二芳基取代的烷烃的制作方法

专利名称：：二芳基取代的烷烃的制作方法
技术领域：
：本发明涉及能抑制5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)的化合物、含有这疾病和病况的治疗方法。
背景技术：
：白三烯生物合成的抑制多年来一直是药物研究的活跃领域。白三烯是强效的收缩和炎性介质，由5-脂氧合酶氧化花生四烯酸而衍生。有一类白三烯生物合成抑制剂是已知通过抑制5-脂氧合酶(5-LO)发挥作用的抑制剂。总的来说，人们一直在寻求5-LO抑制剂用以治疗过^:性鼻炎、哞喘和炎性病况(包括关节炎)。5-LO抑制剂的一个实例是适应症为哞喘的已上市药物齐留通。最近有报道说，5-LO可能是致动脉粥样硬化进展(atherogenicprocess)的重要促成因素；参见Mehrabian，M.etal.,CirculationResearch,2002Jul26,91(2):120-126。在Miller,D.K.etal.,"Identificationandisolationofamembraneproteinnecessaryforleukotrieneproduction(白三烯产生所需的膜蛋白质的鉴定和分离),"Nature,vol.343,No.6255，pp.278-281(1990年1月18日)中，描述了不同于5-LO抑制剂的新的一类白三烯生物合成抑制剂(现称FLAP抑制剂)。另参见Dixon,R.A.etal,"Requirementofa5-lipoxygenase-activatingproteinforleukotrienesynthesis(白三烯的合成需要5-脂氧合酶激活蛋白),"Nature,vol343，no.6255，pp.282-4(1990年1月18日)。5-LO抑制剂化合物被用来鉴定和分离内核膜18,000道尔顿蛋白质即5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)。这些化合物会抑制细胞白三烯的形成，但对可溶性5-LO活性没有直接影响。在细胞中，花生四烯酸是在细胞溶胶磷脂酶2的作用下从膜磷脂释放出来的。这一花生四烯酸被FLAP转移到核膜结合的5-脂氧合酶。FLAP在细胞中的存在对于白三烯的合成是必需的。另外，根据Helgadottir,A.,etal.,NatureGenetics,vol36,no.3(2004年3月)pp.233-239中描述的研究，编码5-脂氧合酶激活蛋白的基因据认为会造成人类心肌梗塞和中风的风险。尽管在动脉粥样硬化和继发的动脉粥样硬化疾病事件的治疗和预防上取得了重大的治疗进展，比如用HMG-CoA还原酶抑制剂所取得的进步，但显然还需要更进一步的治疗选择。本发明通过提供用以治疗或预防动脉粥样硬化及相关病况的化合物、组合物和方法，解决了这个需求。发明概述本发明涉及作为FLAP抑制剂的结构式II的化合物，包括例如结构式I的那些化合物，涉及这些化合物的制备方法，和涉及将这些化合物用于哺乳动物特别是人类的方法和药物组合物。因此，本发明提供结构式II的化合物及其药物可接受盐。式n所涵盖的化合物的药物可接受酯和溶剂合物也包括在本发明范围内。本发明还涉及本文所述化合物用以减緩或中断动脉粥样化形成的用途。因此，本发明的一个目标是提供治疗动脉粥样硬化的方法，该治疗包括一旦在动脉粥样硬化疾病变得临床上明显时中断或减緩其进展，所述方法包括将治疗有效量的式II化合物给予需要这种治疗的患者。另一个目标是提供预防或降低发展动脉粥样硬化和动脉粥样硬化疾病事件的风险的方法，所述方法包括将预防有效量的式II化合物给予处于发展动脉粥样硬化或出现动脉粥样硬化疾病事件的风险中的患者。式II化合物也可用作抗嗜喘剂、抗过敏剂、抗炎剂和细胞保护剂。它们还可用于治疗心绞痛、大脑性痉挛、肾小球肾炎、肝炎、内毒素血症、色素层炎和同种异体移植物排斥。本发明提供治疗方法，其包括将治疗有效量的式II化合物给予需要上述治疗的患者。再一个目标是提供式II的FLAP抑制剂与其他治疗有效药剂(包括其他抗动脉粥样^/f匕药物)联用的用途。这些和其他的目标由本文的描述内容可以显见。发明详述本发明提供结构式II所示的化合物及其药物可接受盐，其中q为选自0(零)和1(一)的整tt;Rl选自以下(a)含有2-4个选自N、S和O的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代；(b)含有1-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代；(c)含有3-5个选自1个硫和2-4个氮的杂原子的8元芳族或部分不饱和单边稠双环环系，其中环中的一个碳任选被选自以下的基团取代=0,=S,-SMe,-NH2,-CF3,-Cl，-Cl-4烷基和被选自-丽2、-OH、-0Cl-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的Cl-4烷基；和(d)含有3-4个氮原子的9元芳族或部分不饱和单边稠双环环系，其中环中的一个碳任选被选自以下的基团取代=0,=S，-SMe,-NH2,-CF3,-Cl，-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OCl-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的Cm烷基；(e)-Cl-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基基团任选被Rl2取代和任选被R13取代；(f)-C3-6环烷基，其任选被1-3个选自以下的基团取代氟、-NH2、-OH和任选被1-3个氟取代的-Cl-3烷基；(g)-0-R6a;和(h)-H、-OH、-CN、-C02R4、画C(0)NE7r8、-NR7r8、-NRbsOpRa、-NRbc(O)Ra、-NRbC(O)NRaRb、-S(O)pRa和-S(O)pNRaRb;p为选自0、l和2的整数；r2选自(a)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH和氟(例如l-3个氟)的取代基取代，(b)-C3-6环烷基，其任选被l-3个氟取代，和(c)HCH2)n;n为选自0、1、2和3的整数；r3选自-H、-F、-OH和任选被1-5个氟(包括例如-CF3)取代的-Cl-3烷基；或R2和R3组合在一起代表含有3-8个碳原子的单环或双环环系，所述环系任选被1-2选自以下的基团取代Ci_3烷基，OCl-3烷基，F，OH,—、二或三氟Cl-3烷基和一、二和三氟Cl-3烷氧基；X选自-O-、-S^o-C(Rl4)2-;R4选自-H、-Cl-6烷基和-C3-6环烷基；R5选自-H、-F和-C出；R6选自(a)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-CN、-O-Cl-4烷基和氟(例如1-3个氟)的取代基取代，(b)-Cl-6烷基-R10，(c)-OCi-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2和氟的取代基取代，(d)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自曱基、-OH、-NH2、-CF3和氟的取代基取代，(e)-NE7r8,(f)-SO2CI-3烷基，(g)-CO2-R8,(h)-OH，(i)K)(氧代基)，(i)-SH,(k)=S,(l)-SMe，(m)-Cl,(n)陽CF3，(o)-CN和(p)Rl0;R6a选自(1)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自Rl2和Rl3的取代基取代，(2)-Cl-6烷基-RiO和(3)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自R12和Rl3的取代基取代；R7选自(a)-H,(b)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-F、-NH2和-OH的取代基取代，(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-丽2和-€的取代基取代，(d)《0(:1-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，(e)-COC3-6环烷基，其任选被一个或多个选自甲基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代，和(f)含有1个N的4-6元饱和杂环，其中所述环通过环中的碳原子与-NR7r8中的氮4建合，且其中所述环任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代；R8选自(a)-H,(b)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-F、-NH2和-OH的取代基取代，和(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代；或者R7和R8—起代表-(CH2)3-5-，其与连接R7和R8的氮键合形成4-6元环，其中所述环任选被选自-CH3、-CF3、-F和-OH的取代基取代；R9选自-H、-OH、-(^1-3烷基和〗；R10为选自以下的杂环(a)氮杂环丁烷基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代，(b)吡咯烷基，其任选被甲基、-F和-OH中的一个或多个取代，(c)哌咬基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代和(d)吗啉基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代；Y选自(a)含有1-4个选自1-4个N和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，(b)含有1-4个N杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，(c)含有1-4个N杂原子的9元双环芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，和(d)含有1-4个N杂原子的10元双环芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代；和Rll选自-F、-NH2、-OH、-OC3-4环烷基、任选被l-3个氟取代的-Cl-3烷基和任选被苯基或卜3个氟取代的-OCl-3烷基；Rl2选自以下-C02R4、國C(0)NR7r8、-N(Ra)2、-NRbsOpRa、-NRbc(O)Ra、誦NRbC(O)NRaRb、-S(O)pNRaRb、-S(O)pRa、-F、画CF3、笨基、Hetcy和Zl;Rl3选自-OH、-NH2和-F;Rl4选自-H和任选被1-3个氟基团取代的-Cl-4烷基；每个Ra独立选自以下a)-H，b)-Cl-4烷基、-C2-4烯基和-C2-4炔基，其中它们每一个任选被1-2个选自-OH、-OCM烷基、-CN、-NH2、-丽<:1.4烷基和-1^(<:1.4烷基)2和-CF3的取代基取代，且任选被l-3个氟取代，c)Hetcy和Hetcy-Cl-4烷基-,所述Hetcy部分任选在碳上被1-2个选自-F、-OH、-C02H、-d-4烷基、-C02CM烷基、-OCm坑基、-NH2、-NHCM烷基、-N(CM烷基)2、-NHC(0)CM烷基、氧代基、-C(0)NHCM烷基和-C(O)N(CM烷基)2的取代基取代；如果存在氮的话任选在氮上被选自-d-4烷基和-Cw酰基的取代基取代；且Hetcy-Cl-4烷基-的烷基部分任选被选自-OH、-CN、-OCl-4烷基、-NH2、-NHCl-4烷基、-N(Cl-4烷基)2和1-3个氟的成员取代，d)Z2和Z2-Cl-4烷基-,所述Z2-Cl-4烷基-的烷基部分任选被选自-OH、-CN、-OCl-4烷基、-丽2、-NHCl-4烷基、-N(Cl-4烷基)2和l-3个氟的取代基取代；每个Rb独立选自-H和-Cl-3烷基，所述-Cl-3烷基任选被1-2个选自NH2、-OH、-F、-CN和-CF3的成员取代；Rc、Rd和Re各自独立选自-H、-F、-Cl、-OH、-CN、任选被1-3个氟取代的-Cl-4烷基和任选被1-3个氟取代的-OCi-4烷基；Hetcy选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、吗啉基、四氢呋喃基和P-内酰胺基、5-内酰胺基、Y-内酰胺基和四氢吡喃基；Zl选自以下a)Z2，b)含有3-5个选自1个硫和2-4个氮的杂原子的8元芳族或部分不饱和单边稠双环环系，其中环中的一个碳任选被选自以下的基团取代=0、=S、-SMe、-NH2、-CF3、-Cl、腳Ci一4烷基和被选自-NH2、-OH、-OCl-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的Cl-4烷基；和c)含有3-4个氮原子的9元芳族或部分不饱和单边稠双环环系，其中环中的一个碳任选被选自以下的基团取代=0、=S、-SMe、-NH2、-CF3、-Cl、-Ci-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OCl-4烷基、-CN和l-3个氟的基团取代的Cl-4烷基；和Z2选自以下a)含有2-4个氮原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自以下的基团取代《1_4烷基和被选自-丽2、-OH、-CN和-3个氟的基团取代的-Cl-4烷基，且环中的一个碳任选被选自以下的基团取代=0，=S,-SMe，-NH2,-CF3，-Cl，-Cl-4烷基和被选自-NH2、-OH、-0(^1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的-Cl-4烷基，b)含有2-3个选自1个氧或1个硫和1-2个氮的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自以下的基团取代Cl-4烷基和被选自-NH2、-OH、-CN和1-3个氟的基团取代的Cl-4烷基，且环中的一个碳任选被选自以下的基团取代=0，=S，-SMe，-NH2,-CF3,-C1和任选被选自-NH2、-OH、-0(^1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的C1-4烷基，和c)含有1-2个氮原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自以下的基团取代-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-CN和1-3个氟的基团取代的-Cl-4烷基，且环中的一个碳任选被选自以下的基团取代=0,=S,-SMe,-NH2,-CF3,-Cl，-Cl-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OCl-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的-Cl-4烷基。在本发明的一个实施方案中的是其中q为1的式II化合物。落入这个实施方案当中的是其中q为1和X为O或S的式II化合物。本发明还提供结构式I所示的式II化合物及其药物可接受盐，其中Rl选自(a)含有2-4个选自N、S和O的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，(b)含有l-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，和(c)-0-R6a;R2选自(a)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH和氟的取代基取代，(b)-C3-6环烷基，其任选被l-3个氟取代，和(c)L(CH2)n;n为选自0、1、2和3的整数；R3选自-H、-F、-OH和任选被1-5个氟(包括例如CF3)取代的-C1-3烷基；R4选自-H、-Cl-4烷基和《3-4环烷基；R5选自-H和-CH3;和R6选自(a)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2和l-3个氟的取代基取代，(b)-Ci-3烷基-Rl0,(c)-OCi-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2和氟的取代基取代，(d)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自曱基、-OH、-NH2、-CF3和氟的取代基取代，(e)-NR7R8，(f)-S02Ci-3烷基，(g)-C02-R8,(h)氧代基和(i)-CN;R6a选自(a)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-丽2和氟取代基取代，(b)-Cl-3烷基-R10，和(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2和氟的取代基取代；R7选自(a)-H，(b)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自甲基、-CF3、-F、-顺2和-€的取代基取代，(d)-COCl-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，(e)-COC3-6环烷基，其任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代，和(f)含有1个N的4-6元饱和杂环，其中所述环通过环中的碳原子与-KR7r8中的氮键合，且其中所述环任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代；R8选自(a)-H，(b)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，和(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、->^2和-01"1的取代基取代；R9选自-H、《1-3烷基和〗；RlO选自(a)氮杂环丁烷基，其任选被甲基、-F和-OH中的一个或多个取代，(b)吡咯烷基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代，(c)哌咬基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代，和(d)吗啉基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代；和Y选自(a)含有1-4个选自l-4个N和0-l个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，(b)含有l-4个N杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，(c)含有1-4个N杂原子的10元双环芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代；和Rll选自-F、-NH2、-OH、-003-4环烷基、任选被1-3个氟取代的-Cl-3烷基和任选被苯基或1-3个氟取代的-OCl-3烷基。在本发明的另一个实施方案中的是具有结构式Ia的式I化合物R1Ia其中各变量(Rl、Y等)如式I中所定义，及其药物可接受盐。落入式I和Ia所定义的实施方案的每一个当中的是其中Rl选自以下的第一类化合物(a)共含有2-4个选自2-4个N、0-1个O和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，(b)含有1-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选^皮R6取代，(c)-Cl-4烷基，其任选被R12取代，特别是其中Rl2选自Hetcy和Z1，和任选被Rl3取代，特别是其中Rl3选自-OH和-NH2，(d)-C02C1-6烷基，(e)-C(0)NR7r8,(f)-CN,和(g)-C3-6环烷基，其任选被Rl2取代,特别是其中R12选自Hetcy和Z1，和任选被Rl3取代，特别是其中Rl3选自-OH和-NH2。在所述第一类的一个亚类的是其中Rl选自以下的化合物(a)共含有2-4个选自2-4个N、0-1个O和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被W取代，和(b)含有1-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代。在每个第一类的一个亚类中的是这样的化合物其中Rl选自含有2-4个选自N和O的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代。在每个第一类的又一个亚类中的是这样的化合物其中Rl选自含有2-4个选自2-4个N、0-1个O和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，特别是其中Rl选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>且任选被R6取代。在每个第一类的另一个亚类中的是这样的化合物其中Rl选自含有l-2个N杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，特别是其中Rl选自且任选^皮R6取代。