳催化剂氢解来去除。有时Z1和Z2取代基中的一个或二者可能对氢化条件敏感，在这种情形用有机硅烷(例如三乙基硅烷)在质子酸(如TFA)或Lewis酸(如三氟化硼)存在下与3反应。该反应通常在惰性溶剂(如DCM或1，2-二氯甲烷)中于0℃至该溶剂沸点之间的某个温度下进行。根据Z1和Z2取代基的性质，化合物4随后可转化成本发明的其它化合物。示意图AZ1＝式I中定义的R1，或是可以转化成R1的基团Z2＝式I中所示的-O-CR4R5-吡啶基，或是可以转化成它的基团反应示意图B图示说明了合成类型3的二芳基醇的另一方法。在此方法中，类型5的烷基芳基酮用能转移芳基的类型6的有机金属试剂处理。用来进行这一转化的优选的有机金属试剂包括有机镁(格氏试剂)或有机锂化合物，采用与上述相类似的方式。在此方法的另一变型中，3也可以由类型7的烷基芳基酮和类型8的有机金属试剂反应制备。示意图B反应示意图C图示说明了合成类型13化合物(Z1，Z2＝OH)的通用方法。在此方法中，类型9的醛可以在称作Friedel-Craft反应的亲电子芳香取代过程中被芳基化两次。进行这一芳基化反应的典型条件包括首先向醛9中加入类型10的芳族偶合配对物，得到类型11的中间体醇，接着生成由11衍生的类型12的中间体仲碳阳离子，随后被类型10的第二种芳族偶合配对物原位捕俘，它可以与第一种芳族偶合配对物相同或不同。12的形成可以在溶液中自发发生，或是可以用能够将11离子化的试剂，例如原子酸如对甲苯磺酸，或浓盐酸或合适的Lewis酸，促进其发生。在某些情形，最好是在游离基清除剂如3-巯基丙酸等存在下进行该反应。反应通常在惰性有机溶剂中于-20℃至该溶剂氟点之间的某个温度下进行。产物是类型13化合物，它能够如后面的示意图中所述，被加工成本发明化合物。示意图C反应示意图D图示说明了制备类型15化合物(Z1，Z2＝OH)的优选方法。在此方法中，类型14的酮可以利用上述的Friedel-Crafts芳基化方法芳基化两次。产物是类型15化合物，它可以如后面的示意图中所述，被加工成本发明化合物。示意图D反应示意图E图示说明了形成类型17化合物(Z1≠OH)的优选方法。在此方法中，各芳族偶合配对物依次加入，但是是在分别的化学操作中。例如，在示意图E中，芳族偶合配对物是利用上述格氏试剂和Friedel-Crafts芳基化方法相组合的方式加入。影响后者转化的因素如上所述。示意图E示意图F图示说明了结构式18化合物可以利用有机合成中的已知方法加工成结构式19的R1杂环衍生物。这种转化的具体实例示于实施例部分。示意图FX＝CO2H，CO2Me，CN等示意图G图示说明了拆分式结构式20化合物的优选方法，在式20化合物中，带星号的碳原子是一个手性中心。通常，后者或其制备过程中的中间体，可以利用手性固定相液相色谱技术或有机合成中已知的其它合适方法进行拆分，得到对映体纯的化合物，例如21和22。示意图G提供了以下实施例用以说明本发明，不要把它们理解为以任何方式限制本发明的范围。在以下的示意图和实施例中可以使用以下的结构式Ia中间体的制备示意图i-1i-1h和i-1i的制备步骤A4(2，2-二甲基丙酰基)苯甲酸乙酯(i-1a)的制备在0℃和搅拌下，经由导管向二氯二(三苯膦)合钯(II)(484mg，0.690mmol)在THF(50ml)中的溶液慢慢加入碘化4-(乙氧羰基)苯基锌(50.0ml在THF中的0.5M溶液，25.0mmol)。15分钟后，加入三甲基乙酰氯(2.80mL，22.7mmol)，形成的混合物在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物倒入1NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗制的残余物用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-1a。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)，4.42(q，2H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，1.36(s，9H).步骤B4-(2，2-二甲基丙酰基)苯甲酸钠(i-1b)的制备在搅拌下向i-1a(3.20g，13.7mmol)在二_烷/水(20ml∶8.0mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(1.50g，35.7mmol)，形成的混合物在50℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入0.5NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将粗制的残余物悬浮于甲醇中，加入甲醇钠(4.0ml在甲醇中的25％wt溶液)。30分钟后，减压蒸除挥发物，得到标题化合物i-1b，它在用于下一步骤之前不作进一步纯化。步骤C4-{1-[4-(苄氧基)苯基]-1-羟基-2，2-二甲基丙基}苯甲酸(i-1c)的制备在适当尺寸的圆底烧瓶中加入氯化锂(2.00g，47.2mmol)，然后用温和的火焰于真空下将其熔融。加入镁屑(730mg，30.4mmol)、碘(少许晶体)、1-(苄氧基)-4-溴苯(7.90g，30.0mmol)和THF(30mL)，将形成的混合物在50℃加热，直至镁金属耗尽。冷却至室温后，将形成的溶液经注射泵慢慢加到i-1b(3.30g，14.5mmol)在0℃的THF(100ml)中的搅拌溶液中。约3小时后，将反应混合物倒入1NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物i-1c，它在用于后继步骤之前不作进一步纯化。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.63(d，2H，J＝8.6Hz)，7.50(d，2H，J＝9.0Hz)，7.52-7.36(m，5H)，6.93(d，2H，J＝9.0Hz)5.08(s，2H)，1.22(s，9H).步骤D4-{1-[4-(苄氧基)苯基]-1-羟基-2，2-二甲基丙基}苯甲酸甲酯(i-1d)的制备将碳酸铯(5.70g，17.5mmol)和碘甲烷(2.70mL，43.4mmol)加到i-1c(5.70g，14.6mmol)和DMF(70mL)中的溶液里。约2小时后，加入氯化铵饱和水溶液猝灭反应。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗制的残余物用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-1d。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(d，2H，J＝8.6Hz)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，7.47(d，2H，J＝9.0Hz)，7.47-7.34(m，5H)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz)，5.05(s，2H)，3.92(s，3H)，1.18(s，9H).步骤E4-[1-(4-羟苯基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酸甲酯(i-1e)的制备将i-1d(2.60g，6.70mmol)和氢氧化钯(800mg，20wt％，在活性炭上)在乙醇(60mL)中的混合物于大气压下氢化约72小时。形成的混合物经硅藻土短柱过滤，用DCM充分洗脱。将滤液减压浓缩，粗制的残余物用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；5-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-1e。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，6.78(d，2H，J＝8.5Hz)，3.92(s，3H)，3.75(s，1H)，1.03(s，9H).步骤F(i-1f)和(i-1g)的制备用制备型超临界色谱法将对映异构体i-1f和i-1g分离。将i-1e(1.8g)在甲醇(9mL)中的溶液注射(9×1mL)在一只Chiralpak_AD(可由ChiralTechnology，Inc.，Exton，Pa.得到)半制备型(250×20mm)HPLC柱上(用40％甲醇/CO2在50mL/分下洗脱，出口压力100巴，在220nm紫外检测)。对映异构体被分离，较快洗脱的对映体i-1f的保留时间为约3.25分，较慢洗脱的对映体i-1g的保留时间为约4.90分。将洗脱物浓缩，得到对映异构体i-1f(αD+9.21°(c＝0.01，氯仿))和i-1g(αD-10.2°(c＝0.01，氯仿))。步骤G4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}-苯甲酸甲酯(i-1i)的制备(式Ia，其中R1是-CO2Me，R2为-叔丁基，R3是-H)在搅拌下向i-1g(800mg，2.68mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入碳酸铯(2.10g，6.45mmol)、碘化钾(490mg，2.95mmol)和2-氯甲基吡啶盐酸盐(460mg，2.80mmol)。约18小时后，加入氯化铵饱和水溶液将反应猝灭。形成的混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用碳酸氢钠饱和水溶液、水、盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物i-1i(αD-4.80°，c＝0.01，氯仿)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝4.3Hz)，7.94(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝5.1，7.