Atp-结合盒转运蛋白调节剂的制作方法

专利名称：Atp-结合盒转运蛋白调节剂的制作方法
技术领域：

本发明涉及包括囊性纤维化跨膜转导调节器(＂CFTR＂)的ATP-结合盒(＂ABC＂)转运蛋白或其片段的调节剂、其组合物和应用方法。本发明还涉及使用这样的调节剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

背景技术：

ABC转运蛋白是调节转运大多数药物、潜在的毒性药物和异生素以及阴离子的膜转运蛋白的蛋白家族。ABC转运蛋白是结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)作为其特殊活性的同源膜蛋白。一些这样的转运蛋白被发现作为多药抗性蛋白(如MDR1-P糖蛋白质或多药抗性蛋白，MRP1)，使恶性癌细胞对化疗药物产生抵抗。迄今为止，已经鉴定出48种ABC转运蛋白并基于它们的序列特征和功效将它们分成7个家族。

ABC转运蛋白调节体内多种重要的生理作用并且提供对于有害环境的化合物的防御。因此，它们表现为重要的潜在药物标靶，以治疗与转运蛋白缺陷相关的疾病，阻止药物转运出靶细胞和干预其中调节ABC转运蛋白活性可为有益的其它疾病。

通常与疾病相关的ABC转运蛋白家族的一个成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，CFTR。CFTR在包括吸收性和分泌性上皮细胞的多种细胞类型中表达，在那里它调节阴离子跨膜流动，以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持电解质周身转运，包括在呼吸和消化组织的转运是重要的。CFTR由约1480个氨基酸组成，其编码细胞膜上形成跨膜区域的串联重复(tandem repeat)的蛋白质，每一个含六个跨膜螺旋区和一个核苷酸结合域。两个跨膜域由具有调节通道活性和细胞运输的多重磷酸化位点的大的、极性的、调节性的(R)-域连接。

已对编码CFTR的基因进行鉴定和测序(见Gregory，R.J.等(1990)Nature 347382-386；Rich，D.P.等(1990)Nature 347358-362)、(Riordan，J.R.等(1989)Science 2451066-1073)。该基因的缺陷引起CFTR突变生产囊性纤维化(＂CF＂)，此为人最常致命的遗传性疾病。在美国，约每2,500个婴儿中有一个受到囊性纤维化的侵袭。在全美人口中，多至1000万人携带有缺陷的基因的单拷贝(single copy)而没有明显的疾病表现。与此形成对照的是，具有CF相关基因的双拷贝的人罹患CF的衰弱和致命表现，包括慢性肺病。

在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR的突变导致减少顶端阴离子分泌，引起离子和液体转运失衡。作为结果的阴离子转运减少，引起粘液在肺中聚集的增加和随后伴随的微生物感染，最终引起CF患者死亡。除了呼吸性疾病，CF患者还典型地罹患胃肠疾病和胰腺机能不全，一旦放任不予治疗，将导致死亡。另外，多数罹患囊性纤维化的男性无生育能力，并且罹患囊性纤维化的女性的生育能力降低。与CF相关基因的双拷贝的严重影响形成对照的是，具有CF相关基因的单拷贝的人表现出对于霍乱和由腹泻导致的脱水的抵抗增强——或许解释为CF基因在人群中具有相当高的频率。

CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示，多种疾病发生突变(Cutting，G.R.等(1990)Nature 346366-369；Dean，M.等(1990)Cell 61863870；以及Kerem，B-S.等(1989)Science 2451073-1080；Kerem，B-S等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 878447-8451)。迄今为止，已经鉴定了引起CF基因的突变的>1000种疾病(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最普遍的突变是于CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且常常被称为ΔF508-CFTR。此突变发生在约70％的囊性纤维化病例中并且与严重疾病有关。

ΔF508-CFTR中第508位残基的缺失阻止新生的蛋白质正确地折叠。此导致抑制突变体蛋白出ER和通过质膜。作为结果，存在于膜上的通道数量比在表达野生型CFTR的细胞中的观察到的大大减少。除了减少通行，该突变还导致通道门控缺失。膜中通道数量的减少和门控的缺失一起导致阴离子转运通过上皮减少，引起离子和液体转运缺陷。(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.42709-2727)。然而，研究显示，尽管少于野生型CFTR，膜中ΔF508-CFTR数量的减少是功能性的。(Dalemans等(1991)，Nature Lond.354526-528；Denning等，同上；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.27012347-50)。除了ΔF508-CFTR，其它引起导致通行、合成和/或通道门控缺失的CFTR突变的疾病，可通过向上或向下调节以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重程度。