落入其中q为1的式II、及式I和Ia所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入所述第一类及其亚类的每一个当中的，是这样的第二类化合物，其中116如果存在的话选自以下(a)-CRxRyRz，其中Rx选自-H、-Cl-3烷基和-F,Ry选自-H、-Cl-3烷基和-F,和RZ选自-H、陽Ci-3烷基、-F、-NH2和-OH;或者RX和Ry与它们所连接的碳结合在一起形成环丙基环，(b)-CH2-R10,(c)任选被1-3个氟取代的-OCH3，(d)-NR7R8,(e)-SO2CH3和(f)氧代基。在每个第二类化合物的一个亚类中的是这样的化合物其中R6选自画C(CH3)2。H、、义OH、_CH3、-CF3和-CH2画Rl0。特别是，RlO选自其中Rd选自-F和-OH,Re选自-H、-F和隱OH。落入式I和Ia所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入以上定义的第一类和第二类及其亚类的每一个当中的，是这样的第三类化合物，其中Y选自(a)含有1-2个选自l-2个N和0-l个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，和(b)含有l-2个选自l-2个N杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代。在每个第三类化合物的一个亚类中的是其中Y选自以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在每个第三类化合物的另一个亚类中的是这样的化合物其中Y是含有l-2个N杂原子的6元芳族杂环，其中所述杂环任选被Rll取代。特别是，Y可选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>和在每个第三类化合物的又一个亚类中的是这样的化合物其中Y是含有1个N和1个S的5元芳族或部分不饱和杂环，特别是选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>落入式I和Ia所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入以上定义的第一类、第二类和第三类及其亚类的每一个当中的，是这样的第四类化合物，其中Rl1为-F或不存在(即Y未被取代)。落入其中q为1的式II及式I的每一个所定义的实施方案当中的，以及落入第一类、第二类、第三类和第四类的每一个及任何它们的亚类的每一个当中的，是这样的第五类化合物，其中R2选自异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>。在每个第五类化合物的一个亚类中的是其中R2选自^丙差和炎T差的化合物。落入其中q为1的式II及式I的每一个所定义的实施方案当中的，以及落入第一类、第二类、第三类、第四类和第五类的每一个及任何它们的亚类的每一个当中的，是这样的第六类化合物，其中R3选自-H和-CH3。特别是，如果R3为-H,则R2为叔丁基；如果R3为-C氏，则R2为异丙基。落入其中q为1的式II及式I的每一个所定义的实施方案当中的，以及落入第一类、第二类、第三类、第四类、第五类和第六类的每一个及任何它们的亚类的每一个当中的，是这样的第七类化合物，其中R4选自-H、-CH3和-CH2CH3。落入其中q为1的式II及式I的每一个所定义的实施方案当中的，以及落入第一类、第二类、第三类、第四类、第五类、第六类和第七类及它们的亚类的每一个当中的，是这样的第八类化合物，其中R5为-H。在本发明的另一个实施方案中的是其中q为0的式II化合物。本发明还提供结构式IIa所示的式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中各变量(Rl、Y等)如式II中所定义，及其药物可接受盐。在本发明的另一个实施方案中的是具有结构式lib的式IIa化合物其中各变量(Rl、Y等)如式II中所定义，及其药物可接受盐。落入其中q为O的式II、式IIa和IIb所定义的实施方案的每一个当中的，是这样的第九类化合物，其中Y为含有1-2个N杂原子的6元芳族杂环，其中所述杂环任选被Rll取代。在每个第九类的第一个亚类中的是其中Y选自以下的化合物'X^^0CH3,X、N和落入式II、IIa和IIb所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入所述第九类及其亚类的每一个当中的，是这样的第十类化合物，其中Rll如果存在的话选自-,2和任选被苯基或1-3个氟取代的-OCl-3烷基。落入其中q为0的式II及IIa所定义的实施方案当中的，以及落入第九类和第十类的每一个及任何它们的亚类的每一个当中的，是这在每个第九类当中的第个亚类中，Y选自以下:样的第十一类化合物，其中R2选自异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在每个第十一类化合物的一个亚类中的是其中R2选自异丙基和叔丁基的化合物。落入其中q为0的式n及IIa所定义的实施方案当中的，以及落入第九类、第十类和第十一类的每一个及任何它们的亚类的每一个当中的，是这样的第十二类化合物，其中R3选自-H和-CH3。在其又一个亚类中的是这样的化合物，其中如果R2为叔丁基则R3为-H;如果R2为异丙基则R3为-CH3。落入式II所定义的实施方案当中的，以及落入其中Rc、Rd和Re存在的任何其他实施方案当中的，是这样的第十三类化合物，其中Rc、Rd和Re每一个都是-H。落入式II、IIa和IIb所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入第九类到第十三类及与上述各式有关的亚类的每一个当中的，是这样的第十四类化合物，其中Rl选自(a)共含有2-4个选自2-4个N、0-1个O和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，(b)含有1-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，(c)-Ci-4烷基，其任选被Rl2取代，特别是其中Rl2选自Hetcy和Z1,和任选被Rl3取代，特别是其中Rl3选自-OH和-NH2，(d)-OR6a,其中R6a为任选被Rl3取代的—Cl-4烷基，特别是其中R13为1-5个氟，(e)画C02Ci-6烷基，(f)-C(0)NR7r8，(g)-CN，和(h)-C3-6环烷基,其任选被R12取代，特别是其中R12选自Hetcy和Z1,和任选被Rl3取代，特别是其中Rl3选自-OH和-NH2。在每个第十四类的第一个亚类中的是这样的化合物其中Rl为共含有2-4个选自2-4个N、0-1个O和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，特别是其中Rl选白<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>且任选被R6取代。在每个第十四类的第二个亚类中的是这样的化合物其中Rl为含有1-2个N杂原子的6元芳族杂环，其中所述杂环任选被R6取代，特别是其中Rl选自和N且任选被R6取代。在每个第十四类的第三个亚类中的是这样的化合物其中Rl选自(a)-C(CH3)20H,(b)-C(CH3)2NH2，(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自-OH和-NH2的取代基取代，(d)-OCH3,其任选被1-3个氟取代，(e)-CN,(f)國C02Cl-6烷基，和(g)-C(0)NR7r8,其中R8为-H,R7选自(i)-H,(ii)-Ci-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，(iii)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代和(iv)含有1个N的4-6元饱和杂环，其中所述环通过环中的碳原子与-NE7R8中的氮键合，且其中所述环任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代。落入其中q为O的式II、及式IIa和IIb所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入第九类到第十四类及与任何上述各式有关的亚类的每一个当中的，是这样的第十五类化合物，其中R6如果存在的话选自以下(a)-CrxRyRz，其中Rx选自-H、-Cl-3烷基和-F，RJ选自-H、-Cl-3烷基和-F，和RZ选自-H、《1-3烷基、-0(:1-3烷基、-F、-NH2和-OH;或者RX和Ry与它们所连接的碳结合在一起形成具有以下结构的环丙汉z(b)-Cl-3烷基-R10,(c)-R!O，(d)-OCi-4烷基，其任选被1-5个氟取代，(e)-NR7R8,(f)陽SO2CH3，(g)氧代基，和(h)《02<:1-6烷基。在每个第十五类化合物的一个亚类中的是这样的化合物，其中R6选自-C(CH3)20H、-C(CH3)2NH2、-CH20H、、义oh、-\^nh2_CH3、-CF3、-CH2画Rl0、-CH(CH3)-RlO、画C(CH3)2-R10、-SO2CH3和-NR7r8，其中R7选自-H和-Cl-3烷基，R8选自-H、-Cl-3烷基和含有1个N的4-6元々包和杂环，其中所述环通过环中的石友原子与-NR7R8中的氮4建合，且其中所述环任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代。落入式II、IIa和IIb所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入第九类到第十五类及与式II、IIa和IIb中任何一个有关的亚类的每一个当中的，是这样的第十六类化合物，其中R10选自且任选被1-2个独立选自-OH和氟的取代基取代。落入式II、IIa和IIb所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入第九类到第十六类及与式II、IIa和IIb中任何一个有关的亚类的每一个当中的，是这样的第十七类化合物，其中Rl2如果存在的话为Hetcy。在其又一个亚类中的是其中R!2不存在的化合物。落入式II、IIa和IIb所定义的实施方案的每一个当中的，以及落入第九类到第十七类及与式II、IIa和IIb中任何一个有关的亚类的每一个当中的，是这样的第十八类化合物，其中Rl3如果存在的话为-OH。在其进一步的亚类中，Rl2不存在和Rl3为-OH或不存在。在式II的化合物中，包括式I和IIa及它们的所有类别和亚类的化合物在内，如果R2为异丙基，且R3为甲基，优选(5)-对映异构体。类似地，优选式Ia和IIb及它们的所有类别和亚类的(5)-对映异构体。术语"烷基"是指可以是直链、支链或它们的组合的、含有指明数目碳原子的碳链。烷基基团的实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基等。"环烷基"意指具有指明数目碳原子的环化烷基环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基环可在任何可供取代的能导致产生稳定结构的碳上被取代，包括充当与分子的其余部分连接的连接点的环碳。优选地，环烷基是环丙基或环丁基，更具体的说，如果它被-CH3或-CF3取代，则所述取代基在充当与分子的其余部分连接的连接点的环碳上。术语"杂环(heterocycle)"及其派生词如"杂环基(heterocyclyl)"和"杂环(heterocyclicring)",是指含有一个或多个碳原子和一个或多个诸如氮、氧和硫的杂原子的芳族、部分不饱和或饱和的环，但在本说明书中在适当情况下可做更具体的定义，例如就饱和度、环中成员(即原子)数目和/或环中杂原子的类型和数量进行定义。化合物结构中的连接点可以是通过杂环中的任何能导致产生稳定结构的碳或氮连接，除非另有指定。杂环可在环中任何可供取代的能导致产生稳定结构的碳或氮上被取代，除非另有指定。词语"任选被一个或多个取代基取代"意指在任选被取代的部分(moiety)上的取代基的总数目总体上说可以是零个、一个或超过一个，且给定的部分中每个可供取代的碳和杂原子(如果存在的话)可独立地不被取代或者被一个或多个这样的取代基单取代或多取代，所述取代基在每次出现时可相同或不同，且能导致产生稳定结构。术语"多取代"意指两个或多个取代基，例如二取代、三取代、四取代、五取代，且在化合价和稳定性允许的适当情况下作更高的取代。本文所涵盖的化合物有一些可能以互变异构体存在，例如酮-烯醇互变异构体。出于说明的目的，如果Rl为5元杂环和R6为氧代基，所得的化合物可能能够出现互变异构现象，如下所示36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在本发明化合物能够出现互变异构现象的情况中，所有的单个互变异构体以及它们的混合物都包括在本发明范围内。本文对"式n"化合物的提及还包括由每个亚类描述(sub-genericdescription)如式I、Ia、IIa和lib的范围所定义的化合物，以及任何这些亚类描述的范围当中的单个化合物，除非按上下文，化合物的某结构亚组(stmcturalsub-group)得到了说明，例如在如何制备某结构亚组当中的某些化合物的合成描述中得到了说明。将本发明化合物称为"式11"、"式I"、"式Ia"、"式IIa""式nb"或本文所用的任何其他的类结构式的化合物，是意在涵盖落入该结构式范围内的化合物，包括它们的药物可接受盐。式II所涵盖的化合物的药物可接受酯和溶剂合物也包括在本发明的范围内。术语"药学可接受的盐"是指由药物可接受的无毒碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、4弓、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐。尤其优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。衍生自药物可接受的有机无毒碱的盐包括下列碱的盐伯、仲和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺，和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基派咬、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌。秦、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨丁三醇等。如果本发明化合物是碱性的，盐可以由药物可接受的无毒酸来制备，包括无机和有机酸。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、曱磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等、尤其是柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、三氟乙酸、马来酸、^粦酸、石危酸和酒石酸。将本发明化合物称为"式n"、"式I"、"式Ia"、"式IIa""式IIb"或本文所述的任何其他实施方案的化合物，是意在涵盖落入该结构式范围内的化合物，且在它们的药物可接受酯有可能存在的情况下，还涵盖这种酯形式。药物可接受酯可任选通过酯化化合物中的可供酯化的羧酸基团来制备，或者通过在化合物中的可供酯化的羟基上形成酯来制备。这种酯化的化合物可充当药物前体，其可^L水解回其酸或羟基形式，特别是在体内水解，因此也被涵盖在本发明的范围内。药物可接受酯的实例包括但不限于由-C1-4烷基和被苯基取代的-Cl-4烷基所构成的酯。式II化合物(包括式I、式Ia、式IIa和式IIb的化合物)可含有一个或多个不对称中心，包括手性中心，因此可以外消旋体和外消旋混合物(例如对映异构体混合物)、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体的形式出现。本发明包括所有这类异构体，以及这种外消旋体、混合物、对映异构体和非对映异构体的盐、酯和溶剂合物。此外，本发明化合物的一些结晶形式可以多晶型物的形式存在，因此所有的无定形形式和结晶形式都意在包括在本发明范围内。另外，本发明的式II化合物(包括式I、式Ia、式IIa和式IIb的化合物)可与水或常见的有机溶剂形成溶剂合物，与水形成的溶剂合物称为水合物。这种由本发明化合物和溶剂(包括例如水)构成的药物可接受溶剂合物组合物，同样涵盖在本发明的范围内。结构式II的化合物可分离成它们的单个非对映异构体或对映异构体，例如是从合适的溶剂如DCM/己烷或EtOAc/己烷进行分级结晶来分离，或者是通过用光学活性固定相进行手性层析来分离。绝对立体化学结构可通过对结晶产物或结晶中间体进行X射线晶体学测定来38测定，所述结晶产物或结晶中间体如有必要的话用含有构型已知的立构中心(stereogeniccenter)的试剂进行衍生化。或者，可用一种或多种能导致产生手性终产物的手性中间体来进行合成。本发明化合物抑制白三烯生物合成的能力，使得它们可用于预防或逆转人受试者中由白三烯引发的症状。因此，本发明提供了预防白三烯在哺乳动物中的合成、作用或释放的方法，所述方法包括将FLAP抑制有效量的本发明化合物给予所述哺乳动物。这种FLAP抑制活性可用本文描述的FLAP测定法来测量。由于白三烯是强炎性介质，还提供了治疗哺乳动物中的炎症病况的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要这种治疗的哺乳动物。哺乳动物白三烯生物合成的抑制还表明，所述化合物及其药物组合物可用于治疗、预防或改善哺乳动物特别是人类中的动脉粥样硬化。因此，式II化合物可用于治疗动脉粥样硬化，所述治疗包括将治疗有效量的式II化合物给予需要这种治疗的患者。本发明的又一个方面涉及预防或降低发展动脉粥样硬化的风险的方法，所述方法包括将预防有效量的式II化合物给予需要这种治疗的患者，例如处于发展动脉粥样硬化的风险的患者。动脉粥样硬化的特征是含有胆固醇和脂质的动脉粥样斑块沉积在大动脉和中等大小的动脉的管壁的最内层。动脉粥样硬化涵盖^皮相关医学领域的医师所公认和了解的血管疾病和病况。动脉粥样硬化性心血管病(包括血管再形成手术后的再狭窄)、冠心病(也称冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病(包括多发性梗死性痴呆)和外周血管疾病(包括勃起功能障碍)都是动脉粥样硬化的临床表现，因此被术语"动脉粥样硬化"和"动脉粥样硬化疾病"所涵盖。可给予FLAP抑制剂，以预防或降低冠心病(CHD)事件、脑血管事件和/或间歇性跛行的出现或复发(在存在复发可能的情况下)的风险。冠心病事件意在包括CHD死亡、心肌梗塞(即心脏病发作)和冠状动脉血管再形成手术。脑血管事件意指包括缺血性或出血性中风(也称39脑血管意外)和短暂性缺血发作。间歇性跛行是外周血管疾病的临床表现。本文所用的术语"动脉粥样硬化疾病事件"意指涵盖冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。将之前经历过一次或多次非致命性动脉粥样硬化疾病事件的人，认为是存在着复发这种事件的潜在可能的人。因此，本发明还提供预防或降低动脉粥样硬化疾病事件的首次出现或随后出现的风险的方法，所述方法包括将预防有效量的FLAP抑制剂给予处于这种事件的风险的患者。患者可能在给药时已经患有动脉粥样硬化疾病，或者可能处于发展该病的风险中。本发明方法特别有助于预防或减緩新的动脉粥样病斑(lesion)或斑块(plaque)形成，和预防或减緩现有的病斑或斑块的进展，以及造成现有的病斑或斑块的消退。因此，被涵盖在动脉粥样硬化治疗的范围内的本发明一个方面涉及中止或减緩动脉粥样硬化的进展(包括中止或减緩动脉粥样硬化斑块的进展)的方法，所述方法包括将治疗有效量的FLAP抑制剂给予需要这种治疗的患者。这个方法也包括中止或减緩在本发明治疗开始时存在的动脉粥样硬化斑块(即"现有动脉粥样硬化斑块")的进展，以及在患有动脉粥样硬化的患者中中止或减緩新的动脉粥样硬化斑块的形成。被涵盖在动脉粥样硬化治疗的范围内的本发明另一个方面涉及使动脉粥样硬化消退(包括使在本发明治疗开始时存在的动脉粥样硬化斑块消退)的方法，所述方法包括将治疗有效量的FLAP抑制剂给予需要这种治疗的患者。本发明的另一个方面涉及预防或降低动脉粥样硬化斑块破裂的风险的方法，所述方法包括将预防有效量的FLAP抑制剂给予需要这种治疗的患者。式II化合物抑制白细胞三烯的生物合成的能力，使得它们可用于预防或逆转人受试者中由白三烯引发的症状。这一对哺乳动物白三烯生物合成的抑制，表明所述化合物及其药物组合物可用于在哺乳动物特别是人类中预防或降低以下疾病的风险和治疗或改善以下疾病1)肺部病症，包括诸如嗜喘、慢性支气管炎和相关的阻塞性呼吸道疾病的疾病，2)敏感症和过敏性反应，例如过敏性鼻炎、接触性皮炎、变应性结膜炎等，3)炎症，例如关节炎或炎性肠病，4)疼痛，5)皮肤病，例如特应性湿渗等，6)心血管病症，例如心绞痛、动脉粥样;更化斑块的形成、心肌缺血、高血压症、血小板聚集等，7)由于免疫或化学(环孢菌素)病源造成局部缺血所引起的肾机能不全，8)偏头痛或丛集性头痛，9)眼睛病症，例如眼色素层炎，IO)由化学、免疫或传染性刺激引起的肝炎，ll)外伤或休克状态，例如灼伤，内毒素血症等，12)同种异体移植排斥，13)与治疗性给予细胞因子例如白介素II和肺瘤坏死因子相关的副作用的预防，14)慢性肺病，例如嚢性纤维化、支气管炎及其它小和大呼吸道疾病，15)胆嚢炎，16)多发性硬化，17)成肌细胞性白血病细胞的增殖，18)肺纤维化,19)呼吸道合胞病毒，20)痤瘙和21)睡眠呼吸中止症。