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，5.19(s，2H)3.90(s，3H)，3.75(s，1H)，1.02(s，9H).按照类似的方式，将中间体i-1f转化成i-1h(αD+7.70°，c＝0.01，氯仿)。示意图i-2i-2e和i-2f的制备步骤A4-(1-羟基-1，2-二甲基丙基)苯甲酸甲酯(i-2a)的制备向4-碘代苯甲酸甲酯(5.24g，20.0mmol)在THF(50mL)中的-40℃溶液加入氯化异丙基镁(12.0mL的2MTHF溶液，24.0mmol)。1小时后，加入第二份氯化异丙基镁(5.00mL的2MTHF溶液，10.0mmol)，将形成的混合物在-40℃搅拌4小时。然后加入3-甲基-2-丁酮(2.10mL，19.6mmol)，将形成的混合物温热至室温过夜。将反应混合物倒入1NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-2a。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，3.95(s，3H)，2.05(p，1H，J＝6.6Hz)，1.57(s，3H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，0.80(d，3H，J＝6.9Hz).步骤B4-[1-(4-羟苯基)-1，2-二甲基丙基]苯甲酸甲酯(i-2b)的制备向一只预热至95℃的圆底烧瓶中加入p-TSA(600mg，3.15mmol)、苯酚(900mg，9.54mmol)和i-2a(1.41g，6.35mmol)，形成的混合物在120℃加热2小时。冷却至室温后，残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0％-10％EtOAc/己烷作洗脱剂)，得到标题化合物i-2b。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，6.74(d，2H，J＝8.7Hz)，3.91(s，3H)，2.70(p，1H，J＝6.7Hz)，1.61(s，3H)，0.87(d，3H，J＝6.7Hz)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz).步骤C(i-2c)和(i-2d)的制备对映异构体i-2c和i-2d用制备型正相手性HPLC分离。将i-2b(360mg)在异丙醇∶庚烷(4.5mL的1∶4混合物)中的溶液注射(9×0.5mL)到一只Chiralpak_AD(可由ChiralTechnologies，Inc.，Exton，Pa)半制备型(250×20mm)HPLC柱上(用30％的异丙醇/庚烷以9ml/分洗脱，在254nm下紫外检测)。对映体被分离，较快洗脱的对映体i-2c的保留时间为18.9分，较慢洗脱的对映体i-2d的保留时间为21.6分。洗脱物浓缩后得到对映体i-2c和i-2d。步骤D4-{1，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯(i-2e)(式Ia，其中R1是-CO2Me，R2是异丙基，R3是-Me)的制备中间体i-2e由i-2c按照以上对i-1i所述的步骤制备。m/z(ES)390(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.6Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74(t，1H，J＝7.7Hz)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，5.20(s，2H)，3.90(s，3H)，2.71(p，1H，J＝6.6Hz)，1.62(s，3H)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，3H，J＝6.6Hz).以同样的方式，将中间体i-2d转化成i-2f。i-3d的制备步骤A4-(环丙基羰基)苯甲酸乙酯(i-3a)的制备中间体i-3a是由4-乙氧羰基苯基碘化锌和环丙烷碳酰氯按照以上对中间体i-1a所述的步骤制备。m/z(ES)219(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，2H，J＝8.5Hz)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，2.71(m，1H)，1.45(t，3H，J＝7.1Hz)，1.31(m，2H，)，1.13(m，2H).步骤B4-[环丙基(羟基)甲基]苯甲酸乙酯(i-3b)的制备在搅动和室温下向i-3a(1.23g，5.64mmol)在乙醇(30mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(107mg，2.82mmol)。2小时后，再加一份硼氢化钠(75.0mg，1.98mmol)。1小时后，减压除去挥发物，残余物粗品分配在EtOAc和0.5NHCl之间。分离出有机相，用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；10％-25％EtOAc/己烷作洗脱剂)，得到标题化合物i-3b。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，4.11(d，1H，J＝8.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，1.23(m，1H)，0.68(m，1H)，0.62(m，1H)，0.51(m，1H)，0.46(m，1H).步骤C4-[环丙基(4-羟苯基)甲基]苯甲酸乙酯(i-3c)的制备中间体i-3c由i-3b按照以上对中间体i-2b所述的步骤制备。m/z(ES)297(MH)+。步骤D4-{环丙基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯甲酸乙酯(i-3d)(式Ia，其中R1是-CO2Et，R2是-环丙基，R3是-H)的制备中间体i-3d由i-3c按照以上对中间体i-1i所述的步骤制备。m/z(ES)388(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H，J＝4.8Hz)，7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.7Hz)，7.34(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝5.4，7.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，5.21(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，3.24(d，1H，J＝9.4Hz)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，1.39(m，1H)，0.69(m，2H)，0.31(m，2H).4-{2-甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲酸乙酯(i-3e)(式Ia，其中R1是-CO2Et，R2是-异丙基，R3是-H)的制备中间体i-3e按照为制备i-3d所述的步骤，用异丁酰氯代替环丙烷碳酰氯制备。m/z(ES)390(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H，J＝5.2Hz)，7.96(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(dt，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.53(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(m，1H)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，5.18(s，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.45(d，1H，J＝10.7Hz)，2.48(m，1H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，0.91(d，3H，J＝6.7Hz)，0.88(d，3H，J＝6.4Hz).其中R2是有1-3个氟取代基的-C1-6烷基的化合物，例如下面表1中的1aa和1bb，可以利用对合适的中间体的标准的氟化步骤(例如，与i-3a相似的其中环丙基被异丙基代替的中间体的氟化)制备。例如，氟化反应可通过碱催化的烯醇化反应，随后用一种亲电子的氟化剂例如-氯二氟甲烷或-碘三氟甲烷捕集来完成。i-4d的制备步骤A4-(环丁基羰基)苯甲酸乙酯(i-4a)的制备中间体i-4a按照以上对中间体i-1a所述的步骤，由4-乙氧羰基苯基碘化锌和环丁烷碳酰氯制备。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，2H，J＝8.2Hz)，7.96(d，2H，J＝8.3Hz)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，4.04(dt，1H，J＝6.9，7.4Hz)，2.44(m，2H)，2.34(m，2H)，2.14(m，1H)，1.96(m，1H)，1.43(t，3H，J＝7.0Hz).步骤B4-{[4-(苄氧基)苯基](环丁基)羟甲基}苯甲酸乙酯i-4b的制备将镁屑(80.0mg，3.33mmol)、碘(少许晶体)和1-(苄氧基)-4-溴苯(873mg，3.32mmol)在THF(10mL)中的混合物于回流下加热搅拌，直至镁屑耗尽。将形成的混合物冷却至室温，在搅拌下逐滴加到i-4a(774mg，3.33mmol)在THF(5.0mL)中的0℃溶液中。