虽然CFTR转运除了阴离子之外的多种分子，清楚的是此作用(阴离子的转运)表示转运离子和水通过上皮细胞的重要机制中的一个要素。另外的要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+辅助-转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，负责将氯摄取入细胞内。

这些要素共同作用通过它们的在细胞中的选择性表达和定位，实现通过上皮细胞的定向转运。通过存在于顶端膜的ENaC和CFTR的协调的活性以及在细胞基底面表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道，发生氯吸收。从管腔侧继发性主动转运氯导致细胞内氯聚集，此然后可经由Cl-通道被动离开细胞，产生矢量转运。Na+/2Cl-/K+辅助-转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道在基底面和CFTR在管腔侧的排列协调经由在管腔侧的CFTR的氯分泌。由于水很可能地不自身进行主动转运，其流过上皮依赖于由钠和氯的大量流动产生的微小的透过上皮的渗透梯度。

除了囊性纤维化，CFTR活性的调节可对不是直接由CFTR突变引起的其它疾病有益，所述疾病为诸如分泌性疾病和其它由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括，但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。

COPD以进行性且不完全可逆的气流受限为特征。气流受限是由于粘液过度分泌、肺气肿和细支气管炎。突变体或野生型CFTR的激活剂对在COPD中常见的粘液过度分泌和减弱的粘液纤毛清除功能提供可能的治疗。具体是，增加阴离子通过CFTR的分泌可促进液体转运进入气道表面液体以使粘液水合并且使纤毛流体粘性最优化。此将导致纤毛清除功能增强并且减轻与COPD相关的症状。干眼病以泪液产生减少以及泪膜脂质、蛋白和粘蛋白特性不正常为特征。干眼有许多原因，其中的一些包括年龄、准分子激光(Lasik)眼科手术、关节炎、药物治疗、化学/热烧伤、过敏和疾病，诸如囊性纤维化和Sj

grens′s综合征。经由CFTR增加阴离子分泌将促进液体从角膜内皮细胞和眼周围的分泌腺转运以增加角膜水合。此将有助于减轻干眼病相关症状。Sj

grens′s综合征是自身免疫性疾病，其中免疫系统侵袭全身产生水份的腺体(moisture-producing glands)，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括干眼、口干和阴道干燥以及肺病。该疾病还与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化症和多发性肌炎/皮肌炎相关。相信蛋白转运缺陷引起该疾病，对于该病的可选治疗方法有限。CFTR活性调节剂可与受该病累及的器官水合并且有助于解除相关症状。

如上所讨论的，相信ΔF508-CFTR的第508位残基的缺失阻止新生蛋白正确的折叠，导致该突变体蛋白质不能出ER并转运至质膜。结果，不足量的成熟蛋白存在于质膜和氯在上皮组织内的转运显著减少。事实上，由ER机制所致的该ABC转运蛋白的有缺陷的ER代谢过程的细胞现象，已经显示为不仅是CF病的基础，而且是大量其它单独的和遗传病的基础。ER机制可能失灵的两个途径是，或者通过降低与ER输出蛋白的偶连导致降解，或者通过ER聚集这些缺陷/错误折叠的蛋白质[Aridor M，等，Nature Med.，5(7)，pp745-751(1999)；Shastry，B.S.，等，Neurochem.International，43，pp1-7(2003)；Rutishauser，J.，等，Swiss Med Wkly，132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.，等，HumanMut.，14，pp.186-198(1999)]。与第一类ER功能障碍相关的疾病是囊性纤维化(如以上所讨论的，由于错误折叠的ΔF508-CFTR)、遗传性肺气肿(由于a1-抗胰蛋白酶；非Piz变量)、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷(Lipid processing deficiencies)，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症(Abetalipoproteinemia)、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏(pseudo-Hurler)病、粘多醣病(由于溶酶体代谢酶)、Sandhof/Tay-Sachs(源于β-氨基己糖苷酶)、II型克-纳综合征(Crigler-Najjar)(源于UDP-葡糖醛酸基-唾液酸基(glucuronyl-sialyc)-转移酶)、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病(源于胰岛素受体)、拉龙侏儒(源于生长激素受体)、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退(源于前甲状旁腺激素)、黑色素瘤(源于酪氨酸酶)。与后一类ER功能障碍相关的疾病是CDG1型糖基化病(Glycanosis)、遗传性肺气肿(源于α1-抗胰蛋白酶(PiZ变量)、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全(源于I、II、IV型原骨胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(源于纤维蛋白原)、ACT缺乏(源于α1-抗糜蛋白酶)、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症(Neurophyseal DI)(源于血管加压素(vasopvessin)激素/V2-受体)、肾原性尿崩症(源于水通道蛋白(Aquaporin)II)、进行性神经性肌萎缩(Charcot-Marie Tooth)综合征(源于外周髓鞘蛋白22)、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病(源于βAPP和早老蛋白(presenilins))、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克(Pick’s)病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿(Huntington)舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(Dentatorubal pallidoluysian)和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病(Spongiform encephalopathies)，诸如遗传性克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)(源于朊病毒蛋白代谢过程缺陷)、法布里病(源于溶酶体α-半乳糖苷酶A)和施特劳斯纳(Straussler-Scheinker)综合征(源于Prp代谢过程缺陷)。