此外，还可将本发明化合物给予患者(包括成人和小儿患者)来减轻过敏性鼻炎(包括季节性过敏性鼻炎)的症状。特别是，可将本发明化合物给予患者(包括成人和小儿患者)来预防哮喘和长期治疗哞喘。可将本发明化合物给予患者(包括成人和小儿患者)来治疗哮喘，这个治疗是(l)作为轻度持续性气喘患者的低剂量吸入皮质类固醇(ICS)的替代疗法，(2)作为轻度持续性气喘患者的低剂量吸入皮质类固醇(ICS)的伴随疗法，或者(3)作为用吸入皮质类固醇(ICS)或联用ICS/长效(32受体激动剂得不到充分控制的持续性气喘患者的伴随疗法。所述化合物可用来治疗哞喘患者，包括但不限于类固醇抗性/非应答性哮喘患者、之前用白三烯修饰剂(modifier)无效的哮喘患者、吸烟的哮喘患者和对阿司匹林^:感的哮喘患者。可将所述化合物给予患者以(l)改进FEVl(1分钟用力呼气量)，(2)改进早上和傍晚PEF(呼气峰流量)，(3)减少使用(32受体激动剂(由每曰的喷用次数测量)，(4)减少使用吸入/全身给予类固醇，(5)改进曰间哞喘症状，(6)减少夜醒次数，7)改进哮喘控制曰，(8)减少哞喘恶化次数，其中恶化定义为需要全身给予类固醇，急诊，住院，不定期哮喘相关医生随访，A.M.PEF降低1^>20%或A.M.PEF<1801/min,41SABA(短效(32受体激动剂)的使用从基线值增力。>70%(最小增加2次喷用)，或者症状分数增加>50%，(9)哮喘发作次数减少(以至少有一次发作的天数与指定的总天数的百分比测量)，其中发作是需要全身给予类固醇、急诊、住院、不定期哮喘相关医生随访的发作，(IO)减少急性哞喘发作的次数，(11)减少血液和痰液嗜酸性粒细胞和/或(12)预防和治疗EIB(运动引起的支气管缩小)。因此，本发明化合物也可用于治疗或预防哺乳动物(特别是人类)的诸如以下的疾病状态糜烂性胃炎；侵蚀性食管炎；腹泻；大脑性痉挛；早产；自然流产；痛经；局部缺血；有毒药剂引起的肝脏、胰腺、肾或心肌组织的损伤或坏死；由肝毒剂如CCU和D-半乳糖胺所引起的肝实质损伤；缺血性肾衰竭；疾病引起的肝脏损伤；胆汁盐引起的胰腺或胃的损伤；外伤或应激反应引起的细胞损伤；和丙三醇引起的肾衰竭。所述化合物也可充当肿瘤转移的抑制剂，显示出细胞保护作用。还可以给予本发明的FLAP抑制剂来预防、改善和治疗肾小球肾炎(参见GuaschA.，ZayasC.F.，BadrKF.(1999)，"MK-591acutelyrestoresglomerularsizeselectivityandreducesproteinuriainhumanglomerulonephritis",KidneyInt.,56:261-267);以及预防、改善和治疗由糖尿病并发症引起的肾脏损伤(参见ValdivielsoJM,MonteroA.,BadrKF.，MungerKA.(2003),"InhibitionofFLAPdecreasesproteinuriaindiabeticrats"，J.Nephrol.,16(l):85-940)。另外，本发明的化合物还可以用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如S.Kilfeather,Chest,2002，vol121，197中所述，COPD患者中的呼吸道嗜中性粒细胞被认为是炎症的促进源，并与呼吸道重塑有关。嗜中性粒细胞的存在部分上是由LTB4介导，用本发明化合物进行的治疗可用于降"f氐COPD患者中的嗜中性粒细胞炎症和降低COPD恶化速度。具体的说，本发明的化合物可用于对包括慢性支气管炎和肺气胂在内的COPD相关气流阻塞进4亍每日维护治疗，优选每日一次。化合物在动物和人中的细胞保护活性，可通过留意到胃肠翁膜对强刺激剂的有害作用(例如阿司匹林或吲哚美辛的致溃疡作用)的抗性提高来观察。除了减少非甾体抗炎药对胃肠道的影响之外，动物研究还表明，细胞保护性化合物可预防由于口服强酸、强碱、乙醇、高渗盐水溶液等等引的胃病变。有两个测定可用于测量细胞保护能力。这些测定是(a)乙醇引发病变测定和(b)p引哚美辛引发溃疡测定，它们在EP140,684中描述。具体的说，本发明化合物可用于降低由共同给予环氧合酶-2选择性抑制剂和低剂量阿司匹林所引起的胃侵蚀。环氧合酶-2选择性抑制剂广泛用作有效的抗炎药物，与传统的非选择性非甾体抗炎药相比较，发生胃肠并发症的潜在可能较少。然而，将环氧合酶-2选择性抑制剂与低剂量阿司匹林联用来进行心脏保护，可能会损害这类化合物的胃肠安全性。由于本发明化合物具有5-脂氧合酶抑制剂的活性，因此预期其具有护胃作用。参见Fiorucci等，FASEBJ.17:1171-1173,2003。用于本发明的环氧合酶-2选择性抑制剂包括但不局限于艾托考昔(ARCOXIAtm)和塞来考昔(CELEBREX⑧)。可将本发明化合物与环氧合酶-2选择性抑制剂联用，以单位剂型或单独地给予进行低剂量阿司匹林疗法的患者。或者，可将环氧合酶-2抑制剂与低剂量阿司匹林成单位剂型来给予，在这种情况下本发明的化合物要单独给予。本发明还涵成单位剂型的所有这三种活性成分。可以使用常规剂量的环氧合酶-2选择性抑制剂和阿司匹林(进行心脏保护)。可每日一次给予81毫克阿司匹林。术语"患者"包括使用本发明活性剂来预防或治疗医学病症的哺乳动物，特别是人类。对患者的给药包括患者自我给予和通过他人给予患者两种方式。患者可能需要对现有疾病或医学病症的治疗，或者可能期望预防性治疗以预防或降低动脉粥样硬化的发作风险。术语"治疗有效量"意指药物或药学药剂的这样的量，它可引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探寻的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。术语"预防有效量"意指药学药物的这样的量，它可预防或降低由研究人员、兽医、医生或其它临床医师设法在组织、系统、动物或人中预防的出现生物学或医学事件的风险。应认识到，具体的日剂量可同时是治疗有效量(例如用以进行治疗以减緩现有的动脉粥样硬化的进展)和预防有效量(例如用以预防动脉粥样硬化疾病事件或新病变的形成)。一般来说，FLAP抑制剂可被鉴定为这样的化合物，其在"FLAP结合测定"中的IC50小于或等于1fiM,优选500nM或更小，更优选100nM或更小，最优选25nM或更小。本发明方法中的FLAP抑制剂的有效量，在每日约0.01mg/kg至约30mg/kg体重的范围内，优选0.1mg至约15mgperkg,最优选0.5-7.5mg/kg，以单一或分开剂量形式。单一日剂量是优选的，但不是必需的。对于70kg的平均体重，剂量水平因此为每日约lmg至约2000mg药4勿，，B口每曰10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg或500mg,优选作为每曰单剂量给予，或者以分剂量每日给予两到四次，或者以緩释形式给予。然而应认识到，用于任何特定患者的具体剂量水平要取决于多个因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和患者病症的严重程度。为了确定预防、对抗或延迟病症的进展所需的治疗有效或预防有效剂量，对这些因素加以考虑是完全在普通熟练临床医师的能力范围之内。可以预期，要长期地每日给予FLAP抑制剂，时间长度为适于治疗或预防患者相关医学病症的一段时间，包括持续几个月、几年或患者一生的治疗过程。可将一种或多种另外的活性剂与式II化合物一起给予。术语"另外的活性剂"意指不同于式II化合物的药物活性剂。在一个宽泛的实施方案中，可将任何合适的另外的活性剂，包括但不限于抗动脉粥样硬化药剂，如脂质修饰化合物(lipidmodifyingcompound)、抗糖尿病药剂和/或抗肥胖症药剂和用以治疗代谢综合征的药剂，与式II化合物组合用于在单一剂型中，或者可将其在单独的剂型中给予患者，这使得可以同时或序贯给予活性剂。另外的活性剂可具有不止一种药物活性，例如它同时具有脂质修饰作用和抗糖尿病活性。可以采用的另外的活性剂的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括内酯化或二羟基开链酸(openacid)形式的他汀类及其药学可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(见美国专利4,342,767),辛伐他汀(见美国专利4,444,784)，普伐他汀，特别是其钠盐(见美国专利4,346,227),氟伐他汀，特别是其钠盐(见美国专利5，354，772)，阿托伐他汀，特别是其钧盐(见美国专利5,273,995),匹伐他汀，也称为NK-104(见PCT国际公开说明书WO97/23200)和罗苏伐他汀(CRESTOR⑧；见美国专利5,260,440);5-脂氧合酶抑制剂；胆甾醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705和torcetrapib，也称CP529，414;HMG-CoA合酶抑制剂；角篕烯环氧酶抑制剂；藍烯合成酶抑制剂(也称豊烯合酶抑制剂)，酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；烟酸；烟酸受体激动剂如阿西莫司和阿昔呋喃以及烟酸受体部分激动剂；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白1Ib/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增生激活受体Y(PPAR力激动剂，包括通常称为格列酮类的化合物，例如吡格列酮和罗格列酮，并包括包含在被称为噻唑烷二酮结构类别内的那些化合物，以及瘗唑烷二酮结构类别以外的那些PPARy激动剂；PPARa激动剂，如氯贝特、非诺贝特(包括微粉化非诺贝特)和吉非贝齐；PPAR双重a/y激动剂；维生素B6(也称吡哆醇)及其药物可接受盐如HC1盐；維生素B^(也称氰钴胺)；叶酸或其药物可接受的盐或酯，如钠盐和葡甲胺盐；抗氧化维生素如维生素C和E和卩胡萝卜素；p-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂如依那普利和卡托普利；4丐通道阻断剂如硝苯地平和地尔硫草(diltiazam);内皮素(endothelian)拮抗剂；能增加ABCA1基因表达的药剂；FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂两者；双膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠；和环氧合酶-2抑制剂如依托考昔、塞来考昔和伐地考昔。其他有利的药物组合包括本发明化合物与以下药剂的组合抗胆碱药如异丙托溴铵和噻托溴铵，支气管扩张药如f3-激动剂沙丁胺醇、异丙喘宁(metaproterenol)、特布他林、非诺特罗、沙美特罗、福莫特罗等，和抗哮喘要茶碱、胆茶碱和恩丙茶碱，钙拮抗剂硝苯地平、地尔硫、尼群地平、维拉帕米、尼莫地平、非洛地平等，和皮质类固醇、氬化可的松、曱基泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、倍氯米松等。特别是，为了预防和治疗哮喘，可将本发明化合物与经口吸入的皮质类固醇组合使用，所述皮质类固醇如倍氯米松(例如QVAR⑧吸入气溶胶)、布地奈德(例如PulmicortRespules)、氟尼缩松(例如AEROBID和AEROBID-M吸入器系统)、氟替卡松(例如FLOVENT⑧DISKUS⑧吸入粉末、FLOVENTHFA吸入气溶胶)、莫米松(例如ASMANEXTWISTHALER)和曲安西龙(例如AZMACORT⑥吸入气溶胶)，还可与吸入的皮质类固醇/LABA产品如丙酸氟替卡松/沙美特罗(例如ADVAIRDISKUS⑧)组合使用。本发明化合物还可与以下药剂组合使用白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特(例如SINGULAIR);磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂如罗氟司特、N-环丙基-1-[3-(1-环氧-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺和PCT公开说明书WO2003/018579中公开的化合物；和极迟抗原4(VLA4)抑制剂，如美国专利6,229,011中公开的化合物，特别是R411(N-(2-氯-6-曱基苯曱酰)-4-[(2，6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯丙氨酸-2-(二乙基氨基)乙酯，它是N-(2-氯-6-甲基苯甲酰)-4-[(2,6-二氯苯曱酰)氨基]-L-苯丙氨酸这个活性部分的酯药物前体)，和PCT公开说明书WO2006/023396中乂^开的化合物。可与本发明化合物组合使用的又一类药剂是胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂能阻断胆固醇从肠腔向小肠壁的肠细胞中的移动。46这一阻断是它们P争低血清胆固醇水平的基本作用方式。这些化合物不同于主要通过诸如以下的作用机制来降低血清胆固醇水平的化合物酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制、甘油三酯合成的抑制、MTP抑制、胆汁酸多价螯合和转录调节(如核激素的激动剂或拮抗剂)。胆固醇吸收抑制剂包括但不限于以下专利中描述的那些抑制剂美国专利5,846,966、美国专利5，631，365、美国专利5,767,115、美国专利6,133,001、美国专利5,886,171、美国专利5,856,473、美国专利5,756,470、美国专利5,739,321、美国专利5,919,672、美国专利6,498,156、US2004/0082561、US2004/0067913、US2004/0063929、US2002-0137689、WO05/047248、WO05/021497、WO05/021495、WO05/000353、WO04/005247、WO00/63703、WO00/60107、WO00/38725、WO00/34240、WO00/20623、WO97/45406、WO97/16424、WO97/16455和WO95/08532。示范性的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝，在美国以商标ZETIA⑧市售，在美国专利Re37721和Physician'sDeskReference—书中有描述。这个和其他的胆固醇吸收抑制剂，可^t艮据美国专利Re37721(从第20栏起)中描述的用高脂血症仓鼠对降血脂化合物进行的测定来鉴定，在该测定中给仓鼠祠喂胆固醇受控的饮食，并投以试验化合物七天。进行血浆脂质分析，数据以相对于对照的脂质降低量百分数报告。治疗有效量的胆固醇吸收抑制剂包括每天约0.01mg/kg至约30mg/kg体重的剂量，优选约0.1mg/kg至约15mg/kg。对于70kg的平均体重，剂量水平因此为每日约0.7mg至约2100mg药物，例如每日10、20、40、100或200mg,优选作为每日单剂量给予，或者以分剂量每日给予两到六次，或者以緩释形式给予。当胆固醇吸收抑制剂与本发明化合物组合使用时，可对这个给药方案进行调整，以提供最佳的治疗响应。在本发明的治疗方法中，可将FLAP抑制剂以含有常规无毒药学可接受的载体、佐剂和介质的剂量单位制剂的形式，通过任何合适的给药途径给予，例如口服、胃肠外或直肠给予。本文中使用的术语肠胃外，包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。优选口服制剂。对于口服使用，含有活性组分的本发明药物组合物可以是例如片剂、糖锭(troche)、锭剂、水或油悬浮剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶嚢剂、或糖浆剂或酏剂的形式。旨在供口服使用的组合物，可以按照药物组合物制备领域公知的任何方法来制备，这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上精美的和适口的制剂。片剂含有活性组分和与之混合的适于制备片剂的无毒药物可接受赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以采用口服的快速释放和定时控制释放剂型，以及完全肠包衣的口服剂型。片剂可以是无包衣的，或者它们可以通过已知的技术进行包衣，以延迟在胃肠道中分解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。定时控制释;^文装置的一个实例描述在美国专利5，366，738中。它们也可以按照美国专利4，256，108、4，166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成渗透性治疗片剂供进行控制释放。口服用制剂还可以以硬胶嚢的形式提供，其中将活性组分与惰性固体稀释剂如碳酸4丐、磷酸4丐或高岭土混合，或以软胶嚢的形式提供，其中将活性组分与水或可溶混的溶剂如丙二醇、PEGs和乙醇或者油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水悬浮液含有活性材料和与之混合的适于制备水悬浮液的赋形剂。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶;分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七乙烯氧基鯨蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者环氧乙烷与衍自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或者环氧乙烷与衍自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯曱酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖、邻石黄酰苯曱酰亚胺(saccharin)或阿司帕坦。含油悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(如液体石蜡)中来配制。含油悬浮液可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如以上所列甜味剂)和矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。适合于通过加入水而制备含水悬浮液的可M性粉剂和颗粒剂，提供了活性组分和与之混合的分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例是上文所述的那些。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫p未剂和着色剂。本发明的药物组合物还可为水包油乳液的形式。油相可是植物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡，或者这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜p未剂和^^未剂。糖浆剂和酏剂可用诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来配制。这种制剂还可含有緩和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物可为无菌可注射的含水或油质悬浮液的形式。这一悬浮液可使用如上所述的合适分散剂或润湿剂和悬浮剂按照已知的技术进行配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或悬浮剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。可采用的可接受介质和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。也可使用共溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也适用于制备注射剂。本发明还涵盖制备药物组合物的工艺，所述工艺包括将式II化合物与药物可接受载体进行组合。还涵盖通过将式II化合物与药物可接受载体进行组合制备的药物组合物。可将治疗有效量的式II化合物，用来制备可用于按本文所述的剂量治疗或预防任何本文所述的医学病症的药物。利润，可将式II化合物用来制备如下用途的药物预防或降低发展动脉粥样硬化疾病的风险，一旦动脉粥样硬化疾病变得临床上明显时中止或减緩其进展，和预防或降低动脉粥样硬化疾病事件的初次或后续出现的风险。另外，所述药物可用来治疗哮喘、变态反应和过敏病症、炎症、COPD或糜烂性胃炎。包含式II化合物的药物也可与一种或多种另外的活性剂一起制备，例如本文描述的那些活性剂。本发明的结构式II化合物，可按照下文方案和实施例的程序使用合适的原料来制备，并由下文具体实施例进一步例证。此外，通过使用本文描述的程序，本领域普通技术人员也可容易地制备本文要求保护的本发明另外的化合物。然而，不能将实施例中举例说明的化合物解释为构成唯一的被认为是本发明的类属(genus)。所有的温度都是摄氏温度，除非另作说明。质谱(MS)是通过电喷雾离子质谱法(ES-MS)测定的。本发明化合物通常被分离成药物可接受形式，其可为游离碱或适当的盐衍生物，如上文所述的那些。对应于分离的盐的游离胺^5威可如下来产生用合适的碱如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液进行中和，并将释放出的胺游离碱萃取到有机溶剂中，而后蒸发。