约5小时后，将反应混合物倒入0.5NHCl中，用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(无梯度洗脱；10％EtOAc/己烷作洗脱剂)，得到标题化合物i-4b。m/z(ES)399(M-OH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(m，7H)，7.28(d，2H，J＝8.7Hz)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)，5.05(s，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.39(dt，1H，J＝7.2，8.3Hz)，2.10(m，3H)，1.87(m，1H)，1.72(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.0Hz).步骤C4-[环丁基(4-羟苯基)甲基]苯甲酸乙酯(i-4c)的制备将i-4b(386mg，0.927mmol)和氢氧化钯(50.0mg，20wt.％，在活性炭上)在甲醇(10mL)中的混合物在大气压下氢化9小时，形成的混合物经硅藻土短柱过滤，用乙酸乙酯充分洗脱。将滤液减压浓缩，残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；10％-15％EtOAc/己烷作洗脱剂)，得到标题化合物i-4c。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(d，2H，J＝8.4Hz)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.88(d，1H，J＝11Hz)，3.03(dt，1H，J＝8.1，11Hz)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).步骤D4-{环丁基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯甲酸乙酯(i-4d)(式Ia，其中R1是-CO2Et，R2是-环丁基，R3是-H)的制备中间体i-4d按照以上对于中间体i-1i所述的步骤，由i-4c制备。m/z(ES)402(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.8Hz)，7.95(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(m，1H)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，5.19(s，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.89(d，1H，J＝11Hz)，3.03(dt，1H，J＝8.1，11Hz)，2.07(m，1H)，2.02(m，1H)，1.88(m，2H)，1.78(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).i-5d的制备步骤A4，4’-(环戊基亚甲基)联苯酚(i-5a)的制备在搅拌下向环戊烷甲醛(1.00g，10.2mmol)、苯酚(2.90g，30.8mmol)和3-巯基丙酸(87.0μL，1.00mmol)的溶液加入三甲基氯硅烷(1.50mL，11.8mmol)。形成的混合物在65℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入0.1NHCl中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；10％-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-5a。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(d，4H，J＝8.5Hz)，6.73(d，4H，J＝8.7Hz)，3.47(d，1H，J＝11.2Hz)，2.58(m，1H)，1.64(m，4H)，1.55(m，2H)，1.14(m，2H).步骤B4-{环戊基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯酚(i-5b)(式Ia，其中R1是-OH，R2是环戊基，R3是-H)的制备在搅拌下向i-5a(1.80g，6.71mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入碳酸铯(2.20g，6.75mmol)、碘化钾(1.10g，6.63mmol)和2-氯甲基吡啶盐酸盐(1.10g，6.71mmol)。约20小时后，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应。反应混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；15％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-5b。m/z(ES)360(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，7.75(m，1H)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26(m，1H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.73(d，2H，J＝8.4Hz)，5.19(s，2H)，3.47(d，1H，J＝11Hz)，2.60(m，1H)，1.50-1.70(m，6H)，1.14(m，2H).步骤C4-{环戊基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基三氟甲碘酸酯(i-5c)(式Ia，其中R1是-OTf，R2是环戊基，R3是-H)的制备在0℃和搅拌下向i-5b(650mg，1.81mmol)在THF(18mL)中的溶液里加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(2.20ml的1MTHF溶液，2.20mmol)。5分钟后，加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(790mg，2.21mmol)，形成的混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱10％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到标题化合物i-5c。m/z(ES)492(MH)+。步骤D4-{环戊基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯甲酸甲酯(i-5d)(式Ia，其中R1是-CO2Me，R2是环戊基，R3是-H)的制备向i-5c(850mg，1.71mmol)在三乙胺∶DMF∶甲醇(30mL，1∶10∶10混合物)中的溶液依次加入乙酸钯(II)(76.0mg，0.339mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁(280mg，0.505mmol)。将反应混合物用一氧化碳饱和，然后在一氧化碳气氛下(气瓶)于80℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入0.1NHCl水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；10％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-5d。m/z(ES)492(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H，J＝3.9Hz)，7.93(d，2H，J＝8.5Hz)，7.91(m，1H)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，7.40(m，1H)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，5.32(s，2H)，3.89(s，3H)，3.60(d，1H，J＝11.2Hz)，2.68(m，1H)，1.53-1.72(m，6H)，1.16(m，2H).i-5e和i-5f的制备i-5e和i-5f按照以上对制备i-5d所述的步骤，分别由代替环丙烷甲醛的环己烷甲醛和丙酮制备。中间体i-5em/z(ES)416(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(d，1H，J＝2.8Hz)，7.94(d，2H，J＝8.3Hz)，7.88(dd，1H，J＝7.6，7.7Hz)，7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝5.2，6.7Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz)，5.30(s，2H)，3.88(s，3H)，3.51(d，1H，J＝10.7Hz)，2.09(m，1H)，1.66(m，4H)，1.20(m，4H)，0.87(m，2H).中间体i-5fm/z(ES)362(MH)+.1MR(500MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H，J＝4.4Hz)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz)，7.76(dt，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.26(dd，1H，J＝5.9，6.0Hz)，7.15(d，2H，J＝8.9Hz)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，5.22(s，2H)，3.92(s，3H)，1.70(s，6H).i-6d的制备步骤A4-[(1-甲基环丙基)羰基]苯甲酸乙酯(i-6a)的制备在搅拌下向i-3a(1.70g，7.79mmol)在THF(40mL)中的-78℃溶液滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(8.60ml的1.0MTHF溶液，8.60mmol)。