除了向上调节CFTR活性，通过CFTR调节剂减少阴离子分泌可有益于治疗分泌性腹泻，其中作为促分泌素激活氯转运的结果，上皮细胞水转运引人注目地增加。此机制包括提升cAMP并刺激CFTR。

虽然腹泻有多种原因，腹泻病的主要因果关系，最常见的由过多氯转运产生，包括脱水、酸毒症、生长减慢和凋亡。

在世界许多地区，急性和慢性腹泻呈现为主要的疾病。腹泻是不足5岁的儿童营养不良和致死(5,000,000人死亡/年)的重要因素。

分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠病(IBD)患者的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家去的1600万旅游者发生腹泻，腹泻严重程度和病例数，依旅游目的国和地区的不同而异。

家畜和宠物，诸如牛、猪和马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻，也已知为家畜腹泻病，是这些动物致死的主因。腹泻可由任何主要的变化，诸如断奶或身体运动引起，以及应答于多种细菌或病毒感染，并且一般发生在这些动物生命的最初几个小时内。

产生腹泻的最常见的细菌是具有K99菌毛抗原的肠毒性(enterotoxogenic)E-coli(ETEC)。腹泻的常见的致病病毒包括轮状病毒和冠状病毒。其它感染性因素，包括隐孢子虫(cryptosporidium)、蓝伯氏贾第虫和沙门氏菌属等。

轮状病毒感染的症状包括排泄水样粪便、脱水和虚弱。与轮状病毒感染相比，冠状病毒在新生动物中引起更严重的疾病并且具有更高的死亡率。然而，通常，年幼动物可被多于一种病毒感染，或者同时被病毒和细菌微生物感染。此极大地加大了该病的严重程度。

因此，需要可用于调节哺乳动物细胞膜上的ABC转运蛋白活性的ABC转运蛋白活性调节剂及其组合物。

需要使用这样的ABC转运蛋白活性调节剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

需要在体外哺乳动物细胞膜中调节ABC转运蛋白活性的方法。

需要可用于调节哺乳动物细胞膜上的CFTR活性的CFTR活性调节剂。

需要使用这样的CFTR活性调节剂治疗CFTR-介导的疾病的方法。

需要在体外哺乳动物细胞膜中调节CFTR活性的方法。

发明简述
现在已经发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物，作为ABC转运蛋白活性，尤其是CTFR活性的调节剂是有用的。这些化合物具有通式I
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、环A、环B和n在本文中描述。

这些化合物和药学上可接受的组合物用于治疗多种疾病、紊乱或病症或减轻所述多种疾病、紊乱或病症的严重程度，所述多种疾病、紊乱或病症包括，但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-萨病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-纳综合征(Crigler-Najjar)、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、施特劳斯纳综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。