用这样的方式分离的胺游离碱，可这样进一步转变为别的药学可接受的盐溶解在有机溶剂中，而后加入合适的酸，随后蒸发、沉淀或结曰曰曰。本文使用的一些缩写如下ABCA1是腺苷三磷酸结合盒家族Al;Ac是乙酰基;AIBN是2,2，-偶氮双(2-甲基丙腈)；aq.是水溶液，含水的；Ar是芳基；Bn是苄基；Boc是叔丁基氨基甲酰基；br是宽峰；Bu是丁基；'Bu是叔丁基；celite是061^@硅藻土；cpm是每分钟计数；S是化学位移；DCM是二氯曱烷；d是双峰；DEAD是偶氮二曱酸二乙酯；DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA是二异丙基乙胺；DMAP是4-二甲基氨基吡啶；DMF是iV，iV-二甲基曱酰胺；dppf是l,l，-双(二苯基膦)二茂铁；DMSO是二曱亚砜；EDC是,(3-二曱基氨基丙基HV，-乙基碳二亚胺盐酸盐；EDTA是乙二胺四乙酸；叫uiv.是当量；ES-MS是电喷雾离子质谱；Et是乙基；Et20是二乙醚；EtOH是乙醇；EtOAc是乙酸乙酯；FXR是类法尼醇X受体；g是克；h是小时；HetAr或HAR是杂芳基;HATU是<9-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-A^V,iVVV'-四甲基脲镜六氟磷酸盐；HMG-CoA是3-羟基-3-曱基-戊二酰辅酶A;'HNMR是质子核磁共振；HOAt是l-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt是l-羟基苯并三唑；HPLC是高效液相色谱；Hz是赫兹；/是异；1<35()是存在50%抑制时的浓度；/是核间耦合常数；kg是千克；LG是离去基团；LTB4是白三烯B4;LXR是肝X受体；m是多重峰；M是摩尔浓度；Me是曱基；m.p.是熔点；mg是毫克；fig是微克；MeCN是乙腈；MeOH是曱醇；MHz是兆赫兹；min是分钟；mL是毫升；mm是毫米；pL微升；mM是毫摩尔浓度；iiM是微摩尔浓度；mmol是毫库尔；Ms是曱磺酰基；MS是质谱，通过ES-MS得到的质谱在本文中可表示为"ES";w/z是质荷比；n是正(常)；N是正(常)(除非按上下文它是指氮)；nm是纳米；nM是纳摩尔浓度；NMM是iV-曱基吗啉；NMO是iV-曱基吗啉-7V-氧化物；NMP是iV-甲基吡咯烷-2-酮；"Pr是正丙基；p是五重峰；；？是对位；PEG是聚乙二醇；Ph是苯基；Phth是邻苯二曱酰亚胺基(phthalimidoyl);PPARa是过氧物酶体增殖物激活受体oc;Pr是丙基；/Pr是异丙基；p-TSA是对曱苯磺酸；PyBOP是苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷磷镜六氟磷酸盐；q是四重峰；rt是室温；s是单重峰；wc是仲；t是三重峰；'BuOH是叔丁醇；few是叔；Tf是三氟曱磺酰基；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；Ts是甲苯磺酰基；UV是紫外；xg是倍重力；。C是摄氏度。以下反应方案举例说明用于合成结构式II的本发明化合物的方法。所有缩写如上所定义，除非另有指明。反应方案A举例说明合成化合物类型10的优选方法。按这个方法，类型1的酮或醛用能够转移芳基基团的类型2的有片几金属试剂处理，得到类型3的化合物。实现这个转化的优选有机金属试剂包括有机锂(2，M-Li)和有机镁(2,M=Mg;Grignard)化合物。当采用有机锂试剂时，反应可在多种溶剂(如己烷或二乙醚等)中在-78。C至rt之间的温度下进行。当如方案A所示使用格氏试剂时，通常是在合适的醚溶剂(如THF或二乙醚或者它们的混合物)在-78。C至溶剂沸腾溫度之间的温度下进行。有机锂和格氏试剂通常购自商业来源，但也可按照已知的有机合成方法进行合成制备。所得的醇3可在通常称为FriedelCrafts芳基化反应的亲电子芳族取代方法中用类型4的受保护氨基曱基呋喃衍生物进行处理。方案A中所示的4中的氨基官能团的优选保护基是邻苯二曱酰亚胺，但决不是限于这个基团。进行3的芳基化的典型条件，包括产生衍自3的类型5的中间碳阳离子，然后用类型4的合适芳族偶联配偶体进行原位捕获，以得到类型6的产物。通常是在合适的Bronstead酸如四氟硼酸等或者路易斯酸如三氟化硼等的存在下进行反应C/C/zew.Soc.2005，"7,9348-9349)。该反应还可在多种惰性有机溶剂如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷等存在下，在通常-78。C至rt之间的温度下进行。除去邻苯二甲酰亚胺保护基的优选条件涉及到在溶剂如MeoH或EtOH中，在-78。C至溶剂沸腾温度之间的温度下，用诸如曱醇钠或肼或正丁胺的试剂对6进行处理。反应产物为类型7的胺,其可在合适的活化试剂如溴或碘存在下转化成类型8的化合物。该反应可在包括诸如MeOH或EtOH等的溶剂的各种含水溶剂混合物中，在rt至-20。C之间的温度下进行。产物8可通过用适当的烷基化剂处理来加工(elaborate)成类型10的化合物。通常，该反应是在合适的碱如碳酸钾或碳酸铯等存在下，在极性非质子溶剂如DMF中，在-20。C至50。C的温度下进行的G4ctoOzem.5ba"d1956，川，1603-1605)。反应产物是10,其可进一步加工成本发明(I)的其他化合物。方案A12:M=Li,MgX3V14X=CI,BrN'10反应方案B举例说明合成类型18的化合物的优选方法。按这个方法，将类型11的酰基氯衍生物(其通常用有机合成领域技术人员公知的方法从各自的羧酸前体产生)用类型12或类型13的有坤几金属试剂处理，得到类型14的产物。实现这个转化的优选有机金属试剂包括53有机镁(Grignard)化合物和有机锌化合物。但采用格氏试剂(12)时，优选的条件类似于方案A中所述的条件。当采用有机锌试剂(13)时，反应通常是在合适的有机过渡金属催化剂如双(三苯基膦)合二氯化钯(n)或氯化铜(I)等的存在下，在多种溶剂如THF或二乙醚中，在-20。C至rt之间的温度下进行(C/zew.Zev.1993,W，2117-2188)。格氏试剂和有机锌试剂通常购自商业来源，但也可按照已知的有机合成方法进行合成制备。所得的酮14然后用类型2的有机金属试剂在与方案A中所述条件类似的条件下进行处理，以提供类型15的产物。15中的羟基可按通常称为Barton-McCombie去氧策略的反应顺序来除去C/Soc.，PeA/"Tram.71975,1574-1585)。该反应过程要求对羟基部分进行初始活化，这是这样来实现将这个基团用诸如硫代氯曱酸苯酯的试剂在合适的叔胺碱如吡咬存在下进行烷基化，以得到类型16的硫代碳酸酯衍生物。这个类型的酰基化可在多种惰性有机溶剂如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷等存在下，在通常-20。C至rt之间的温度下进行。或者，还可制备类型17的黄酸盐衍生物，通常是按以下三个步骤顺序制备用诸如氢化钠或氢化钾的碱处理15，然后引入二硫化碳，最后用诸如甲基碘的试剂进行原位烷基化。黄酸盐形成通常是在醚溶剂如THF或二乙醚中在通常-20。C至rt之间的温度下进行。16或17的去氧可用还原剂如氢化三烷基锡，通常在自由基引发剂如AIBN等的存在下来实现。这个类型的反应是在经适当脱气的惰性有机溶剂如苯或曱苯或二曱氧基乙烷中，在通常对应于溶剂的沸腾温度的温度下进行的。可优选使用诸如^典化钾或四丁基^典化铵的添加剂，来加速或促进该反应。产物是类型18的化合物，其可进一步加工成本发明(I)的化合物。方案BR2-MgX(12)X=CI,Br或R2-ZnX(13)X=Br,ITHF/Et016:Y=OPh17:Y=SMeBu3SnH,A旧N,V3=式I中所定义的-(X-CR4R5)q-Y或能转化成-(X-CR4R5)q-Y的基团反应方案C举例说明加工类型19的化合物得到类型20的化合物的优选方法。按这个方法，将19用MeOH在合适的钇催化剂如[l,^-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)等和叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺等的存在下，在惰性有机溶剂如DMF中进行处理。该反应通常是在一氧化碳气氛下，在通常50。C至100。C之间的高温下进行3-24hG/.Og.Ozem.1974,39,3318-3326)。在某些情况下，可优选使用高压的一氧化碳或者诸如氯化锂的添加剂，来促进或加速反应。反应产物是类型20的酯，其可进一步加工成本发明(I)的化合物。方案CR2R3CO(1Atm.)Pd(OAc)2dppf,NEt3DMF,CH3OHMe02CW1=Br或lV4=OH或式I中所定义的-(X-CR4RS)q-Y或能转化成-(X-CR4RS)q-Y的基团反应方案D举例说明加工类型19的化合物得到类型21的化合物的优选方法。按这个方法，将19用诸如氰化钾或氰化三曱基曱硅烷等的氰化物源，在合适的钇催化剂/配基试剂系统的存在下进行处理。可优选使用诸如铜(I)盐的无才几添加剂和/或诸如三乙胺的》成，来加速或促进反应。通常是在惰性有机溶剂中，在通常50-140。C之间的高反应温度下，进行反应3-24h，所述惰性有机溶剂优选是偶极非质子溶剂如DMF或NMP或MeCN。反应产物是类型21的腈，其可进一步加工成本发明(I)的化合物。方案DPd(PPh3)4Cul,KCNMeCN反应方案E举例说明合成结构式24的化合物的优选方法。按这个通常称为Suzuki反应的方法，可将类型19的化合物用类型22或类型23的芳基或杂芳基偶联配偶体，在诸如[l,l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化4巴(II)或四(三苯基膦)合钇(0)等的合适钯催化剂和诸如碳酸钠水溶液或磷酸三钠水溶液等的^^的存在下进行处理(Pwe々少/.1991,63,419-422)。该反应通常是在惰性有机溶剂如曱苯-EtOH混合56物或二氧杂环已烷中，在室温以上的温度下进行3-24h时间。Suzuki反应的最新进展已使这个类型的转化在许多情况下可在室温下进行(例如参见J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028及其中所引用的参考文献)。方案E22:Ar-B(OH)2或23:Ar-B(OR)2Pd(dppf)CI2,aq.Na2bo3,反应方案F举例说明合成结构式24的化合物的另选方法。按这个方法，将类型19的化合物用联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)在诸如[i,r-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(n)的合适钯催化剂和诸如乙酸钾等的辅助亲核体的存在下进行处理。该反应通常是在惰性有机溶剂如DMSO或二氧杂环已烷等中，在通常70。C至100。C之间的高温下，进行1-24h的时间(JOg.Ctew.1995,<50，7508-7510)。这个反应的产物是类型25的中间体硼酸酯，其可参与有机过渡金属催化的交叉偶联反应，如上述Suzuki反应(方案E)，得到本发明(I)的化合物。方案FRdR'19联硼酸频那醇酯,KOAcPd(dppf)CI2Pd(dppf)CI2,aq.Na2C0326:Ar-XX=Br,I,OTfRdR'24反应方案G举例说明合成结构式30和31的化合物的优选方法。按这个方法，将化合物8与三氟曱磺酸化剂(triflatingagent)如三氟曱磺酸酐或2-(Ag、/,-双(三氟曱磺酰基)氨基吡啶等，在叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行反应，以得到类型27的中间体化合物。该三氟甲磺酸化反应通常是在非质子有机溶剂如DCM或THF中，在-78°。至室温之间的温度下进行。类型27的化合物然后可按有机过渡金属催化的通常称为Sonogashira反应的交叉偶联方法用类型28的末端炔烃进行处理。该反应是在合适的钇催化剂和铜(I)共催化剂如碘化铜(I)的存在下进行，通常采用过量的胺碱如三乙胺和二乙胺。该反应是在惰性有才几溶剂如DMF中，在环境温度至大约100。C的温度下，进行3-24h时间。反应产物是类型29的炔烃，其然后可被转化成类型30的烯烃衍生物或类型31的饱和烷烃衍生物。如果需要30,进行29的部分还原的优选条件是在大气压下或高压下的氢气下使用Lindlar催化剂试剂系统。反应通常是在惰性有机溶剂如EtOH和EtOAc或者它们的组合中，在室温下进行3-15的时间。如果需要31,则29的还原是用多种披钇碳催化剂中的任何一种，在大气压下或高压下的氢气下进行。反应产物可按以上参考文献中所述的程序进行脱保护，并如后面各方案中所述加工成本发明(I)的化合物。H2钯催化剂'曰OHV5=式I中所定义的Y或能转化成Y的基团反应方案H举例说明按照与前面方案E中所述的方法类似的方法合成结构式34的化合物的优选方法。衍自含有另外的官能团的类型32或33的输入(inputs)的类型34的化合物，可用有机合成中公知的多种方式进行加工，以提供本发明(I)的其他化合物。OTf32:V6-B(OH)2或33:V6-B(OR)2aq.Na2C03,Pd(dppf)CI2V*=式I中所定义的Y或能转化成Y的基团反应方案I举例说明按照与前面方案E中所述的方法类似的方法合成结构式34的化合物的优选方法。59方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>联硼酸频那醇酯，r2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>反应方案J举例说明合成类型37的化合物的优选方法。按这个方法，可用多种有机合成技术人员公知的方法将类型20的化合物可水解成类型37的羧酸。产物羧酸37可如反应方案H中所指导进行使用，或者可用多种有机合成领域公知的方法进行合成修饰，以得到本发明(I)的化合物。反应方案K举例说明合成结构式39、40和41的化合物的优选方法。按这个方法，将38用烯丙基三丁基锡烷或乙烯基三丁基锡烷，在合适的钯催化剂如[U，-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的存在下，在惰性有机溶剂如DMF或NMP中进行处理。该反应通常在往往50-120。C之间的高温下进行2-24小时的时间。在某些情况下，可能有必要使用诸如氯化锂的添加剂来促进反应。通常，如果反应是在微波照射下进行的话，反应时间可大大减少。反应产物是结构式39的烯烃，其可用多种有机合成领域公知的方法进行合成加工。例如，可将39氧化切割得到类型40的酪，其可进一步氧化成结构式41的羧酸衍生物。氧化切割反应的优选方法是反应方案I中所示的两步过程。首先将烯烃39用催化性四氧化锇，在化学剂量的再氧化剂(stoichiometricreoxidant)如NMO的存在下，在诸如丙酮-水的溶剂系统中氧化成邻二醇。所形成的中间体邻二醇通常不进行分离，而是又用高碘酸钠在合适的混合溶剂系统如THF-水中进行切割，以得到40。氧化切割顺序中的两个步骤通常在0°C至室温之间的温度下在数分钟到数小时的时间里完成。醛40然后可用緩冲的亚氯酸盐氧化系统进一步氧化成41。按这个方法，将40用亚氯酸钠和磷酸二氬钠在氯清除剂如2-曱基-2-丁烯的存在下进行处理。该反应通常是在诸如正丁醇-水的溶剂系统中，在0。C至室温之间的温度下进行1-6小时的时间。在某些情况下，可用高碘酸钠/三氯化钌试剂系统将40直接转化成41。40和41都可用有坤几合成中公知的多种方式进行加工，以提供本发明(I)的其他化合物。方案K^NrnSnBu3门=0或1Pd(dppf)CI2LiCI，DMF1)Os04,H20,NMO，丙酮2)Nal04,~"THF-H20NaCI02,NaH2P04,2-甲基-2-丁妹H20,fBuOHn、CH0反应方案L举例说明合成结构式43的化合物的优选方法。在最通常的情况中，用类型42的胺处理41,以得到类型43的酰胺。反应方案L中所示的酰胺键偶联反应是在适当的惰性溶剂如DMF、DCM等中进行的，且可用多种适合于酰胺偶联反应的试剂如HATU、EDC或PyBOP来进行。反应方案M中所示的酰胺键偶联反应的优选条件，是有机合成领域技术人员公知的。这种更改可包括但不限于使用碱性试剂如三乙胺、DIPEA或NMM，或者加入添加剂如HOAt或HOBt。或者，可用41的活化酯或酰基氯衍生物处理42，这也能得到43。反应方案L中所示的酰胺4建偶联，通常是在0。C至室温的温度下、有时在高温下来进行，且偶联反应通常进行1-24小时的时间。方案L<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>反应方案M举例说明合成类型45的化合物的优选方法。按这个方法，将41进行Curtius反应，以得到结构式44的W-Boc保护的胺衍生物。该反应是通过将41与叠氮磷酸二苯酯在叔胺如三乙胺或DIPEA的存在下在溶剂如曱苯中反应来进行。初始产物通常认为是酰基叠氮，其在类似于酰基碳烯的Wolff重排的热加工中重排成异氰酸酯。该重排通常是在溶剂的回流温度下(例如110。C)进行，且该重排通常在1-5小时的时间里完成。所形成的中间体异氰酸酯通常不进行分离，而是又用合适的醇如叔丁醇进行原位反应，以得到氨基甲酸酯44。7V-Boc可通过合适的脱保护方法除去，如用氯化氢的EtOAc溶液或TFA的DCM溶液进行处理来除去。脱保护通常是在0。C至室温之间的温度下进行，反应通常在0.5-3小时内完成。结构式45的产物胺可作为使用多种有机合成领域公知的方法的偶联配偶体来使用，以得到本发明(I)的化合物。方案M1)(PhO)2P(0)N3,RNEt3,曱苯Rcf}Rd(n",或1)(Vc02H2)(BuOHHCIEtOAcnf^>iH、'n、NHBOC45(n-0,或1),、QnNH3CI反应方案N举例说明合成类型48的化合物的优选方法。例如，使用对反应方案L中所示的一般化酰胺偶联方案所描述的试剂和条件，45可参与用类型46的羧酸进行的酰胺44偶联反应，以得到酰胺结构式48。或者，45还可用类型47的活化酯或酰基氯衍生物进行处理，这也得到48。实现这种转化的典型条件包括用酰基氯47在过量的叔胺碱如三乙胺的存在下处理45。通常是在惰性有机溶剂如DMF或DCM中，在0。C至溶剂的回流温度之间的温度下，常常在室温下，进行该反应1-24小时的时间。方案NRaC02H(46)HATU,NEt3DMF(n-0,或1)RaCOCI(47)'0NEt3,CH2CI;48(n=0,或1)如反应方案O所示，45也可用Mitsunobu反应的Fukuyama修改方案来力口工(Fukuyama，T.;Jow,C.-K.;Cheung,M.refn3/7e(irc1w1995,3(5,6373-74)。例如，可将45与芳基磺酰氯如2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯或2，4-二硝基笨璜酰氯和叔胺碱如2,4，6-可力丁或2,6-卢剔咬在惰性有机溶剂如DCM中进行反应。或者，该反应还可在方案O中所示的经典Schotten-Baumann条件下进行，其中45和芳基磺酰氯允许在碱性水溶液中反应。这个反应的产物是类型49的磺酰胺，其可通过与类型50的醇在三苯膦和活化剂如DEAD、DIAD等的存在下进行反应作进一步的修饰。该反应是在合适的惰性有机溶剂如苯、曱苯、THF或它们的混合物中、通常在室温下来进行，且反应通常在0.5-3小时内完成。这个反应的产物是类型51的二烷基磺酰胺，其可通过用亲核胺如正丙胺在溶剂如DCM中进行处理来进行脱磺酸基，或者用巯基乙酸和三乙胺在DCM中进行处理来进行脱磺酸基。在任一情况中，反应通常是在室温下进行5分钟至1小时的时间。当采用2-或4-硝基苯磺酰基衍生物时，磺酰胺的切割是用苯硫酚和碳酸钾的組合在溶剂如DMF中来完成，或者用巯基乙酸和氬氧化锂在DMF中来完成。在任一情况中，反应都是在室温下进行1-3小时的时间。类型52的仲胺产物可用多种有机合成领域公知的方法作进一步的修饰，以提供本发明(I)的其他化合物。例如，可使用反应方案O底部所描述的条件，将52与类型53的醛或酮进行还原性胺化反应，以得到类型54的化合物。方案oNO;》ri《NO,S〇2CIRcl丄Rd45'lK(n-0,或1)aq.NaHC03CH^CI^、④nNH3CIRbOH(50)，DEAD~~PPh3，苯R3-Rd51(n-0,或1)nprNH2CH^CI^nN02,S、NO2NO,R'R352"(。=0,或1)O53R"RvAcOH,NaB(OAc)3H，CH2CI2R2、R3、.V3NuR。54(n-0,或1)人在化合物54中当n=l时，-CHRURV=式II中所定义的Ra范围内的基团或能转化成Ra的基团或者当n=0时，-CHRURV=式II中所定义的R7范围内的基团或能转化成R7的基团方案P以最一般化的方式举例说明如何可用有机合成领域公知的方法，将类型55的化合物加工成结构式56的多种杂环衍生物。这种转化的具体实例在实施例部分显示。实现这种转化的主要文献包括1)Joule,J.A;Mills,KandSmith,G.F.HeterocyclicChemistry,Chapman&Hall,I995,3rdEdn.及其中引用的参考文献；2)Katritzky,A.R.;Rees，C.W.(Eds),ComprehensiveHeterocyclicChemistry:TheStructure,Reactions,Synthesis,andUsesofHeterocyclicCompounds,PergamonPress,Oxford,1984,8v,及其中引用的参考文南&和3)ComprehensiveHeterocyclicChemistryII:ReviewoftheLiterature1982-1995:TheStructure,Reactions,SynthesisandUsesofHeterocyclicCompounds,PergamonPress,NewYork,2ndEdn.,1996,1lv及其中引用的参考文献。