10分钟后加入碘甲烷(0.590mL，9.48mmol)，于4小时内将形成的混合物温热至室温。再过10小时后，加入氯化铵饱和水溶液猝灭反应，反应混合物用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用1NHCl、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0％-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-6a。m/z(ES)233(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，1.45(s，3H)，1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，1.35(m，2H)，0.87(m，2H).步骤B-D4-{(1-甲基环丙基)[4-(吡啶-2-基甲氢基)苯基]甲基}苯甲酸乙酯(i-6d)的制备中间体i-6b、i-6c和i-6d按照以上对中间体i-4b至i-4d所述的步骤，由i-6a制备。对于i-6bm/z(ES)402(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.6Hz)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(dt，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，7.26(m，1H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，5.22(s，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.83(s，1H)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)，1.09(s，3H)，0.46(m，4H).4-{(1-甲基环丁基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯甲酸乙酯(i-6e)的制备中间体i-6e按照以上为制备i-6d所述的步骤，由i-4a制备。m/z(ES)416(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝5.6Hz)，7.96(d，2H，J＝8.2Hz)，7.74(dt，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(m，1H)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，5.21(s，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，4.01(s，1H)，2.21(m，2H)，1.99(m，1H)，1.76(m，1H)，1.63(m，2H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，1.29(s，3H).在以下实施例中的表里，有质谱数据的化合物是合成制备的。实施例1(-)-5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺(1a)的制备在搅拌下向i-1i(1.06g，2.72mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加入一水合肼(1.21mL，25.0mmol)，形成的溶液加热回流2.5小时。冷却至室温后，减压除去挥发物，残余物分配在EtOAc和水中。分离出有机相，用水、盐水洗3次，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物粗品溶于二_烷(30mL)中，向其中通过注射器滴加碳酸氢钠水溶液(245mg，2.92mmol，在7.0mL水中)。然后慢慢加入溴化氰(310mg，2.93mmol)在二_烷(5.0mL)中的溶液，形成的混合物在室温下老化约18小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物Ia。m/z(ES)415(MH)+.1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，1H，J＝4.8Hz)，7.85(dt，1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(m，3H)，7.40(d，2H，J＝8.9Hz)，7.35(dd，1H，J＝5.2，7.0Hz)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz)，5.15(s，2H)，3.81(s，1H)，1.02(s，9H).上述制备化合物1a的一般步骤也用i-1h代替i-1i进行，以制备(+)5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺。表1对以下表1化合物母离子的m/z(MH)+MS数据If5-(4-{环丙基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)399(MH)+，制得外消旋物。Ig5-(4-{环丁基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)413MH)+，制得外消旋物。Ij5-(4-{(1-甲基环丙基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)413MH)+，制得外消旋物。Ik5-(4-{(1-甲基环丁基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)427(MH)+，外消旋物，制得(+)和(-)对映体。aa5-(4-{3，3，3-三氟-2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)469(MH)+，制得外消旋物。bb5-(4-{3，3-二氟-2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)451(MH)+，外消旋物，制得(+)和(-)对映体。1n5-(4-{1，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺，m/z(ES)415(MH)+，制得(+)和(-)对映体。cc1-[4-(5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基)苯基]-2’-甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙-1-醇，m/z(ES)417(MH)+，制得外消旋物。dd1-[4-(5-氨基-1，3，4-_二唑-2-基)苯基]-2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙-1-醇，m/z(ES)431(MH)+，制得外消旋物。另外，对于化合物1a，确认了两种无水的晶态多晶型物(I型和II型)。化合物1a的晶型I的X射线粉末衍射图(图1)具有与d-间距18.9、6.3、3.8、3.7和3.4_相应的特征衍射峰。X-射线粉末衍射图是在一台philipsX’pert仪器上得到的。使用CuK-α辐射作为辐射源。实验在室温下进行。化合物1a的晶型I的示差扫描量热(DSC)结果(图2)在10℃/分的加热速度和氮气氛下于封闭的盘中得到。在外推为203.9℃的起始温度下观察到由于熔化而产生的吸热峰。化合物Ia的晶型II的X射线粉末衍射图(图3)具有与d-间距11.7、9.4、5.1、3.7和3.4_相应的特征衍射峰。X-射线粉末衍射图是在一台philipsX’pert仪器上得到的。使用CuK-α辐射作为辐射源。实验在室温下进行。化合物Ia的晶型II的示差扫描量热(DSC)结果(图4)在10℃/分的加热速度和氮气氛下得到，使用封闭的盘。在外推为188.5℃的起始温度下观察到由于熔化而产生的吸热峰。除了上述的X射线粉末衍射图之外，化合物Ia的晶态形式还用固态13C核磁共振(NMR)谱作为进一步的鉴定。固态13CNMR谱是在一台BrukerDSX400WBNMR系统上得到的，使用Bruker4mm双共振CPMAS探头。该13CNMR谱使用具有振幅可变的交叉极化的1H/13C交叉极化魔角自旋。样品在15.0KHz下自旋，共收集1500次扫描，循环滞后3秒。在进行傅立叶变换之前向谱图施加40Hz的谱线增宽。在TMS标度上报道化学位移，使用甘氨酸的羰基碳(176.03ppm)作为第二参比。图5示出了化合物1a的晶型I的固态13CCPMASNMR谱图。晶型I显示出化学位移值为28.7，123.3和157.7ppm的特征信号。晶型I的其它特征是化学位移值为35.2、135.8和164.1ppm的信号。晶型I还以化学位移值为70.9和145.0ppm的信号为特征。图6示出了化合物1a的晶型II的固态13CCPMASNMR谱图。晶型II显示出化学位移值为28.4、110.7和147.2ppm的特征信号。晶型II的进一步特征是化学位移值为34.3、123.0和158.8ppm的信号。晶型II还以化学移值126.8和163.7ppm的信号为特征。