发明详述
I.定义
如本文使用的，除非另有所指，将应用以下定义。

如本文使用的，术语“ABC-转运蛋白”指ABC-转运蛋白的蛋白或其片段，其包含至少一个结合域，其中所述蛋白质或其部分存在于体内或体外。如本文使用的，术语“结合域”指在ABC-转运蛋白上的可结合至调节剂的域。参见，如，Hwang，T.C.等，J.Gen.Physiol.(1998)111(3)，477-90。

如本文使用的，术语＂CFTR＂指囊性纤维化跨膜传导调节因子或其可能具有调节因子活性的突变体，包括，但不限于ΔF508CFTR和G551D CFTR(参见，如，http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/，对于CFTR突变体)。

如本文使用的，术语“调节”指如，可测量地提高或降低，如，活性。通过提高ABC转运蛋白，如，CFTR阴离子通道的活性，调节ABC转运蛋白活性，诸如CFTR活性的化合物，被称为激动剂。通过降低ABC转运蛋白，如，CFTR阴离子通道的活性，调节ABC转运蛋白活性，诸如CFTR活性的化合物，被称为拮抗剂。激动剂与ABC转运蛋白，诸如CFTR阴离子通道相互作用，提高受体转导应答于内源性配体结合的细胞内信号的能力。拮抗剂与ABC转运蛋白，诸如CFTR相互作用并且与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，以降低受体转导应答于内源性配体结合的细胞内信号的能力。

词组“治疗ABC转运蛋白介导的疾病或减轻所述疾病的严重程度”是指治疗直接由ABC转运蛋白和/或CFTR活性引起的疾病和减缓不直接由ABC转运蛋白和/或CFTR阴离子通道活性引起的疾病的症状。可由ABC转运蛋白和/或CFTR活性影响到的症状的疾病实例包括，但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-萨病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-纳综合征(Crigler-Najjar)、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、施特劳斯纳综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。

为了本发明的目的，依据《化学和物理手册》(Handbook ofChemistry and Physics)第75版，CAS版本的元素周期表，确定化学元素。再有，有机化学的一般原理在Thomas Sorrell的《有机化学》(“Organic Chemistry”，University Science Books，Sausolito1999)和Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons编著的第五版《March’s高等有机化学》(“March’s Advanced Organic Chemistry”，New York2001)中描述，全部内容通过引用结合于本文。

如本文所描述的，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，如在上文所概述的，或通过本发明的具体类别、亚类和种类所举例说明的。

如本文使用的，术语“脂族的”包含术语烷基、链烯基、炔基，其中每一个如以下所提到的被任选取代。

如本文使用的，“烷基”指含1-12个(如，1-8个、1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、正-庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个取代基取代(即，任选取代)，所述取代基为诸如卤代、膦酸基(phospho)、脂环族基[如，环烷基或环烯基]、杂脂环族基[如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[如，(脂族)羰基、(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[如，脂族氨基、脂环族氨基或杂脂环族氨基]、磺酰基[如，脂族-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。不受任何限制，某些取代烷基的实例包括羧基烷基(诸如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(诸如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰胺基烷基、(脂环族)烷基或卤代烷基。

如本文使用的，“链烯基”指含2-8个(如，2-12个、2-6个或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。如烷基一样，链烯基可为直链或支链。链烯基的实例包括，但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。链烯基可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如卤代、膦酸基、脂环族基团[例如环烷基或环烯基]、杂脂环族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[如，(脂族)羰基、(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[如，脂族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氨基或脂族磺酰基氨基]、磺酰基[如，烷基-SO2-、脂环族-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的链烯基的某些实例包括但不限于氰基链烯基、烷氧基链烯基、酰基链烯基、羟基链烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)链烯基、(磺酰基氨基)链烯基(如(烷基-SO2-氨基)链烯基)、氨基链烯基、酰氨基链烯基、(脂环族)链烯基或卤代链烯基。

如本文使用的，“炔基”指含2-8个(如，2-12个、2-6个或2-4个)碳原子和至少一个三键的脂族碳基团。炔基可为直链或支链。炔基的实例包括，但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤代、羟基、硫代、巯基、硫烷基[如，脂族硫烷基或脂环族硫烷基]、亚磺酰基[如，脂族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基]、磺酰基[如，脂族-SO2-、脂族氨基-SO2-或脂环族-SO2-]、酰胺基[如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂环族基团、杂脂环族基团、芳基、杂芳基、酰基[如，(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、氨基[如，脂族氨基]、磺酰基、氧代、羧基、氨基甲酰基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基或(杂芳基)烷氧基。