(ComprehensiveHeterocyclicChemistry,vol.4-6PergamonPress,NewYork,1984及其中的参考文献)。4)对于实施例2所示的化合物，参见Og.2001,3，3165-3168及其中引用的参考文献。5)对于实施例3所示的化合物，参见《/MedC/zew.1992，35,3691-3698及其中引用的参考文献。方案P方案Q举例说明拆分结构式57的外消旋化合物的优选方法，其中带星号的碳是手性中心。一般来说，可采用手性固定相液相色谱技术或有机合成领域公知的其他合适方法，将该外消旋化合物或其制备途中的中间体进行拆分，以得到对映异构纯的化合物如58和59。66方案o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>V7=式I中所定义的W或能转化成R1的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>方案i-lnh2步骤ai-la的制备步骤八:2-(7-呋喃基曱基)-1//-异吲哚-1,3(2州-二酮^1&)的制备将糠胺(5.70mL,61.8mmol)和邻苯二曱酸酐(lO.Og，90.9mmol)加热到120。C保持大约45min。将反应混合物冷却到室温，然后悬浮在EtOH中。将所得的悬浮液过滤，得到标题化合物i-la。'HNMR(500画z，CDC13):5,7.88(dd,2H,3.2,5.3Hz),7.73(dd,2H,J=3.0,5.5Hz),6.38(d,1H，/=3.2Hz),6.32(m,1H),4.88(s，2H)。方案i-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>i-2a的制备歩骤A:甲磺酸(嘧啶-2-基)曱酯H-2a)的制备0。C下，将曱石黄酰氯(4.40mL,57.1mmol)加入到2-羟基曱基嘧啶(6.28g，57.1mmol)和三乙胺(9.50mL,68.5mmol)在DCM(250mL)中的搅拌溶液。大约20min后，将反应混合物倒入水中，分离有机层，水相用DCM再萃取两次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(錄b酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物i^。'HNMR(500MHz,CDC13):5.8.81(d,2H,/=4.8Hz),7.32(t，1H，/=4.9Hz),5.46(s,2H),3.24(s，3H)。中间体i-2b按照与对i-2a所述的程序类似的程序/人2-羟甲基遂唑对于遺'HNMR(500MHz,CDC13):S.7.88(d,1H,/=3.2Hz):7.50(d,1H,/=3.2Hz),5.55(s,2H)，3.11(s,3H)。制备。方案i-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>i-3g和i-3h的制备歩骤A:2-(4-碘苯基V3-曱基丁-2-醇〖i-3a)的制备在-78。C下，将正丁基锂(37.0mL的2.5M己烷溶液，92.8mmol)加入到1,4-二碘苯(30.0g,90.9mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液。大约20min后，加入3-曱基-2-丁酮(10.2mL,95.5mmol)，让所得的混合物在-78。C下搅拌约1h。将反应混合物倒入1NHC1水溶液中，用二乙醚萃取两次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥^危酸镁)，真空浓缩，得到标题化合物i-3a。Wz(ES)273(M-OH)+,'HNMR(500MHz,CDC13):5.7.67(d,2H,/=8.5Hz),7.20(d，2H，《/=8.7Hz)，2.00(m,1H,/=6.7Hz),1.52(s,3H),0.92(d，3H，/=6.7Hz),0.81(d，3H,J=6.9Hz)。歩骤B:2-({5-「1-(4-碘苯基)-1,2-二曱基丙基1-2-呋喃基}甲基)-1//-异吲哚-l,3(2/f)-二酮(i-3b)的制备在-78。C下，将四氟硼酸(13.0mL的54。/。wt二乙醚溶液，96.1mmol)加入到(23.2g,80.1mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液。大约5min后,一次加入i-la(19.1g,84.1mmol)，所得的悬浮液在-78。C下搅拌约15min。在大约2h时间里升温倒室温后，将反应混合物用饱和碳酸氩钠水溶液小心猝灭，分离有机层。水层用DCM萃取两次，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(石克酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱5%-20%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i^。w/z(ES)500(MH)+,tHNMR(500MHz,CDC13):S.7.88(dd，2H,/=3.0,5.5Hz),7.77(dd，2H，《/=3.0,5.5Hz)，7.47(dd，2H,/=2.5,9.0Hz),7.06(dd,2H,/=2.3，8.8Hz)，6.24(d，1H,/=3.0Hz),6.01(d，1H,/=3.0Hz),4.85(m,2H),2.58(m,1H，/=7,0Hz),1.50(s,3H),0.82(d，3H，J=6.5Hz),0.68(d,3H，《/=6.5Hz).步骤C:l-{5-n-(4-碘苯基M,2-二曱基丙基l-2-呋喃基)曱胺n-3c)的制备将一水合肼(27.0mL，566mmol)加入到(18.8g，37.8mmol)在EtOH(200mL)中的搅拌溶液。将反应混合物加热回流大约1h,然后冷却到室温，过滤。残余物用EtOAc洗涤四次，收集到的滤液进行部分真空浓缩。将所得的溶液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物i^。HNMR(500MHz,CDC13):§7.62(d,2H,8.5Hz),7.09(d,2H,/=8.7Hz),6.06(m，2H),3.81(s,2H),2.58(m,1H,/=6.8Hz)，1.55(s,3H),0.92(d，3H,/=6.8Hz),0.74(d，3H,/=6.9Hz)。步骤D:6-「l-(4-碘苯基Vl,2-二曱基丙基l吡啶-3-醇(i-3d)的制备在0。C下，将溴(32.0mL的1.0MMeOH溶液)通过压力平ff(pressureequalizing)加料漏斗滴加到(13.9g,37.8mmol)在MeOH(15.0mL)和水(35.0mL)中的搅拌溶液。大约1h后，将反应混合物用70饱和碳酸氬钠水溶液猝灭，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析純化(梯度洗脱0%-50%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-3d。w/z(ES)368(MH)+,'HNMR(500MHz,CDC13):§8.11(m,1H)，7.55(d，2H,/=8.2Hz)，7.08(m,3H),7.01(m，1H),2.94(m,1H),1.62(s,3H),0.83(d，3H,/=6.7Hz)，0.79(d,3H,/=6.8Hz)。步骤E:(i-3e)和(i-3f)的制备用制备型正相手性HPLC分离对映异构体i-3e和i-3f。将i誦3d的MeOH溶液注射到CHIRALCELOD-H(获自ChiralTechnologies,Inc.,Exton,Pa.)半制备型(250x21mm)HPLC柱上(用15%MeOH/C02以50mL/min的流速在40。C柱温下洗脱，在220nm处进行UV检测)。分离出对映异构体，其中较快洗脱的对映异构体i-3e的保留时间为5.83min,较慢洗脱的对映异构体izli的保留时间为6.40min。将分离得到的流分浓缩，以提供对映异构体i-3e和i-3f。歩骤F:2-『l-(4-碘苯基Vl,2-二曱基丙基l-5-(吡啶-2-基曱氣基H匕啶(i-3g)的制备在室温下，将碳酸铯(0.520g，1.60mmo1)、碘化钾(126mg，0.760mmol)和2-甲基吡咬基氯盐酸盐(138mg,0.840mmol)加入到(280mg,0.760mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液。大约18h后，加入饱和氯化铵水溶液将反应混合物猝灭，所得混合物倒入水中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到标题化合物i^g。m/z(ES)459(MH)+.!HNMR(500MHz,CDC13):58.61(d,1H，《/=4.5Hz)，8.38(d，1H，J=3.0Hz)，7.74(t,1H，/=7.7Hz),7.57(d,2H,8.2Hz)，7.52(d,1H，J=7.8Hz),7.27(m,1H),7.17(dd，1H,7=2.8,8.8Hz)，7.11(m,3H),5.22(s,2H)，3.00(m,1H，J=6.7Hz)，1.63(s,3H),0.83(d,3H，/=6.7Hz)，0.77(d,3H,J^6.9Hz)。按类似的方式，可将中间体i-3f转化成i-3h。按照与对采用手性中间体i-3e制备中间体i-3g所述的程序类似的程序，制备以下另外的中间体i-3i和1z2i。对于m/z(ES)460(MH)+,'HNMR(500MHz,CDC13):§8.81(d，2H，J=4.8Hz)，8.39(d，1H,3.0Hz)，7.57(d,2H,8.2Hz)，7.29(m，1H)，7.22(dd,1H，2.6,8.8Hz),7.12(m,3H)，5.34(s,2H)，3.00(m,1H，《/=6.7Hz),1.63(s,3H),0.83(d,3H，6.6Hz)，0.77(d，3H,/=6.9Hz)。对于認m/z(ES)465(MH)+,'HNMR(500固z，CDC13):§8.38(d,1H,/=2.9Hz),7.82(d，1H,/=2.2Hz)，7.57(d,2H,J=8.5Hz)，7.41(d,1H,J=2.4Hz),7.22(dd，1H,J=3.0,8.9Hz),7.13(d,1H,J=8.7Hz),7.11(d，2H,J=8.7Hz),5.40(s,2H)，3.00(m,1H，《/=6.8Hz),1.63(s，3H),0.82(d,3H,J=6.6Hz)，0.77(d，3H,/=6.9Hz)。按照与上文对中间体i^的制备所述的程序类似的程序，但用新戊醛代替3-曱基-2-丁酮，可制备以下中间体。按照与上文对制备中间体i-3g、i-3i和道所述的程序类似的程序,可从手性或外消旋形式的中间体i-3n制备以下的另外中间体。72方案i-4i-4a的制备步骤A:4-U,2-二曱基-1-「5-(吡啶-2-基曱氣基)吡啶-2-基l丙基}苄腈(i-4a〗的制备在室温下，将四(三苯基膦)合钯(O)(49.0mg，0.0420mmol)加入到i-3g(385mg，0.840mmol)、氰化钾(109mg，1.68mmol)和橫化(I)铜(16.0mg,0.0840mmol)在MeCN(6.00mL)中的搅拌溶液。将所得的混合物加热到80。C保持大约25min。冷却到室温后，将反应混合物用水稀释，所得的双相混合物滤过061^@短柱，用EtOAc洗脱。从滤液分离出有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0°/。-50%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物H§。m/z(ES)358(MH)+.'HNMR(500MHz,CDC13):S8.63(d,1H,/=4.4Hz)，8.40(d，1H,/=3.0Hz),7.76(dt，1H，/=1.7，7.7Hz)，7.53(m，5H),7.28(m,1H)，7.21(dd，1H,/=2.9，8.7Hz)，7.15(d,1H,J=8.7Hz),5.24(s，2H),3.06(m,1H,/=6.7Hz),1.69(s,3H),0.86(d,3H,/=6.9Hz)，0.76(d,3H,/=6.7Hz)。按照与对中间体i-4a所述的程序类似的程序，可分别从i-3i和制备以下的另外中间体i-4b和i-4c。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>对于H^:附/z(ES)359(MH)十.'HNMR(500MHz,CDC13):§8.81(d，2H,/=5.0Hz)，88,41(d,1H,/=3.0Hz),7,55(d,2H,/=8.5Hz),7.48(d,2H,J=8.7Hz),7.30(m,1H),7.25(dd,1H，/=2.7,8.7Hz),7.14(d，1H,</=8.9Hz),5.34(s,2H),3.05(m,1H，《/=6.7Hz)，1.68(s，3H)，0.85(d,3H,J=6.6Hz)，0.75(d，3H，6.9Hz)。按照与对中间体i-4a所述的程序类似的程序,可分别从i-3k,g和i-3m制备以下的另外中间体i-4d,i-4e和i-4f。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>方案i-5i-5ai-5a的制备歩骤A:3-(l-丁氣基乙烯基V6-氯p达，秦(i-5a)的制备在-78。C下，将THF(24.0mL)快速滴加到叔丁基锂(150mL的1.7M戊烷溶液)。15min后，加入正丁基乙烯基醚(14.0mL,109.4mmol)，所得的混合物升温到-30。C，此时观察到适度的释气。随着释气的停止，加入第二批正丁基乙烯基醚(14.0mL,109.4mmol)，维持反应温度在-30。C。在释气已停止后，将反应混合物冷却到-78。C,快速滴加氯化锌(29.8g,219mmol)的THF(250mL)溶液。15min后，将反应物升温至-10。C，并通过套管转移到0。C下的3,6-二氯p达嗪(32.6g,219mmol)和[U'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(n)(16.0g,21.9mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液。在0。C下1h后，将反应混合物用EtOAc稀释并滤过CELITE⑧短柱，用EtOAc洗脱。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱00/o-15。/。EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i-5a。1HNMR(500丽z，CDC13):§7.80(d，1H,J=8.9Hz),7.52(d,1H,/=8.9Hz)，5.76(d:1H，《/=2.5Hz)，4.55(d，1H，J=2.5Hz),3.97(t，2H，/=6.4Hz)，1.83(m:2H),1.57(m,2H)，1.02(t,3H，/=7.5Hz)。方案i-63-氯-6-a5-二曱基-l/Z-吡咯-l-基)哒嗪(i-6a)的制备将p-TSA(117mg,0.618mmol)、2,5-己二酮(4.36mL,37.1mmol)和3-氨基-6-氯p达。秦(4.00g，30.9mmol)在曱苯(150mL)中的混合物，在装有冷凝器和Dean-Stark装置的圆底烧瓶中140°C下加热5h。将反应混合物冷却到室温，加入炭。将混合物滤过CELITE,真空浓缩，得到标题化合物i-6a。m/z(ES)208(MH)+。5-溴-2-a5-二甲基-l/Z-吡咯-l-基)嘧啶n-6b)的制备化合物i-6b按照上文所述的程序进行制备。w/z(ES)252(MH)+。在以下实施例中的表格中，具有质谱数据的化合物是通过合成法制备的。实施例1lf的制备步骤A:4-U,2-二甲基-l-「5-(吡啶-2-基甲氣基V比啶-2-基l丙基l苯甲酸曱酯(la)的制备将i-4a(2.97g,8.31mmol)在曱醇HC1(100mL的3.0M溶液，通过在0。C下将气态HC1鼓泡通过360mLMeOH得到)中的搅拌溶液加热回流大约12h。冷却到室温后，将反应混合物真空浓缩，溶解于1NHC1水溶液中。搅拌约lh后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和所得的混合物，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0%-100%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物h。m/z(ES)391(MH)+。歩骤B:2-U-「4-(l-曱氧基乙烯基)笨基l-l,2-二甲基丙基V5-(吡啶-2-基甲氣基)吡啶(lb)的制备在室温下，将Tebbe试剂(15.2mL的0.5M甲苯溶液，7.60mmol)加入到i^(2.70g，6.91mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液，所得混合物陈化大约16h。加入碱性氧化铝猝灭反应，所得到悬浮液滤过碱性氧化铝短柱，用EtOAc洗脱。将滤液真空浓缩，含让的粗残余物不经进一步纯化用于后面的反应中。歩骤C:5-(4-n,2-二曱基-l-「5-(吡啶-2-基甲氣基)吡啶-2-基l丙基l苯基)异嚼唑-3-曱酸乙酯Hc)的制备在室温下，将2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.15g，20.7mmol)力口入到让(步骤B的粗产物；6.91mmol)和三乙胺(9.60mL,69.1mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液。大约lh后，加入TFA将反应混合物酸化至pH1,所得的混合物加热到50。C。lh后，将反应混合物真空浓缩，残余物再溶解于TFA(30mL)中，所得的溶液加热到50。C再保持1h。真空蒸发掉挥发物后，将粗残余物溶解于EtOAc中，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。将有^U层分离，干燥p克酸钠)，真空浓缩，所得的粗残余物经快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0%-100%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物J^。w/z(ES)472(MH)+.'HNMR(500顧z，CDC13):$8.61(d,1H，《/=3.5Hz)，8.40(d，1H,J=2.2Hz),7.77(m,1H)，7.70(d,2H,J=8.5Hz),7.55(d,1H，/=7.7Hz),7.49(d,2H,J=8.4Hz)，7.20(m，3H)，6.87(s，1H)，5.24(s，2H),4.48(q,2H,/=7,1Hz)，3.11(m,1H，/=6,6Hz),1.70(s,3H)，1.46(t,3H,/=7.1Hz),0.87(d,3H,J=6.7Hz)，0.80(d，3H，《/=6.9Hz)。歩骤D:「5-(4-n,2-二甲基-l-『5-(吡啶-2-基甲氧基V比啶-2-基l丙基l苯臬)异嚼、唑-3-基l曱醇(ld)的制备在0。C下，将氢化铝锂(7.80mL的1.0MTHF溶液，7.80mmol)加入到k(2.46g，5.22mmol)在二乙醚(IO.OmL)中的搅拌溶液。大约10min后，加入lNNaOH猝灭反应，然后用EtOAc稀释。将所得混合物干燥p克酸镁)，过滤，真空浓缩。将粗残余物经快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0。/o-100。/。EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物i^。w/z(ES)430(MH)十.HNMR(500MHz,CDC13):§8.61(d,1H,/=4.5Hz),8.40(d，1H,J=2.5Hz)，7.75(m，1H),7.67(d,2H,8.5Hz),7.53(d，1H，/=8.0Hz),7.47(d，2H,8.5Hz)，7.29(m,1H),7.19(m，2H)，6.53(s,1H),5.23(s，2H),4.81(s,2H)，3.08(m，1H)，1.68(s，3H),0.87(d，3H，J=6.6Hz)，0.80(d，3H,J^6.9Hz)。步骤E:2-(1-{4-「3-(溴曱基〗异噁唑-5-基1苯基}-1,2-二曱基丙基)-5-(吡啶-2-基曱氣基)吡咬(le)的制备在室温下，将三苯膦(1.34g,5.21mmol)加入到ii(1.49g，3.47mmol)和四溴化碳(l.73g,5.21mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液。大约1.5h后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，真空浓缩，粗残余物经快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0%-70%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物j^。