实施例2步骤A4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲酸(2a)(式Ia，其中R2是叔丁基，R3是-H，R1为-COOH)的制备向i-1i(600mg，1.54mmol)在二_烷∶H2O(15mL，2∶1混合物)中的溶液加入一水合氢氧化锂(162mg，3.86mmol)，将形成的混合物加热至55℃。1小时后将反应混合物冷却至室温，用0.5N盐酸萃灭反应，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液依次用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物2a。步骤B4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲酰胺(2b)(式Ia，其中R2是叔丁基，R3是-H，R1是-CONH2)的制备在搅拌下向2a(330mg，0.880mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液于室温下加入氯化铵(706mg，13.2mmol)、HATU(502mg，1.32mmol)和DIPEA(2.50mL，14.0mmol)。约1小时后，反应混合物用EtOAc稀释，用水、碳酸氢钠饱和水溶液洗3次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0％-100％EtOAc/己烷作洗脱剂)，得到标题化合物2b。m/z(ES)375(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝4.6Hz)，7.73-7.69(m，3H)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.6Hz)，7.23(dd，1H，J＝5.3，6.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.6Hz)，6.18-6.02(brm，2H)，5.18(s，2H)，3.74(s，1H)，1.02(s，9H).步骤C4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯甲腈(2C)(式Ia，其中R2是叔丁基，R3是-H，R1是-CN)的制备在搅拌下向2b(280mg，0.748mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液加入氰尿酰氯(170mg，0.923mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应。反应混合物用EtOAc萃取3次，合并的有机萃取液用水，饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱0％-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物2c。m/z(ES)357(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H，J＝4.5Hz)，7.73(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.58(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25(dd，1H，J＝5.2，7.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，5.20(s，2H)，3.75(s，1H)，1.03(s，9H).步骤D2-[(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶氨合物的制备(2d)在搅拌下向2c(626mg，1.76mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入叠氮基三甲锡(1.45g，7.04mmol)，将形成的溶液加热回流约18小时。冷却至室温后，将反应混合物部分浓缩，用乙醇稀释。加盐酸(4N二_烷溶液)，激烈搅拌1小时后，减压除去挥发物，残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱；0％-100％DCM∶甲醇∶氢氧化钠(85∶15∶1)/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物2d。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，1H，J＝4.8Hz)，7.92(d，2H，J＝8.3Hz)，7.86(dt，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(dd，1H，J＝4.8，7.0Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，5.16(s，2H)，3.85(s，1H)，1.04(s，9H).步骤E2-[(4-{2，2-二甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶(2e)和2-[(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶(2f)的制备在室温和搅拌下，向碳酸铯(701mg，2.15mmol)和2d(224mg，0.538mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加入碘甲烷(67.0μL，1.08mmol)。2小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗2次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱；10％-30％EtOAc/己烷作洗脱剂)，依次洗脱得到标题化合物2e和2f。将化合物2e用氯化氢处理(EtOAc中的饱和溶液)，减压浓缩。形成的产物用乙醚研制，自乙腈水中冷冻干燥，得到2e·2HCl。2em/z(ES)414(MH)+.1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.81(d，1H，J＝6.0Hz)，8.58(m，1H)，8.13(d，1H，J＝8.5Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.99(m，1H)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.50(d，1H，J＝8.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，5.48(s，2H)，4.41(s，3H)，3.86(s，1H)，1.05(s，9H).按照与上述相似的方式，将化合物2f转化成2f·2HClm/z(ES)414(MH)+.1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.79(d，1H，J＝5.0Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝6.0，7.5Hz)，7.40(m，4H)，7.51(d，2H，J＝9.0Hz)，7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，5.45(s，2H)，4.19(s，3H)，3.92(s，1H)，1.06(s，9H).按照与上面对制备化合物2e和2f所述相似的步骤和与在实施例6中所述的相似的步骤，可以制备表2中的化合物表2对于表2化合物母离子的m/z(MH)+MS数据Id-2g2-[(4-{2-甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)400(MH)+，制备出(+)和(-)对映体。Ie-2g2-[(4-{2-甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)400(MH)+，制备出(+)和(-)对映体。表2中的以下化合物用中间体i-2d制备Id-2l2-[(4-{1，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)414(MH)+；Ie-2l2-[(4-{1，2-二甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)414(MH)+；Id-2x2-[(4-{1-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基]-1，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)428(MH)+；Ie-2x2-[(4-{1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-1，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)428(MH)+。