如本文使用的，“酰胺基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”两者。当单独使用或与另一个基团结合使用时，这些术语指酰胺基，诸如在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或C(O)-N(RX)2-和在中间使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY定义如下。酰胺基的实例包括烷基酰胺基(诸如烷基羰基氨基或烷基羰基氨基)、(杂脂环族)酰胺基、(杂芳烷基)酰胺基、(杂芳基)酰胺基、(杂环烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(环烷基)烷基酰胺基或环烷基酰胺基。

如本文使用的，“氨基”指-NRXRY，其中每一RX和RY独立为氢、脂族基团、脂环族基团、(脂环族)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环族基团、(杂脂环族)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族)羰基、(脂环族)羰基、((脂环族)脂族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基，其中每一个基团在本文定义并且被任选取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团(如，烷基羰基氨基)时，它表示为-NRX-。RX具有如上定义的相同含义。

如本文使用的，“芳基”单独使用或作为较大基团如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分时，指单环(如，苯基)；双环(如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；以及三环(如，芴基四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)环系统，其中所述单环环系统是芳族环或双环或三环环系统中的至少一个环为芳族环。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基被一个或更多个取代基任选取代，所属取代基包括脂族[如，烷基、链烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂族；杂脂环族；(杂脂环族)脂族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[如，(脂族)羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[如，脂族-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[如，脂族-S(O)-或脂环族-S(O)-]；硫烷基[如，脂族-S-]；氰基；卤代；羟基；巯基；硫氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，芳基可为未取代的。

取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[如，单-、二(诸如对、间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰胺基)芳基[如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰)芳基[如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对-氨基-间-烷氧基羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卤代-间-氨基芳基；或(间-(杂脂环族)-邻-(烷基))芳基。

如本文使用的，“芳脂族”诸如“芳烷基”指被芳基取代的脂族基团(如，C1-4烷基)。“脂族”、“烷基”和“芳基”在本文中定义。芳脂族诸如芳烷基的实例为苄基。

如本文使用的，“芳烷基”指被芳基取代的烷基(如，C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”均在上面定义。芳烷基的实例是苄基。芳烷基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如脂族[如，烷基、链烯基或炔基、包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基诸如三氟甲基]、脂环族[如，环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰胺基[如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。

如本文使用的，“双环系统”包括形成两个环的8-12(如，9、10或11)元结构，此两个环具有至少一个共用原子(如，2个共用原子)。双环系统包括双脂环族(如，双环烷基或双环烯基)、双环杂脂族基团、双环芳基和双环杂芳基。

如本文使用的，“脂环族”包括“环烷基”和“环烯基”，其中每一个基团是如上提到的被任选取代。

如本文使用的，“碳环”和“环烷基”指3-10个(如，5-10个)碳原子的饱和的碳环单环-或双环(稠合或桥连)的环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。

如本文使用的，“环烯基”指具有一个或更多个双键的3-10个(如，4-8个)碳原子的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1，4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。

环烷基或环烯基可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如磷(phosphor)、脂族[如，烷基、链烯基或炔基]、脂环族基团、(脂环族)脂族基团、杂脂环族基团、(杂脂环族)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[如，(脂族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、氰基、卤代、羟基、巯基、磺酰基[如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[如，烷基-S(O)-]、硫烷基[如，烷基-S-烷基]、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。

如本文使用的，术语“杂环”或“杂脂环族”包括杂环烷基和杂环烯基，其中每一个基团如以下提到的被任选取代。

如本文使用的，“杂环烷基”指3-10元单环-或双环(稠合或桥连)(如，5-至10-元单环-或双环)的饱和环结构，其中一个或更多个环原子是杂原子(如，N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholyl)、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二恶烷-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合，以形成诸如四氢异喹啉的结构，其被分类为杂芳基。

如本文使用的，“杂环烯基”指具有一个或更多个双键的单环-或双环(如，5-至10-元单环-或双环)非-芳环结构，且其中一个或更多个环原子是杂原子(如，N、O或S)。依据标准化学命名法对单环和双环杂脂族编号。