w/z(ES)494(MH)+。歩骤F:4-{「5-(4-{1,2-二甲基-1-「5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基1丙基}苯基)异噁唑-3-基l曱基V马啉(lf)的制备在室温下，将吗啉(17.50.200mmol)加入到j^(49.0mg，0.100mmol)和碳酸铯(130mg,0.400mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液。将所得的混合物加热到50。C保持大约1h,冷却到室温，然后滤过CELITE②短柱，用EtOAc洗脱。将滤液真空浓缩，粗残余物通过制备型反相HPLC在YMCPackProC18固定相上纯化(CH3CN/H20作为洗脱剂，0.05。/。TFA作为修饰剂)，然后将纯化的流分进行冻干，得到标题化合物if。w々(ES)499(MH)+。按照与上文对化合物k，i^和ii所述的程序类似的程序，可制备以下另外的化合物(表1):表1Ex.#lAEx.#1BEx.#lCEx.#1DEx.#1EEx.#1FR—aC02Me—bbbbb-CH2OH—cccccddddddffff80<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>表1.各化合物的母离子m/z(MH)+数据497;逾515;1Af:533;iAg:513;iM:483;501;嵐501;嵐499;499;!Am485;1Aq:487;lA^:505;iQ§:464;436;iC^:506;還508;J^m491;494;1Co:512。实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>2a的制备步骤A:2-「5"441,2-二曱基-1-「5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基1丙基}苯基)异螺唑-3-基l丙-2-醇(2a)的制备在0。C下，将曱基溴化镁(334j^L的1.4M曱苯:THF(75:25)溶液，0.468mmol)加入到i^(55.0mg，0.117mmol)在THF(1.00mL)中的搅拌溶液。大约lh后，用水猝灭反应，所得的混合物直接进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0。/。-100。/。EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物&。m/z(ES)457(固)十.'HNMR(500MHz,CDC13):§8.61(d，1H,74.6Hz),7.67(m,1H)，7.67(d,2H,J=8.5Hz),7.58(d，1H,/=8.0Hz),7.36(d,2H,■/=8.5Hz)，7.25(m，1H),7.19(d，2H,/=8.3Hz),6.92(d，2H,/=8.9Hz),5.22(s,2H),2.72(m,1H)，1.68(s,6H)，1.63(s,3H)，0.89(d,3H，6.7Hz),0,86(d，3H,/=6.7Hz)。按照与上文对化合物k所述的程序类似的程序，可制备以下另外的化合物^和^:实施例2.化合物^的母离子w/z(MH)+数据464。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>步骤A:441.2-二甲基-1-「5-(吡啶-2-基曱氧基V比啶-2-基l丙基W-羟基苯曱脒(3a)的制备在室温下，将羟胺(483|iL的50%H20溶液，7.35mmol)加入到Hi(877mg,2.45mmol)在EtOH(22.0mL)中的搅拌溶液，所得混合物加热到80。C保持大约3h。冷却到室温后，将反应混合物真空浓缩，粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0%-4%MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物&。w/z(ES)391(MH)+,'HNMR(500MHz,CD3OD):§8,55(d，1H,3.7Hz),8.26(d，1H,/=3.0Hz),7.88(dt，1H,J=1.7，7.8Hz)，7.61(d，1H,/=7.5Hz),7.52(d，2H，J=8.5Hz),7.37(m,4H)，7.29(d，1H，《/=8.9Hz),5.22(s,2H),3.05(m，1H,/=6.8Hz),1.67(s，3H),0.84(d,3H，《/=6.7Hz),0.78(d,3H,/=6.9Hz)。步骤B:乙酸2"{「(1^)-氨基(4-H,2-二曱基-1-「5-(吡啶-2-基曱氣基H匕啶-2-基l丙基!苯基)亚曱基l氨基卜2-氣代基乙基酯(3b)的制备在室温下，将化合物1§(350mg,0.896mmol)加入到乙酰氧基乙酸(126mg,1.07mmol)、EDC(205mg,1.07mmol)和HOBt(157mg,1.16mmol)在DCM(7.00mL)中的搅拌溶液。大约45min后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物&，其不经进一步纯化用于后面的反应中。w/z(ES)491(MH)+。步骤C:乙酸「3-(4-U,2-二甲基-l-r5"吡啶-2-基甲氣基)吡咬-2-基l丙基l苯基)-l,2,4-噁二哇-5-基1甲酯(3c)的制备将(0.896mmol)在二甲苯(6.00mL)中的搅拌溶液加热到110。C保持大约lh。冷却到室温后，将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物其不经进一步纯化用于后面的反应中。m/z(ES)473(MH)+。歩骤D:『3-(4-n,2-二甲基-l-「5-(吡啶-2-基曱氣基)吡啶-2-基l丙基i苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基1甲醇(3d)的制备在室温下，将碳酸钾(743mg，5.38mmol)的水(l.OOmL)溶液加入到^(0.896mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌溶液。大约1h后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0%-6%MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物M。w/z(ES)431(MH)+,'HNMR(500MHz,CD3OD):5.8.55(d，1H,/=3.3Hz),8.28(d,1H,/=2.7Hz),7.94(d,2H，《/=8.5Hz)，7.88(dt,1H，/=1.7，7.7Hz),7.61(d,1H,J=7.8Hz)，7.48(d，2H，/=8.5Hz)，7.35(m,3H)，5.23(s，2H)，3.08(m,1H，/=6.6Hz)，1.70(s,3H)，0.86(d,3H，J=6.6Hz),0.80(d，3H，6.6Hz)。歩骤E:曱磺酸「3-f4-U,2-二曱基-l-「5-(吡啶-2-基曱氣基)吡啶-2-基l丙基l苯基)-l,2,4-噁二唑-5-基l曱酯(3e)的制备在0。C下，将曱^黄酰氯(27.0iuL，0.348mmol)加入到M(100mg,0.232mmol)和DIPEA(101pL，0.580mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液。大约1.5h后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物^，其不经进一步纯化用于后面的反应中。歩骤F:4-m-(4-n,2-二曱基-l-「5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基l丙基i苯基Vl,2,4-噁二唑-5-基l曱基l吗啉(3f)的制备在室温下，将吗啉(101jiL，U6mmol)加入到^(0.116mg)和四丁基碘化铵(47.0mg,0.127mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液。大约2h后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0%-5%MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物lf和四丁基碘化铵的混合物。将混合物溶于EtOAc中，用水，盐水洗涤数次，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物lf。w/z(ES)500(MH)+.1HNMR(500MHz,CD3OD):§8,90(d,1H,/=5.0Hz),8.60(m，2H),8.31(dd,1H，J=3.0,9.4Hz)，8.18(d，1H,/=8,2Hz)，8.13(m,3H),8.03(m,1H)，7.55(d，2H,8.5Hz)，5.74(s,2H)，4.96(s,2H),4.00(br，4H)，3.62(br,4H)，3.05(m，1H,/=6.7Hz),1.88(s,3H),0.98(d,3H,/=6.6Hz),0.92(d,3H,J=6.6Hz)。按照与上文对化合物k和^!所述的程序类似的程序，可制备以下另外的化合物(表3):表3Ex.#3AEx.#3BEx.#3CEx.#3DEx.舰Ex.#3FRa、"o—bbbbb-CH2OHccccccdddddd—ffffffgggggg〈o^86<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>表3.各化合物的母离子w/z(MH)+数据:3Aa:484;3Ac:459:3Ad:457;Mf:498;Mg:516;雄502;Mi:502;嵐486;纖488;Mi506;3Am:559;Mo:557;皿432;501;Hg:517;490;437;3Cc:465;3Cd:463;3Ce:506;3Cf:504;3Cg:522;3Ch:508;3Ci基V1,2,4-噁二唑-5-基1丙-2-胺(^)的制备508;點492;織494;點512。实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>4a的制备步骤A:2-「3-"-n.2-二曱基-l-「5-(吡啶-2-基曱氣基V比啶-2-基l丙基i苯N、o在10。C下，将HC1水溶液(190pL的4.0M1，4-二氧杂环已烷于10,0|uL水中的溶液)加入到Mm(0.036mmol)在1，4-二氧杂环已烷(lOOfiL)中的搅拌溶液，让所得的混合物升温到室温。大约2h后，将反应混合物倒入饱和碳酸氬钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物通过制备型反相HPLC在YMCPackProC18固定相上纯化(CH3CN/H20作为洗脱剂，0.05。/。TFA作为修饰剂)，然后将纯化的流分进行冻干，得到标题化合物紐。w/z(ES)458(MH)+。按照与上文对化合物虹所述的程序类似的程序，可制备以下另外的化合物处-4f:各化合物的母离子m/z(MH)+数据並464;44:456;4f:462。实施例55e的制备歩骤A:241,2-二甲基-1-|"4-(4，4,5,5-四曱基-1,3,2-二氡杂硼杂环戊烷-2-基)苯基l丙基V5-(吡啶-2-基甲氧基)吡咬f5a〗的制备在室温下，将[l,l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(n)(120mg，0.164mmoD加入到i-3g(3.278mmol)、联硼酸频那醇酯(1.08g，4.26mmol)和乙酸钾(960mg，9.85mmol)在DMSO(10.0mL)中的搅拌悬浮液。将所得的悬浮液加热到80。C保持大约1.5h。冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，滤过CELITE⑧短柱，用EtOAc洗脱。将滤液用水、盐水洗涤，干燥(^L酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱10%-50%MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物&。！HNMR(500MHz,CDC13):§8.61(d，1H，《/=4.6Hz),8.37(d，1H，/=2.8Hz),7.73(m，1H)，7.71(d，2H,/=8.0Hz)，7.52(d,1H,J=7.SHz)，7.36(d，2H,/=8.0Hz)，7.26(m,1H)，7.14(dd,1H,/=3.0,8.9Hz),7.09(d，1H，J=8.7Hz)，5.22(s,2H)，3.04(m,1H),1.33(s，12H),1.26(s，3H),0.84(d，3H,/=6.6Hz)，0.78(d,3H,/=6.6Hz)。歩骤B:3-氯-6-(4-U,2-二曱基-l-r5-(吡啶-2-基甲氣基)吡啶-2-基l丙基！苯基)哒嗪(5b)的制备在室温下，将[l，l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(69.0mg,0,0950mmol)加入到&(1.45g，3.16mmol)、3,6隱二氯哒溱(660mg,4.43mmol)和^友酸钠(3.20mL的2.0M水溶液，6.32mmol)在EtOH:曱苯(10.0mL的80:20混合物)中的搅拌溶液。将所得的溶液加热到95。C保持大约4h。冷却到室温后，将反应混合物滤过€￡1^丁￡@短柱，用EtOAc洗脱。将滤液用水、盐水洗涤，干燥(^危酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱20%-80%MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物^。w/z(ES)445(MH)+。)HNMR(500MHz,CDC13):58.63(d，1H，《/=4.1Hz)，8.41(d，1H,J=1.8Hz)，7.96(d，2H,/=8.7Hz),7.80(d,1H，《/-8.9Hz)，7.76(dt,1H,/=1.7，7,7Hz),7.53(m,4H)，7.27(dd,1H，J=5.1，7.1Hz),7.19(m，2H)，5.24(s，2H),3.11(m,lH,/=6.7Hz),1.61(s，3H)，0.89(d，3H，/=6.6Hz),0.83(d，3H,J^6.9Hz)。步骤C:6-(4-U,2-二曱基-l-「5-(吡啶-2-基曱氧基)p比啶-2-基l丙基l苯泉)哒噢-3_甲酸曱酯(5c)的制备在室温下，将乙酸钯(II)(8.00mg,0.0350mmol)和l,l，-双(二苯基膦基)二茂铁(39.0mg，0.070mmol)接连加入到^(155mg,0.349mmol)在三乙胺:DMF:MeOH(4.00mL的1:10:10混合物)中的搅拌溶液。将一氧化碳气体流温和地鼓泡通过所得的反应混合物大约15min，然后将所得的混合物在一氧化碳气氛(气球)下加热到70。C保持约5h。冷却到室温后，将反应混合物滤过0￡1^11￡@短柱，用DCM洗脱。将滤液部分真空浓缩，用EtOAc稀释。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(石克酸钠)，真空浓缩。将粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱30%-100%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物&。m/z(ES)469(丽)+.'HNMR(500MHz,CDC13):§8.62(d，1H,/=4.8Hz),8.41(m，1H)，8.22(d，1H，/=8.7Hz),8.08(d，2H,8.8Hz),7.96(d,1H，/=8.9Hz)，7.75(dt,1H,1.7,7.7Hz)，7.56(d,2H,/=8.7Hz),7.53(d,1H,J-7.8Hz),7.26(dd,1H，/=5.2，7.3Hz),7.19(m,2H),5.23(s,2H),4.10(s,3H)，3.11(m,1H,6.6Hz)，1.73(s,3H)，0.89(d，3H，J=6.7Hz),0.83(d,3H，^6.8Hz)。步骤D:「6-(4-U,2-二曱基-卜[5-(吡啶-2-基甲氣基)吡啶-2-基1丙基}苯基)p达漆-3-基l曱醇(5d)的制备在0。C下，将硼氢化钠(14.0mg，0.362mmol)加入到&(113mg,0.241mmol)在EtOH(2.00mL)中的搅拌溶液，让所得混合物升温到室温。大约12h后，将反应混合物冷却到0°C，加入1NHC1水溶液进行猝灭。将所得的混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱30%-100%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物^。m/z(ES)441(MH)+.1HNMR(500MHz,CDCI3):S.8.61(d,1H，/=3.2Hz)，8.40(m,1H),7.97(d，2H,/=8.2Hz)，7.83(d，1H,/=8.7Hz)，7.75(m，1H),7.52(m,4H),7.26(m，1H),7.19(m，2H),5.23(s,2H),3.09(m,1H,6.6Hz),1.72(s，3H),0.88(d,3H,6.6Hz),0.83(d，3H,J=6.6Hz)。按照与对化合物H所述的程序类似的程序，从f4制备化合物le。91<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>表5.各化合物的母离子m/z(MH)+数据479;^Af:508;^Ag:526;满494;Ml:512;iAi:512;幽470;516;型431;■485;5￡g:532;500;518;518;502;^Q:504。'在步骤B过程中需要对NH2基团进行适当保护。例如，NH2官能团可作为2,5-二曱基吡p^汙生物进行保护，然后用已知的方法去除保护。2在步骤B过程中需要对OH基团进行适当保护。例如，OH官能团可用三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二曱基曱硅烷基进行保护，然后用已知的方法去除保护。3S02Me基团可按照Miyashita等在//eferacycfes1994,39(1),345-356中描述的方法，通过1'吏i与甲烷亚磺酸钠(sodiummethanesulfinate)反应来引入。步骤A:2-「6-(4-n,2-二甲基-l-「5-(吡啶-2-基甲氧基H匕啶-2-基l丙基l苯基)哒嗪-3-基l丙-2-醇(6a)的制备在0。C下，将曱基溴化镁(1.70mL的1.4M(75:25)曱苯:THF溶液)加入到5c(474mg,1.02mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液。大约45min后，加入INHC1水溶液猝灭反应，所得混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物通过制备型反相HPLC在YMCPackProCl8固定相上纯化(01301氾20作为洗脱剂，0.05%TFA作为修饰剂)，然后将纯化的流分进行冻干，得到标题化合物紐。w/z(ES)469(MH)十.！HNMR(500MHz,CD3OD):5.8.97(d,1H,/=9.1Hz),8.94(d，1H,/=5.5Hz)，8.68(m,3H),8.40(dd,1H，/=3.0，9.1Hz)，8.25(m，1H),8.24(d,2H,/=8.7Hz),8.20(d,1H,/=9.1Hz),8.10(m,1H),7.67(d，2H,/=8.7Hz)，5.81(s,2H)，3.10(m，1H,/=6.6Hz)，1.92(s,3H)，1.74(s，6H)，1.01(d,3H，J=6.6Hz),0.96(d，3H,J=6.4Hz)。按照与对化合物^所述的程序类似的程序，制备以下另外的化合实施例6z、OHzOH2-[6-(4-{1，2-二甲基-l-[5-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)口达"秦-3-基]丙-2-醇(2^)的母离子w/z(MH)+数据w/z(ES)470(MH)+。2-[6-(4-{1,2-二曱基-1-[5-(1,3-噻唑-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)哒嗪-3-基]丙-2-醇(处)的母离子w/z(MH)+数据w/z(ES)475(顧)+。实施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>7d的另外制备法步骤A:2-「G6-『l-(4-碘苯基Vl,2-二甲基丙基l吡咬-3-基)氣基、甲基l嗜啶(i-3i)的制备在0。C下，将碳酸铯(20,6g，63.1mmol)、碘化钾(7.48g,45.1mmol)和(9.64g，51.8mmol)力口入到(16.5g,45.1mmol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液，让所得的混合物升温到室温。大约12h后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水(两次)、盐水洗涤，干燥(石克酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物i::li。