表2中的以下化合物用中间体i-1i制备Id-2s2-[(4-{1-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基]-2，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)428(MH)+；Ie-2s2-[(4-{1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)丁苯基]-2，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶，m/z(ES)428(MH)+；Ie-2av2-({4-[2，2-二甲基-1-(4-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)丙基]苯氧基}甲基)吡啶，m/z(ES)483(MH)+；Ie-2bc2-({4-[2，2-二甲基-1-(4-{2-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)丙基]苯氧基}甲基吡啶)，m/z(ES)483(MH)+；Ie-2bj2-({4-[2，2-二甲基-1-(4-{2-[(3R)-吡咯烷-2-基甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)丙基]苯氧基}甲基)吡啶，m/z(ES)483(MH)+；Ie-2bq2-({4-[2，2-二甲基-1-(4-{2-[(3S)-吡咯烷-2-基甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)丙基]苯氧基}甲基)吡啶，m/z(ES)483(MH)+；和Ie-2bx2-{[4-(2，2-二甲基-1-{4-[2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基]苯基}丙基)苯氧基]甲基}哌啶，m/z(ES)497(MH)+。实施例3步骤A4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-吡啶-2-基丙氧基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯(3a)的制备在室温和搅拌下向i-1g(165mg，0.553mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入碳酸铯(715mg，2.19mmol)和2-(1-溴丙基)吡啶(165mg，0.825mmol)。5分钟后，将形成的混合物加热至60℃，激烈搅拌约2小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用DMF(1.0mL)洗，倒在激烈搅拌下的冰冷盐水溶液中。从溶液中沉淀出胶状的残余物，倾倒出清液将其分离。胶状的粗制物在硅胶上用急骤层析法纯化(无梯度洗脱，10％EtOAc/己烷作洗脱剂)，得到标题化合物3a。步骤B(3b)和(3c)的制备快洗脱非对映异构体慢洗脱非对映异构体非对映异构体3b和3c用制备型手性超临界流体色谱法分离(Chiralpak_AD-H固定相，250×20mm柱，40％甲醇/CO2作为洗脱剂，50mL/分，出口压力100巴，在220nm下紫外检测)。较快洗脱的非对映异构体3b的保留时间为约4.6分，较慢洗脱的对映体3c的保留时间为约8.4分。将洗脱液浓缩后得到3bm/z(ES)417(MH)+.1MR(500MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(m，1H)，7.44(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝5Hz)，7.21(d，2H，J＝8.7Hz)，7.18(m，1H)，6.77(d，2H，J＝8.7Hz)，5.13(dd，1H，J＝5.2，6.3Hz)，3.89(s，3H)，3.68(s，1H)，2.00(m，2H)，1.04(t，3H，J＝7.4Hz)，0.98(s，9H).3cm/z(ES)417(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(t，1H，J＝2.6Hz)，7.93(m，2H)，7.63(m，1H)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(m，1H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(m，1H)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)，5.15(m，1H)，3.90(s，3H)，3.69(s，1H)，2.01(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.3Hz)，0.99(s，9H).步骤C4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-吡啶-2-基丙氧基)苯基]丙基}苯基酰肼(3d)的制备向3c(165mg，0.395mmol)在乙醇中(3.0mL)的溶液加入一水合肼(364mg，3.79mmol)，形成的溶液加热回流8小时。冷却至室温后，减压除去挥发物，残余物粗品自甲苯中共蒸发两次，得到标题化合物3d。m/z(ES)417(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(t，1H，J＝2.6Hz)，7.63(m，2H)，7.57(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(m，1H)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(m，1H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，6.49(d，2H，J＝8.7Hz)，5.13(m，1H)，3.8-4.3(bs，3H)，3.69(s，1H)，2.00(m，2H)，1.05(t，3H，J＝9.6Hz)，1.0(s，9H).步骤D5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-吡啶-2-基丙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺(3e)的制备将粗制的3d(40.0mg，0.0967mmol)悬浮于二_烷/水(1.3mL，3∶1混合物)中，并冷却至约5℃。依次加入碳酸氢钠(20.0mg，0.237mmol)在水(150μL)中的溶液和溴化氰(15.0mg，0.142mmol)在二_烷(100μL)中的溶液。5分钟后，将反应混合物温热至室温，老化约一小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液/盐水(1∶1)中，用DCM萃取2次。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化(无梯度洗脱；80％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物3e。m/z(ES)433(MH)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(t，1H，J＝2.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.66(m，1H)，7.48(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，1H，J＝7.7Hz)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(m，1H)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，5.5-5.8(bs，2H)，5.18(t，1H，J＝6.9Hz)，3.67(s，1H)，2.0(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.3Hz)，1.0(s，9H).按照与以上对于制备化合物3e所述的类似步骤，可以制备以下表3中的化合物表3实施例4步骤A5-[4-(2，2-二甲基-1-{4-[(1-氧化吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙基)苯基]-1，3，4-_二唑-2-胺(4a)的制备在室温和搅拌下，向1a(30.0mg，0.072mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(38mg，0.17mmol)，搅拌1.75小时。然后将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用亚硫酸钠水溶液(10w/v)、盐水洗二次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品用制备型反相HPLC在YMCPackProC18固定相上纯化(CH3CN/H2O作为洗脱剂，0.05％TFA作为调节剂)，随后将纯化过的级分冷冻干燥，得到标题化合物4a。m/z(ES)431(MH)+.1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.37(d，1H，J＝6.4Hz)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.69(d，1H，J＝7.3Hz)，7.60(d，2H，J＝7.5Hz)，7.57(t，1H，J＝7.7Hz)，7.46(dd，1H，J＝6.1，8.0Hz)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，5.28(s，2H)，3.81(s，1H)，1.00(s，9H).按照与以上为制备化合物4a所述的相似步骤，可以制备以下表4中的化合物表4实施例55-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺(5h)的制备步骤A2-(4-碘苯基)-3-甲基丁-2-醇(5a)的制备在搅拌下经由导管向1，4-二碘苯(89.0g，277mmol)在THF(500mL)中的-78℃溶液加入正丁基锂(139mL的2M己烷溶液，277mmol)，使内温在加入过程中保持低于-65℃。半小时后，经注射器加入3-甲基-2-丁酮(24.0g，280mmol)，仍保持内温低于-65℃。半小时后，将反应混合物温热至0℃，用氯化铵饱和水溶液猝灭反应。