杂环烷基或杂环烯基可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如磷、脂族[如，烷基、链烯基或炔基]、脂环族基团、(脂环族)脂族基团、杂脂环族基团、(杂脂环族)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[如，(脂族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、硝基、氰基、卤代、羟基、巯基、磺酰基[如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[如，烷基亚磺酰基]、硫烷基[如，烷基硫烷基]、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。

如本文使用的，“杂芳基”指具有4-15个环原子的单环、双环或三环环系统，其中一个或更多个环原子是杂原子(如，N、O、S或其组合)，并且，其中所述单环环系统是芳族环或双环或三环环系统中的至少一个环是芳族环。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合的环系统。例如，苯并稠合的基团包括与一个或两个4-8元杂脂环族部分(如，中氮茚基(indolizyl)、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合的苯并基团。杂芳基的一些实例是吖丁啶基(azetidinyl)、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基(puryl)、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基(naphthyridyl)。

不受任何限制单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基(thazolyl)、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基(pranyl)、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吡唑基(pyrazyl)或1，3，5-三嗪基(triazyl)。依据标准化学命名法对单环杂芳基编号。

不受任何限制双环杂芳基包括中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。依据标准化学命名法对双环杂芳基编号。

杂芳基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如脂族[如，烷基、链烯基或炔基]；脂环族基团(脂环族)脂族基团杂脂环族基团(杂脂环族)脂族基团芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[如，脂族羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[如，脂族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[如，脂族亚磺酰基]；硫烷基[如，脂族硫烷基]；硝基；氰基；卤代；羟基；巯基；硫氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者杂芳基可为未取代的。

取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[如，单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基)杂芳基[如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰)杂芳基[如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；[((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环族)杂芳基；(脂环族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[如，三卤代烷基杂芳基]。

如本文使用的，“杂芳脂族基团”(诸如杂芳烷基)指被杂芳基取代的脂族基团(如，C1-4烷基)。“脂族”“烷基”和“杂芳基”已在上面定义。

如本文使用的，“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基(如，C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”均已在上面定义。杂芳烷基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。

如本文使用的，“环部分”和“环状基团”指包括脂环族基团、杂脂环族基团、芳基或杂芳基的单-、二-和三环环系统，其中每一个已在前文定义。

如本文使用的，“桥连的双环系统”指其中的环是桥连的双环杂环脂环系统或双环脂环族环系统。桥连的双环系统的实例包括，但不限于金刚烷基、降冰片烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥连的双环系统可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。

如本文使用的，“酰基”指甲酰基或RX-C(O)-(诸如-烷基-C(O)-，还指“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”已在前文定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。

如本文使用的，“芳酰基”或“杂芳酰基”指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如前文定义的被任选取代。

如本文使用的，“烷氧基”指烷基-O-基团，其中“烷基”已在前文定义。

如本文使用的，“氨基甲酰基”指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY已在上面定义，并且RZ可为脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。

如本文使用的，“羧基”在用作末端基团时指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；在用作中间基团时为或-OC(O)-或-C(O)O-。

如本文使用的，“卤代脂族”基团指被1-3个卤原子取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。

如本文使用的，“巯基”指-SH。

如本文使用的，“磺基(sulfo)”基团在末端使用时指-SO3H或-SO3RX，或在中间使用时指-S(O)3-。

如本文使用的，“磺酰胺”基团在末端使用时指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ以及在中间使用时指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上面定义。

如本文使用的，“氨磺酰”基团在末端使用时指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或者在中间使用时指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ在上面定义。

如本文使用的，“硫烷基”在末端使用时指-S-RX，而在中间使用时-S-，其中RX已在上面定义。硫烷基的实例包括包括脂族-S-、脂环族-S-、芳基-S-等。

如本文使用的，“亚磺酰基”在末端使用时指-S(O)-RX，而在中间使用时指-S(O)-，其中RX已在上面定义。亚磺酰基的实例包括脂族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族(脂族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。

如本文使用的，“磺酰基”在末端使用时指-S(O)2-RX，而在中间使用时指-S(O)2-，其中RX已在上面定义。磺酰基的实例包括脂族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环族(脂族))-S(O)2-、脂环族-S(O)2-、杂脂环族-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环族(酰氨基(脂族)))-S(O)2-等。

如本文使用的，“磺酰基”在末端使用时指-O-SO-RX或-SO-O-RX，而在中间使用时指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已在上面定义。