m/z(ES)460(MH)+,'HNMR(500丽z，CDC13):$8.81(d,2H，/=5.0Hz):8.39(d,1H,</=3.0Hz)，7.57(d,2H，J=8.4Hz),7.22(dd,1H,/=3.0，8,9Hz),7.11(m，4H),5.34(s,2H)，3.00(m,1H，J:6.7Hz),1.63(s，3H)，0.83(d，3H,6.6Hz),0.77(d，3H，J=6.6Hz)。步骤B:2-m6-U,2-二曱基-l-[4-(4,4，5,5-四曱基-U,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基〗苯基l丙基P比啶-3-基)氧基l曱基l嘧啶(7a)的制备在室温下，将[i,r-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(n)(2.30g,3.15mmol)加入到(20.6g,45.0mmol)、联硼酸频那醇酯(12.0g,47.3mmol)和乙酸钾(13.2g,135mmol)在DMSO(200mL)中的搅拌悬浮液。将所得的悬浮液脱气，加热到70。C保持大约1.5h。冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，滤过CELITE⑧短柱，用EtOAc洗脱。将滤液用水(两次)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱10%-80%MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物&。！HNMR(500.MHz，CDC13):§8.81(d，2H，《/=4.8Hz)，8.39(d，1H，J=3.0Hz)，7.72(d,2H，/=8.2Hz)，7.36(d，2H,/=8.3Hz),7,28(m,1H),7.20(dd，1H，J=3.1，8.8Hz),7.10(d，1H,/=8.9Hz)，5.34(s,2H),3.05(m，1H,J=6.7Hz),1.68(s，3H),1,35(s,12H),0.85(d,3H,/=6.6Hz),0.79(d,3H,6.6Hz)。歩骤C:3-n-丁氧基乙烯基V6-(4-n,2-二曱基-l-「5-〖嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基l丙基}苯基)哒嗪(7b)的制备在室温下，将[l，r-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.05mg,4.17mmol)加入到19.2g,41.7mmol)、i-5a(10.6g,50.1mmol)和碳酸钠(42.0mL的2.0M水溶液，84.0mmol)在EtOH:甲苯(140mL的80:20混合物)中的搅拌溶液。将所得的溶液脱气，加热到95。C保持大约3.5h。冷却到室温后，将反应混合物部分真空浓缩，用EtOAc辨r释。将所得的混合物滤过CELITE⑧短柱，用EtOAc洗脱。将滤液用饱和碳酸氬钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱10%-50%MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物T^。m/z(ES)510(MH)+,!HNMR(500MHz,CDC13):§8.82(d，2H,/=5.0Hz),8,43(d，1H，J=3.0Hz),8.04(d，2H,/=8.5Hz)，7.84(m,2H),7.53(d,2H,J=8.7Hz),7.30(m,1H),7.24(dd,1H,/=2.9,8.8Hz),7.18(d,1H,J=8.9Hz),5.83(d，1H,/=2.3Hz),5.36(s,2H)，4.53(d，1H，J=2.3Hz),3.99(t,2H，J=6.4Hz),3,11(p，1H，6.7Hz),1.86(m,2H),1.73(s,3H,1.56(m,2H)，1.04(t,3H，7.3/=6.6Hz),0.84(d，3H,/=6.7Hz)。歩骤D:l-r6-(4-n,2-二曱基-l-「5"嘧啶-2-基甲氧基V比啶-2-基l丙基l苯基)哒嗪-3-基l乙酮"c)的制备在0。C下，将盐酸(IOOmL的1.0MEtOH溶液)加入到(15.8g,30.9mmol)在EtOH(25.0mL)中的搅拌溶液。大约15min后,加入第二批盐酸(150mL的2.0M水溶液)，再过15min后，加入第三批盐酸(100mL的6.0M水溶液)。再过10min后，将反应升温到室温，陈化30min。将反应用水稀释，再冷却到0°C,加入固体碳酸氬钠进行中和。将所得的混合物用固体氯化钠饱和，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物w/z(ES)454(MH)+。'HNMR(500MHz，CDC13):$8.80(d,2H，/=4.8Hz),8.42(d,1H,/=3.0Hz)，8.16(d，1H,J=8.7Hz),8.08(d，2H，J=8.5Hz)，7.98(d,1H，J=8.9Hz)，7.56(d,2H,/=8,5Hz)，7.27(m,1H),7.24(dd,1H,/=3.0，8.7Hz),7.18(d，1H,/=8.9Hz),5.34(s,2H),3.10(m,1H,6.7Hz),2.94(s,3H),1.73(s,3H),0.88(d,3H，/=6.7Hz),0.83(d,3H，《/=6.8Hz)。歩骤E:246-(4-U,2-二曱基-l-「5-(嘧啶-2-基曱氧基)吡啶-2-基l丙基l苯基)哒溱-3-基l丙-2-醇(7(^的制备在0。C下，将曱基溴化镁(30.9mL的1.4MTHF:曱苯(25:75)溶液)加入到25(14.0g,30.9mmol)在THF(130mL)和二乙醚(260mL)混合物中的搅拌溶液。在0。C下大约1h后，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，将所得的混合物搅拌15min。分离有机相，水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱0。/。-100。/。丙酮/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物24。附/z(ES)470(MH)+.'HNMR(500MHz，CDC13):§9.01(d,1H,/=9.1Hz),8.88(d,2H，《/=5.0Hz),8.73(d,1H,/=9.2Hz)，8.52(d,1H，2.7Hz),8.34(dd,1H,/=3.0,9.4Hz)，8.25(d,2H,/=8.5Hz),8.17(d,1H，J=9.1Hz)，7.65(d,2H，《/=8.5Hz),7.53(t，8e和8g的制备歩骤A:6-0,2-二甲基-144-(4,4丄5-四甲基-1,3,2-二氣杂硼杂环戊烷-2-基)笨基l丙基}吡啶-3-醇(8a〗的制备化合物k是按照与对制备化合物^所述的程序类似的程序，用i-3e代替i-3g来制备。m/z(ES)382(MH)+步骤B:6-0,2-二甲基-1-{4-「6-(三氟曱基)哒嗪-3-基1苯基}丙基>比啶-3-醇(8b)的制备化合物坠是按照与对制备化合物^_所述的程序类似的程序，用化合物^和3-氯-6-三氟曱基哒溱分别代替化合物^和3,6-二氯歧。秦,来从k制备的。w/z(ES)402(MH)+歩骤C:6"1,2-二甲基-1-{4-「6-(三氟甲基)哒嗪-3-基1苯基}丙基)吡啶-3-基三氟曱磺酸酯(8c)的制备1H,J=5.0Hz),5.62(s,2H),3.05(m，1H，6.7Hz),1.91(s,3H),1.75(s，6H)，1.00(d,3H，/=6.6Hz),0.96(d，3H,/=6.4Hz)。实施例8OMe99在室温下，将2--双(三氟曱磺酰)氨基]他啶(89.0mg,0.247mmol)加入到迚(87.0mg，0.225mmol)、三乙胺(47.0jliL，0.337mmol)和DMAP(2mg)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液。大约1h后，将反应混合物真空浓缩，粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱100/o-20。/()EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物&。m/z(ES)520(丽)+。步骤D:3<4-0,2-二曱基-145-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基1丙基}苯基V6-(三氟曱基)哒嗪(8d)的制备在室温下，将[l,l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化把(II)(21.0mg,0.0280mmol)加入到^(98.0mg，0.189mmol)、联硼酸频那醇酯(98.0mg,0.245mmol)和乙酸钾(53.0mg,0.566mmol)在DMSO(1.00mL)中的搅拌悬浮液。将所得的悬浮液加热到80。C保持大约1.5h。冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，滤过CELITE②短柱，用EtOAc洗脱。将滤液用水、盐水洗涤，干燥p克酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱10°/。-20%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物M。m/z(ES)416(MH-C6H10)+歩骤E:6'"1.2-二甲基-1"4-「6-(三氟甲基)哒嗪-3-基1苯基}丙基)-5-曱氧基-3,3'-联吡啶(8e)的制备在室温下，将[l，r-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(14.0mg,0.0190mmol)加入到M(47.0mg，0.0950mmol)、3-溴-5-曱氧基吡啶(23.0mg,4.43mmol)和碳酸钠(100|uL的2,0M水溶液，0.200mmol)在EtOH:曱苯(500[iL的80:20混合物)中的搅拌溶液。将所得的溶液加热到95。C保持大约5h。冷却到室温后，将反应混合物滤过CELITE⑧短柱，用EtOAc洗脱。将滤液用水、盐水洗涂，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物进行快速硅胶层析纯化(梯度洗脱20%-50%EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物扭。w/z(ES)479(MH)+。歩骤f:3-「4-(145-『2-(2,5-二曱基-1//-吡咯-1-基)嘧啶-5-基1吡嚏-2-基}-1,2-二甲基丙基)苯基l-6-(三氟甲基)哒嗪(8f)的制备化合物近可按照与对化合物^_所述的程序类似的程序，用5-溴-2-(2,5-二曱基-1乐吡咯-1-基)嘧啶代替3-溴-5-曱氧基吡啶而从組制备得到。步骤G:5-「4-a,2-二甲基-l"5-r6-(三氟曱基)哒n秦-3-基l吡咬-2-基l丙基)苯基l嘧啶-2-胺f8g〗的制备在室温下，将盐酸羟胺(IO.O当量)加入到扭(l.OO当量)和三乙胺(0.50当量)在EtOH/水(0.15M的2:1混合物)中的搅拌溶液，所得混合物在80。C下加热。确定反应完成后，将反应混合物冷却到室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗残余物通过制备型反相HPLC在YMCPackProC18固定相上纯化(CH3CN/H20作为洗脱剂，0.05。/。TFA作为修饰剂)，然后将纯化的流分进行冻干，得到标题化合物紐。按照与上文实施例5-7和8中所述的程序类似的程序，可制备以下化合物(表8):表8<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>化合物M^的母离子w/z(MH)+数据469。FLAP结合测定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>化合物B从人白细胞10,000xg上清液(l)所得的100,000xg沉淀是FLAP的来源。将该IOO，OOOxg沉淀细胞膜重悬在Tris-Tween测定緩冲液(100mMTrisHClpH7.4，140mMNaCl,2mMEDTA,0.5mM二硫苏糖醇，5%甘油，0.05%Tween20)中，得到50|ug-150jug/ml的最终蛋白质浓度。将细胞膜悬浮液的等分试样(IOOW)加入到12mmx75mm聚丙烯管中，该管含有100piTris-Tween测定緩冲液、30,000cpm的化102合物A(在5piMeOH:测定緩冲液(l:l)中)和2pl二曱亚砜或竟争性化合物(即待测化合物，在二甲亚石风中)。用化合物B(10jiM终浓度)测定非特异性结合。在室温下温育20分钟后，用冷的0.1MTrisHClpH7.4，0.05%Tween20洗涤緩沖液将管内容物稀释到4ml,通过预浸泡在洗涤緩冲液中的GFB滤器过滤收集细胞膜。管和滤器用2x4ml冷洗涤緩冲液等分试样进行清洗。将滤器转移到12mmx3.5mm聚苯乙烯管中，通过，闪烁计数测定放射性。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合。总结合是在竟争性化合物不存在下化合物A与细胞膜的结合；非特异性结合是在10uM化合物B存在下化合物A的结合。化合物A的制备在以下参考文献1中描述。IC50值通过实验数据的计算机分析(参见以下参考文献2)获得。本发明的代表性受试化合物在FLAP结合测定中经测定IC50小于500nM。优选的代表性受试化合物其IC50为100nM或更低，更优选的是那些IC50为25nM或更低的受试化合物。参考文献1.Charleson，S.，Prasti,P.,Leger,S.,Gillard,J.W,Vickers，P丄，Mancini，J.A.,Charleson,P.，Guay,J".，Ford-Hutchinson,A.W.，andEvans,J.F.(1992)Characterizationofa5-lipoxygenase-activatingproteinbindingassay:correlationofaffinityfor5-lipoxygenase-activatingproteinwithleukotrienesynthesisinhibition.MolPharmacol(5-月旨氧合酶;舌4匕蛋白结合分析的鉴定5-脂氧合酶活化蛋白的亲和性与白三烯合成抑制的相关关系)41:873-879.2.Kinetic,EBDA,Ligand，Lowry:AcollectionofRadioligandBindingAnalysisProgramsbyG.A.McPherson.Elsevier-BIOSOFT.虽然已结合本发明的某些具体实施方案对本发明进行了描述，但由本文描述的教导内容，本领域技术人员会想到许多另选的实施方案。在权利要求书中对无手性标识符的具体化合物(即种类(species))的提及，是意在涵盖该化合物的外消旋物、外消旋混合物、每个单个的对映异构体、非对映异构体混合物和每个单个的非对映异构体，如果由于一个或多个不对称中心的存在有可能出现这些形式的话。本文引用的所有专利、专利申请和出版物都通过引用整体结合到本文中。权利要求1.结构式II所示的化合物及其药物可接受的盐，其中q为选自0(零)和1(一)的整数；R1选自以下(a)含有2-4个选自N、S和O的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代；(b)含有1-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代；(c)含有3-5个选自1个硫和2-4个氮的杂原子的8元芳族或部分不饱和单边稠双环环系，其中环中的一个碳任选被选自以下的基团取代＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的C1-4烷基；和(d)含有3-4个氮原子的9元芳族或部分不饱和单边稠双环环系，其中环中的一个碳任选被选自以下的基团取代＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的C1-4烷基；(e)-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基基团任选被R12取代和任选被R13取代；(f)-C3-6环烷基，其任选被1-3个选自以下的基团取代氟、-NH2、-OH和任选被1-3个氟取代的-C1-3烷基；(g)-O-R6a；和(h)-H、-OH、-CN、-CO2R4、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-NRbSOpRa、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)NRaRb、-S(O)pRa和-S(O)pNRaRb；p为选自0、1和2的整数；R2选自(a)-C1-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH和氟(例如1-3个氟)的取代基取代，(b)-C3-6环烷基，其任选被1-3个氟取代，和n为选自0、1、2和3的整数；R3选自-H、-F、-OH和任选被1-5个氟取代的-C1-3烷基(包括例如-CF3)；或R2和R3组合在一起代表含有3-8个碳原子的单环或双环环系，所述环系任选被1-2选自以下的基团取代C1-3烷基，OC1-3烷基，F，OH，一、二或三氟C1-3烷基和一、二和三氟C1-3烷氧基；X选自-O-、-S-和-C(R14)2-；R4选自-H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；R5选自-H、-F和-CH3；R6选自(a)-C1-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2、-CN、-O-C1-4烷基和氟(例如1-3个氟)的取代基取代，(b)-C1-6烷基-R10，(c)-OC1-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2和氟的取代基取代，(d)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自甲基、-OH、-NH2、-CF3和氟的取代基取代，(e)-NR7R8，(f)-SO2C1-3烷基，(g)-CO2-R8，(h)-OH、(i)＝O(氧代基)，(j)-SH，(k)＝S，(1)-SMe，(m)-Cl，(n)-CF3，(o)-CN和(p)R10；R6a选自(1)-C1-6烷基，其任选被一个或多个选自R12和R13的取代基取代，(2)-C1-6烷基-R10和(3)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自R12和R13的取代基取代；R7选自(a)-H，(b)-C1-6烷基，其任选被一个或多个选自-F、-NH2和-OH的取代基取代，(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自甲基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代，(d)-COC1-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，(e)-COC3-6环烷基，其任选被一个或多个选自甲基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代，和(f)含有1个N的4-6元饱和杂环，其中所述环通过环中的碳原子与-NR7R8中的氮键合，且其中所述环任选被一个或多个选自甲基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代；R8选自(a)-H，(b)-C1-6烷基，其任选被一个或多个选自-F、-NH2和-OH的取代基取代，和(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自甲基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代；或者R7和R8一起代表-(CH2)3-5-，其与连接R7和R8的氮键合形成4-6元环，其中所述环任选被选自-CH3、-CF3、-F和-OH的取代基取代；R9选自-H、-OH、-C1-3烷基和-F；R10为选自以下的杂环(a)氮杂环丁烷基，其任选被甲基、-F和-OH中的一个或多个取代，(b)吡咯烷基，其任选被甲基、-F和-OH中的一个或多个取代，(c)哌啶基，其任选被甲基、-F和-OH中的一个或多个取代和(d)吗啉基，其任选被甲基、-F和-OH中的一个或多个取代；Y选自(a)含有1-4个选自1-4个N和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R11取代，(b)含有1-4个N杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R11取代，(c)含有1-4个N杂原子的9元双环芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R11取代，和(d)含有1-4个N杂原子的10元双环芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