将形成的混合物干燥(MgSO4)，减压浓缩，残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱；10-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物5a。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，2H，J＝7.5Hz)，7.20(d，2H，J＝7.5Hz)，3.79(s，1H)，2.00(m，1H，J＝7.0Hz)，1.52(s，3H)，0.92(d，3H，J＝7.0Hz)，0.81(d，3H，J＝7.0Hz).步骤B4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯酚(5b)的制备将5a(56.0g，193mmol)、p-TSA(36.0g，193mmol)和苯酚(25.0g，251mmol)的混合物在95℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物分配在DCM和水中。分离出的有机相用水洗，用饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物5b。它在用于后继步骤之前不作进一步纯化。步骤C{4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯氧基}(吡啶-2-基)乙酸甲酯(5c)的制备在室温和搅拌下，向5b(1当量)在DMF中的溶液依次加入碳酸铯(1.5当量)和溴代(吡啶-2-基)乙酸甲酯(5i)(1当量)。反应完成后，用氯化铵饱和水溶液猝灭反应，倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗、干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物5c。溴代(吡啶-2-基)乙酸甲酯(5i)的制备在搅拌下将2-吡啶乙酸甲酯(10.0g，66.0mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(13.0g，73.0mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(0.50g，3.04mmol)在四氯化碳(120mL)中的溶液用目光灯源照射约15小时。过滤后，将滤液减压浓缩，残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱；5-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物5i。步骤D2-{4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯氧基}-2-吡啶-2-基}丙酸甲酯(5d)的制备在搅拌下向5c(1当量)在THF中的-78℃溶液加入二异丙基氨基化锂·THF(1.2当量，5M环己烷溶液)。15分钟后，依次加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1当量)和碘甲烷(1.5当量)。1小时后，将反应混合物温热至室温，老化至认为反应完全。用氯化铵饱和水溶液猝灭反应，倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化，得到标题化合物5d。步骤E2-{4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯氢基}-2-吡啶-2-基丙-1-醇(5e)的制备在室温和搅拌下向5d(1当量)在THF中的溶液加入硼氢化锂(1当量)。反应完成后，用2NHCl猝灭反应，倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化，得到标题化合物5e。步骤F2-(1-{4-[1-(4-碘苯基)-1，2-二甲基丙基]苯氧基}-1-甲基乙基)吡啶(5f)的制备在0℃下向氧化三苯膦(2当量)在DCM中的溶液加入三氟甲磺酸酐(1当量)在DCM中的溶液。观察到沉淀后(约15分钟)，加入5e(1当量)在DCM中的溶液。5分钟后，一次加入硼氢化钠(4当量)。反应完成后，用2NHCl猝灭反应，将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化，得到标题化合物5f。步骤G4-{1，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙氧基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯(5g)的制备在搅拌下将5f(1当量)、乙酸钯(II)(0.1当量)、1，1’-二(二苯膦基)二茂铁(0.2当量)和三乙胺(2.4当量)在DMF/甲醇(1∶1)中的混合物用一氧化碳吹洗约10分钟，然后在一氧化碳气氛(气瓶)下加热至80℃。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后经硅藻土短柱过滤，用大量的EtOAc洗脱。将滤液倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化，得到标题化合物5g。步骤H5-(4-{1，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺(5h)的制备在搅拌下向5g(1当量)在乙醇中的溶液加入一水合肼(10当量)，将形成的溶液加热回流，直到5g被耗尽。冷却至室温后，减压除去挥发物，残余物分配在EtOAc和水中。分离出有机相，用水、盐水洗3次，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物粗品溶于二_烷中，经注射器向其中滴加碳酸氢钠(1当量)的水溶液。然后慢慢加入溴化氰(1.1当量)在二_烷中的溶液，形成的混合物在室温下老化，直到认为反应完成。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)和减压浓缩。残余物粗品在硅胶上用急骤层析法纯化，得到标题化合物5f。如果需要，可以用制备型手性HPLC技术将5f拆分成它的对映异构组分。按照与以上为制备化合物5h所述的相似的步骤，可以制备以下表5中的化合物表5实施例6步骤A4-{[5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-2H-四唑-2-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2h)的制备在室温下向2d(42.0mg，0.102mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液加入HCl(1M乙醇溶液，稍过量)。约10分钟后，将形成的混合物减压浓缩，得到2g粗品。该残余物溶在DCM(1.5mL)中，向此溶液加入N-Boc-4-哌啶甲醇(68.0mg，0.315mmol)、三苯膦(132mg，0.505mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(80.0μL，0.511mmol)。反应混合物在室温下保持17小时后，加入第二份N-Boc-4-哌啶甲醇(68.0mg，0.315mmol)、三苯膦(132mg，0.505mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(80.0μL，0.511mmol)。将形成的溶液再老化5.5小时，然后在硅胶上直接用急骤层析法纯化(梯度洗脱；0％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到2h。步骤B2-{[4-(2，2-二甲基-1-{4-[2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基]苯基}丙基)苯氧基]甲基}哌啶(化合物Ie-2bx)的制备在10℃将2h粗品(0.102mol)溶在4NHCl在二_烷(5.00mL)和去离子水(250μL)中的预混合溶液中。将形成的溶液温热至室温，老化约1.3小时。减压浓缩后，残余物在硅胶上用急骤层析法纯化[100％EtOAc(120mL)，随后用0％-100％的EtOAc/(DCM∶MeOH∶氢氧化铵(95∶5∶1)]，得到化合物Ie-2bx。Ie-2bxm/z(ES)497(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝4.3Hz)，8.05(d，2H，J＝8.2Hz)，7.70(dt，1H，J＝7.6，1.4Hz)，7.53(m，3H)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21(dd，1H，J＝6.9，5.1Hz)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz)，5.19(s，2H)，4.51(d，2H，J＝7.1Hz)，3.75(s，1H)，3.10(bd，2H，J＝12.4Hz)，2.60(dt，2H，J＝12.1，2.0Hz)，2.21(m，1H)，1.86(bs，1H)，1.60(bd，2H，J＝12.3Hz)，1.28(m，2H)，1.04(s，9H).实施例77A)化合物Ia，II型多晶型物的制备按照基本上与实施例1为制备化合物Ia所述的相同的步骤，但是省去急骤层析步骤，得到晶型II。在此合成步骤中加上一个急骤层析纯化步骤，预期不会改变所得到的晶型(即，1a晶型II)。7B)化合物Ia，I型多晶型物的制备将310mg化合物Ia晶型II在5.0mL乙醇(水含量未知)中加热至63℃使其溶解。将混合物以每小时约15℃的速度冷却至室温。然后将该浆体再加热至55℃(固体不完全溶解)并冷却至室温(15℃/小时)共两次。过滤收集晶体，用再循环的母液洗。干燥后，分经出220mg物质，经鉴定为I型。虽然乙醇水的水含量未知，但是加水，例如在乙醇中加入1％直至20％(v/v)的水，会增加从II型转变成I型的速度。7c)使用品种制备化合物Ia的I型多晶型物将250mg化合物Ia晶型II在2.5mL乙醇和0.125mL水中加热至60℃以上使其溶解。将溶液冷却至50℃，加入晶型I的晶种。将该浆体保持在50℃，然后在约1小时内冷却至40℃。向其加入0.25mL水，再加热至50℃，然后重新冷却至40℃共两次，在40℃保持过夜(约18小时)，此时该固体样品的XRPD显示为晶型I。将浆体冷却至室温并保持过夜。经过滤分离，得到晶型I。加入水，例如在乙醇中加入1-20％的水(v/v)，在加晶种的情形和未加晶种的情形一样，会提高从晶型II变为晶型I的速度。实施例7B和7C中所述的步骤也可以用异丙醇代替乙醇来进行。在加晶种和不加晶种的方法中加热都是一个要素，虽然晶型I可以在很宽的温度范围内得到，但优选温度范围为约40-60℃。然而，如实施例7B和7C中所示，可以采用此范围之外的温度。FLAP结合试验化合物A化合物B由人的白细胞10000xg上清液(1)得到的100000xg粒状沉淀是FLAP源。将该100000xg粒状沉淀细胞膜重新悬浮在Tris-Tween分析缓冲液(100mMTrisHClpH7.4，140mMNaCl，2mMEDTA，0.5mM二硫赤糖醇，5％甘油，0.05％Tween20)中，最终的蛋白质浓度为50-150μg/mL。将小份(100μL)的膜悬浮液加到一只12mm×75mm的聚丙烯管中，管内装有100μTris-Tween分析缓冲液，在5μLMeOH∶分析缓冲液(1∶1)中的30000cpm化合物A，和2μL二甲基亚砜或在二甲基亚砜中的竞争剂(即，要试验的化合物)。化合物B(最终浓度10μM)用来确定非特异性结合。在室温下温育20分钟后，将管子内容物用冷的0.1MTrisHClpH7.4，0.05％Tween20洗涤缓冲液稀释至4mL，用预浸在洗涤缓冲液中的GFB滤膜过滤收集细胞膜。将管子和滤膜用2×4mL一份的冷的洗涤缓冲液冲洗。滤膜被转移至12mm×3.5mm聚苯乙烯管中用γ-闪烁计数器测定放射性。特异性结合被定义为总结合减去非特异性结合。总结合量是在竞争剂不存在下结合在膜上的化合物A；非特异结合是在10μM化合物B存在下结合的化合物A。化合物A的制备描述于下面的参考文献1中。将实验数据进行计算机分析，得到IC50值(见下面文献2)。经测定，本发明的代表性试验化合物的IC50＜50nM。参考文献1.Charleson，S.，Prasti，P.，Leger，S.，Gillard，J.W，Vickers，P.J.，Mancini，J.A.，Charleson，P.，Guay，J.，Ford-Hutchinson，A.W.，andEvans，J.F.(1992)Characterizationofa5-lipoxygenase-activatingproteinbindingassaycorrelationofaffinityfor5-lipoxygenase-activatingproteinwithleukotrienesynthesisinhibition.MolPharmacol41873-879.2.Kinetic，EBDA，Ligand，LowryAcollectionofRadioligandBindingAnalysisProgramsbyG.A.McPherson.Elsevier-BIOSOFT.虽然已参照某些特定的实施方案对本发明作了说明，但对于本领域技术人员，根据本文所述的内容，显然会有大量可供择用的实施方案。本文引用的所有专利、专利申请和出版物都被全文引用作为参考。权利要求1.一种结构式I代表的化合物式I的吡啶基-N-氧化物类似物，及其可药用的盐，酯和溶剂化物，其中R1选自以下基团R2选自(a)任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，(b)-C3-6环烷基，和n是选自0、1、2和3的整数；R3选自-H，-F，-OH，-CH3和-CF3；R4选自-H和-C1-4烷基；R5选自-H和-CH3；R6选自-H，任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，任选被1-3个氟和-CH2-R10取代的-C3-6环烷基；R7选自-H，任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，任选被1-3个氟取代的-C3-6环烷基，-COC1-6烷基和-COC3-6环烷基；R8选自-H，任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，和任选被1-3个氟取代的-C3-6环烷基；R9选自-CH3和-F；和R10选自在氮上任选有甲基取代基的吡咯烷基，在氮上任选有甲基取代基的哌啶基，和在氮上任选有甲基取代基的吗啉基。2.权利要求1的化合物，其中R1选自以下基团R2选自(a)任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基，(b)-C3-6环烷基和n是选自0、1、2和3的整数；R3选自-H，-F，-OH，-CH3和-CF3；R4选自-H和-C1-4烷基；R5选自-H和-CH3；和R6选自-H和-C1-3烷基。3.权利要求1的化合物，其中R1是4.权利要求3的化合物，其中R2是任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基。5.权利要求3的化合物，其中R2选自-C3-6环烷基和6.权利要求4的化合物，其中R3选自-H，-OH和甲基。7.权利要求6的化合物，其中R4选自-H，甲基和乙基。8.权利要求1的化合物，其中R1选自9.权利要求8的化合物，其中R2是任选被1-3个氟取代的-C1-6烷基。10.权利要求8的化合物，其中R2选自-C3-6环烷基和11.权利要求9的化合物，其中R3选自-H，-OH和甲基。12.权利要求11的化合物，其中R4选自-H，甲基和乙基。13.选自以下结构式的权利要求1的化合物，其吡啶基-N-氧化物类似物，及其可药用的盐、酯和溶剂化物，其中R2、R3、R4和R5的定义如下<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="658">R2R3R4R5t-BuHHHMeHHHEtHHHPrHHHi-PrHHH环丙基HHH环丁基HHH环戊基HHH环己基HHH</table></tables>14.选自结构式Id和Ie的权利要求1的化合物，其吡啶基-N-氧化物类似物，及其可药用的盐、酯和溶剂化物，其中R2、R3和R6的定义如下15.权利要求1的化合物，该化合物选自5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{环丙基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{环丁基[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{(1-甲基环丙基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{(1-甲基环丁基)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{1，2-二甲基-1-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-吡啶-2-基丙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；5-(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙氧基)苯基]丙基}苯基)-1，3，4-_二唑-2-胺；2-[(4-(2，2-二甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基)苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{2，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1，2-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1，2-二甲基-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基]-2，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-2，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基]-1，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶；2-[(4-{1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-1，2-二甲基丙基}苯氧基)甲基]吡啶。16.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和一种可药用的载体。17.权利要求16的药物组合物，其中还含有作为抗粥样硬化药物的另一种活性药物。18.一种治疗动脉粥样硬化的方法，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的一种权利要求1化合物。19.一种防止或减小发生动脉粥样硬化的危险的方法，包括向有发生动脉粥样硬化的危险的患者施用预防用效量的一种权利要求1化合物。20.一种防止或减小动脉粥样硬化病事件的危险方法，包括向处在动脉粥样硬化病事件危险之中的患者施用预防有效量的权利要求1化合物。全文摘要本发明提供了作为5－脂氧合酶活化蛋白抑制剂的式(1)化合物。式(1)化合物可作为抗动脉粥样硬化、抗哮喘、抗过敏、消炎和细胞保护剂使用。文档编号C07D401/12GK101039938SQ200580035441公开日2007年9月19日申请日期2005年10月14日优先权日2004年10月18日发明者L·楚,I·E·科普卡,B·李,A·K·奥加瓦,F·乌贾恩沃拉申请人:默克公司