R11取代；和R11选自-F、-NH2、-OH、-OC3-4环烷基、任选被1-3个氟取代的-C1-3烷基和任选被苯基或1-3个氟取代的-OC1-3烷基；R12选自以下-CO2R4、-C(O)NR7R8、-N(Ra)2、-NRbSOpRa、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)NRaRb、-S(O)pNRaRb、-S(O)pRa、-F、-CF3、苯基、Hetcy和Z1；R13选自-OH、-NH2和-F；R14选自-H和任选被1-3个氟基团取代的-C1-4烷基；每个Ra独立选自以下a)-H，b)-C1-4烷基、-C2-4烯基和-C2-4炔基，其中它们每一个任选被1-2个选自-OH、-OC1-4烷基、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基和-N(C1-4烷基)2和-CF3的取代基取代，且任选被1-3个氟取代，c)Hetcy和Hetcy-C1-4烷基-，所述Hetcy部分任选在碳上被1-2个选自-F、-OH、-CO2H、-C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NHC(O)C1-4烷基、氧代基、-C(O)NHC1-4烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2的取代基取代；如果存在氮的话任选在氮上被选自-C1-4烷基和-C1-4酰基的取代基取代；且Hetcy-C1-4烷基-的烷基部分任选被选自-OH、-CN、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和1-3个氟的成员取代，d)Z2和Z2-C1-4烷基-，所述Z2-C1-4烷基-的烷基部分任选被选自-OH、-CN、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和1-3个氟的取代基取代；每个Rb独立选自-H和-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任选被1-2个选自NH2、-OH、-F、-CN和-CF3的成员取代；Rc、Rd和Re各自独立选自-H、-F、-Cl、-OH、-CN、任选被1-3个氟取代的-C1-4烷基，和任选被1-3个氟取代的-OC1-4烷基；Hetcy选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和β-内酰胺基、δ-内酰胺基、γ-内酰胺基和四氢吡喃基；Z1选自以下a)Z2，b)含有3-5个选自1个硫和2-4个氮的杂原子的8元芳族或部分不饱和单边稠双环环系，其中环中的一个碳任选被选自以下的基团取代＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的C1-4烷基；和c)含有3-4个氮原子的9元芳族或部分不饱和单边稠双环环系，其中环中的一个碳任选被选自以下的基团取代＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的C1-4烷基；和Z2选自以下a)含有2-4个氮原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自以下的基团取代-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-CN和1-3个氟的基团取代的-C1-4烷基，且环中的一个碳任选被选自以下的基团取代＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的-C1-4烷基，b)含有2-3个选自1个氧或1个硫和1-2个氮的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自以下的基团取代C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-CN和1-3个氟的基团取代的C1-4烷基，且环中的一个碳任选被选自以下的基团取代＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl和任选被选自-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的C1-4烷基，和c)含有1-2个氮原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自以下的基团取代-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-CN和1-3个氟的基团取代的-C1-4烷基，且环中的一个碳任选被选自以下的基团取代＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟的基团取代的-C1-4烷基。2.式I所示的权利要求1的化合物及其药物可接受的盐，其中Rl选自(a)含有2-4个选自N、S和O的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，(b)含有1-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，和(c)-0-R6a;R2选自(a)-Ci-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH和氟的取代基取代，(b)-C3-6环烷基，其任选被l-3个氟取代，和(c)L(CH2)n;n为选自0、1、2和3的整数；R3选自-H、-F、-OH和任选被1-5个氟取代的-Cl-3烷基，包括例如CF3;R4选自-H、《1-4烷基和〖3-4环烷基；R5选自-H和-CH3;和R6选自(a)《1-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2和l-3个氟的取代基取代，(b)-Cl-3烷基-R10，(c)-OCl-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-顺2和氟的取代基取代，(d)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自曱基、-OH、-NH2、-CF3和氟的取代基取代，(e)-NR7R8，(f)-SO2Ci-3烷基，(g)-C02-R8,(h)氧代基和(i)-CN;R6a选自(a)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2和氟的取代基取代，(b)-Cl-3烷基-R10,和(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自-OH、-NH2和氟的取代基取代；R7选自(a)-H,(b)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自甲基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代，(d)-COCi-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，(e)-COC3-6环烷基，其任选被一个或多个选自甲基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代，和(f)含有l个N的4-6元饱和杂环，其中所述环通过环中的碳原子与-NR7r8中的氮键合，且其中所述环任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-^12和-0}1的取代基取代；R8选自(a)-H,(b)-Cl-6烷基，其任选被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代，和(c)-C3-6环烷基，其任选被一个或多个选自曱基、-CF3、-F、-NH2和-OH的取代基取代；R9选自-H、-Cl-3烷基和-F;RlO选自(a)氮杂环丁烷基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代，(b)吡咯烷基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代，(c)哌。定基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代，和(d)吗啉基，其任选被曱基、-F和-OH中的一个或多个取代；和Y选自(a)含有1-4个选自1-4个N和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，(b)含有1-4个N杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，(c)含有1-4个N杂原子的10元双环芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选净皮Rll耳又代；和Rll选自-F、-NH2、-OH、-0〔3-4环烷基、任选被1-3个氟取代的-Cl-3烷基和任选被苯基或1-3个氟取代的-OCl-3烷基。3.权利要求1的化合物，其中R2选自异丙基、叔丁基、环丙基、H3C环丁基、CH3f和4一4.权利要求3的化合物，其中R3选自-H和-CH3。5.权利要求4的化合物，其中R4选自-H、-CH3和-CH2CH3和R5为-H。6.权利要求5的化合物，其中Y选自(a)含有1-2个选自1-2个N和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，和(b)含有l-2个N杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代。7.权利要求6的化合物，其中Rll为-F或不存在。8.权利要求7的化合物，其中Y选自F9.权利要求8的化合物，其中Rl选自(a)共含有2-4个选自2_4个N、0-1个O和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，和(b)含有1-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代。10.权利要求9的化合物，其中R6如果存在的话选自以下(a)-CRaRbRc,其中Ra选自-H、-Cl-3烷基和-F,Rb选自-H、-Ci-3烷基和-F,和RC选自-H、《l-3烷基、-F、-丽2和-0氏或者Ra和Rb与它们所连接的碳结合在一起形成环丙基环，(b)-CH2-R10，(c)任选被1-3个氟取代的-OCH3，(d)-NR7R8,(e)-SO2CH3和(f)氧代基。11.权利要求10的化合物，其中R6选自-C(CH3)20H、、义OH、_CH3、,和《把-线12.权利要求11的化合物，其中Rl0选自其中Rd选自-F和-OH,Re选自-H、-F和-OH。13.权利要求l的化合物，所述化合物具有结构式Ia:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>及其药物可接受的盐。14.权利要求13的化合物，其中Rl选自以下:(a)共含有2-4个选自2-4个N、0-1个0和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选^皮R6取代，(b)含有1-2个选自N和0的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，(c)-Cl-4烷基，其任选被R!2取代和任选被Rl3取代，(d)-C02Cl-6烷基，(e)-C(0)NR7R8，(f)-CN和(g)-C3-6环烷基，其任选被Rl2取代和任选被Rl3取代；和Y选自(a)含有1-2个选自1-2个N和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rll取代，(b)含有l-2N杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被Rl1取代。15.具有结构式IIa的权利要求1的化合物及其药物可接受盐。16.权利要求15的化合物，其中Rl选自以下(a)共含有2-4个选自2-4个N、0-1个O和0-1个S的杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，(b)含有l-2个选自N和O的杂原子的6元芳族或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选被R6取代，(c)-Ci-4烷基，其任选被Rl2取代和任选被Rl3取代，(d)-OR6a，其中R6a为任选被Rl3取代的-Ci-4烷基，(e)-C02C1-6烷基，(0-C(0)NR7R8，(g)-CN和(h)-C3-6环烷基，其任选被Rl2取代和任选被Rl3取代；和Y为含有1-2N杂原子的6元芳族杂环，其中所述杂环任选被Rl1取代。17.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下4_{[5-(4-{1,2-二曱基-1-[5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)异噁唑-3-基]曱基}吗啉；2-[5-(4-{1,2-二甲基-l-[5-(吡啶-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)异噁唑-3-基]丙-2-醇；4-{[3-(4-{1，2-二曱基-l-[5-(吡啶-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]曱基}吗啉；2-[3-(4-{1,2-二甲基-1-[5-(吡啶-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)-1,2，4-嚼二唑-5-基]丙-2-胺；[6-(4-{1,2-二甲基-l-[5-(吡啶-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)哒*-3-基]甲醇；2-[6-(4-{1，2-二甲基-1-[5-(吡啶-2-基甲氧基)外匕啶-2-基]丙基}苯基)哒溱-3-基]丙-2-醇；2-[6-(4-{1,2-二曱基-1-[5-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)口达。秦-3-基]丙-2-醇；禾口2-[6-(4-{1,2-二曱基-1-[5-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)哒溱-3-基]丙-2-醇；及它们的药物可接受盐。18.权利要求17的化合物，所述化合物为(5>4-{[5-(4-{1,2-二甲基-1-[5-(吡啶-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)异嗨唑-3-基]甲基}吗啉；或其药物可接受盐。19.权利要求17的化合物，所述化合物为(5>2-[5-(4-{1，2-二曱基-1-[5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)异噁唑-3-基]丙-2-醇；或其药物可接受盐。20.权利要求17的化合物，所述化合物为(5>4-{[3-(4-{1,2-二曱基-1-[5-(吡啶-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)-1,2，4-噁二唑-5-基]曱基}吗啉；或其药物可接受盐。21.权利要求17的化合物，所述化合物为(5>2-[3-(4-{1，2-二曱基-1-[5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)-l,2，4-噁二唑-5-基]丙-2-胺；或其药物可接受盐。22.权利要求17的化合物，所述化合物为0S>[6-(4-{1，2-二甲基-1-[5-(吡啶_2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)哒嗪-3-基]曱醇；或其药物可接受盐。23.权利要求17的化合物，所述化合物为(5)-2-[6-(4-{1,2-二甲基-1-[5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)喊噪-3-基]丙-2-醇；或其药物可接受盐。24.权利要求17的化合物，所述化合物为(。-2-[6-(4-{1,2-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)哒。秦-3-基]丙-2-醇；或其药物可接受盐。25.权利要求17的化合物，所述化合物为CS)-2-[6-(4-(l,2-二甲基-l-[5-(l，3-噻唑-2-基曱氧基)吡啶-2-基]丙基}苯基)口达，秦-3-基]丙-2-醇；或其药物可接受盐。26.—种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1化合物和药物可接受载体。27.权利要求26的药物组合物，所述药物组合物还包含作为抗动脉粥样硬化剂的另外活性剂。28.—种治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1化合物给予需要这种治疗的患者。29.—种预防或降低动脉粥样硬化疾病事件的风险的方法，所述方法包括将预防有效量的权利要求1化合物给予有动脉粥样硬化疾病事件的风险的患者。30.—种治疗哮喘的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1化合物给予需要这种治疗的患者。31.—种预防哮喘的方法，所述方法包括将预防有效量的权利要求1化合物给予需要这种治疗的患者。32.—种治疗COPD的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1化合物给予需要这种治疗的患者。33.—种预防白三烯在哺乳动物中的合成、作用或释放的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1化合物给予所述哺乳动物。34.权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐在制备用以预防白三烯在哺乳动物中的合成、作用或释放的药物中的用途。35.权利要求34的用途，其中所述哺乳动物是人。36.权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐在制备用以在需要进行炎性病症的治疗的哺乳动物中进行这种治疗的药物中的用途。37.权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐在制备用以在需要进行动脉粥样硬化的治疗的患者中进行这种治疗的药物中的用途。38.权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐在制备用以在有动脉粥样硬化疾病事件的风险的患者中预防或降低动脉粥样硬化疾病事件的风险的药物中的用途。39.权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐在制备用以在需要进行嗜喘的预防或治疗的患者中进行这种预防或治疗的药物中的用途。40.权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐在制备用以在需要进行过敏性鼻炎的治疗的患者中进行这种治疗的药物中的用途。41.权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐在制备用以在需要进行COPD的治疗的患者中进行这种治疗的药物中的用途。42.权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐，所述化合物或其药物可接受盐用于预防白三烯在哺乳动物中的合成、作用或释放，在需要进行炎性病症的治疗的哺乳动物中进行这种治疗，在需要进行动脉粥样硬化的治疗的患者中进行这种治疗，在有动脉粥样硬化疾病事件的风险的患者中预防或降低动脉粥样硬化疾病事件的风险，在需要进行哮喘的预防或治疗的患者中进行这种预防或治疗，在需要进行过敏性鼻炎的治疗的患者中进行这种治疗和在需要进行COPD的治疗的患者中进行这种治疗。43.—种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐和药物可接受载体。44.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求l-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐、至少一种另外的治疗活性剂和药物可接受载体。45.—种用以预防白三烯在哺乳动物中的合成、作用或释放的药物组合物，所述药物組合物包含治疗有效量的权利要求1-25任一项中所定义的式I化合物或其药物可接受盐和药物可接受载体。全文摘要本发明提供式II化合物，其为5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂。式II化合物可用作抗动脉粥样硬化剂、抗哮喘剂、抗过敏剂、抗炎剂和细胞保护剂。文档编号C07D213/65GK101466677SQ200780021149公开日2009年6月24日申请日期2007年4月6日优先权日2006年4月11日发明者A·K·奥加瓦,D·L·昂迪卡,F·乌贾因瓦拉,M·帕特尔,R·西斯科,冰厉,徐锦优,玉铉沃,琳祝申请人:默克公司