如本文使用的，“卤素”或“卤代”基团指氟、氯、溴或碘。

如本文使用的，由术语羧基构成的“烷氧基羰基”，单独或与另一个基团联用时指诸如烷基-O-C(O)-的基团。

如本文使用的，“烷氧基烷基”指烷基，诸如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上面定义。

如本文使用的，“羰基”指-C(O)-。

如本文使用的，“氧代”指＝O。

如本文使用的，术语＂膦酸基＂指亚膦酸基和膦酸基。亚膦酸基和膦酸基的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂族基团、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基芳基、杂芳基、脂环族或氨基。

如本文使用的，“氨基烷基”指结构(RX)2N-烷基-。

如本文使用的，“氰基烷基”指结构(NC)-烷基-。

如本文使用的，在末端使用时，“脲”基指结构-NRX-CO-NRYRZ以及“硫脲”基指结构-NRX-CS-NRYRZ，而在中间使用时，指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上面定义。

如本文使用的，“胍基”指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY已在上面定义。

如本文使用的，术语“脒基”指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已在上面定义。

一般，术语“邻位”指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团中的排位，其中所述取代基连接至邻近的碳原子。

一般，术语“偕位”指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团中的排位，其中所述取代基连接至同一个碳原子。

术语“在末端”和“在中间”指基团在取代基中的定位。当所述基团出现在取代基末尾并不再结合其余的化学结构时是末端基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基是末端使用羧基的实例。当所述基团出现在化学结构的取代基的中间时，为中间基团。烷基羧基(如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中间使用时的羧基的实例。

如本文使用的，“脂族链”指支链或直链脂族基团(如，烷基、链烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂族链被一个或更多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立是氢或脂族基团；然而，至少在一种情况下Q将会是脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、链烯基和炔基在上面定义。

词组“任选取代的”与词组“取代的或未取代的”交互使用。如在本文描述的，本发明化合物可任选被个或更多个取代基取代，所述取代基为诸如以上通常阐述的或如由本发明具体的类别、亚类和种类作为例证的基团。如在本文描述的，变量R1、R2和R3及包含在本文所述结构式中的其它变量包括具体的基团，诸如烷基和芳基。除非另外指明，变量R1、R2和R3及含在其中的其它变量的每一具体的基团，可被一个或更多个本文描述的取代基任选取代。特定基团的每一取代基再被一个至三个选自以下的基团任选取代卤代、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族基团、杂脂环族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，而烷基硫烷基可被一个至三个选自以下的基团任选取代卤代、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为又一个例子，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可被一个至三个选自以下的基团任选取代卤代、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当两个烷氧基连接同一个原子或相邻的原子时，两个烷氧基可与它们连接的原子一起形成环。

一般，术语“取代”不论前面带有术语“任选”与否，均指以特定的取代基置换给定结构中的氢基。特定的取代基在以上的定义中和以下化合物及其实施例的说明中描述。除非另有所指，任选取代的基团可在基团的每一可取代的位上有取代基，并且在任何给定的结构中多于一个位可被多于一个选自特定的基团的取代基取代时，则所述取代基在每个位上可或者相同或者不同。环取代基，诸如杂环烷基，可联合于另一个环，诸如环烷基，形成螺接-双环系统，如，两个环共享一个共同的原子。如本领域普通技术人员将会认识到的是，由本发明预想的取代基的联合是那些导致形成稳定的或化学上可行的化合物的联合。

如本文使用的，词组“稳定的”或“化学上可行的”指在经受使它们的生成、检测和优选回收、纯化和应用于本文公开的一个或更多个目的的条件时基本不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在保持40℃或以下温度、缺乏湿度或其它化学反应条件下至少一周时基本不改变的化合物。

如本文使用的，有效量被定义为需要对向经治疗的患者赋予治疗效应的量，所述量典型地根据患者的年龄、体表面积、体重和病症确定。剂量对于动物或人的相互关系(基于每平方米体表面积毫克计)由Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50219(1966)描述。体表面积可由患者的身高和体重大致确定。见，如，Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。如本文使用的，“患者”指哺乳动物，包括人。

除非另有规定，本文中描述的结构还意欲包括该结构的所有异构形式(如，对映体、非对映异构体和几何(或构象)形式)；例如，每一个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映异构体和几何(或构象)形式混合物，在本发明范围之内。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明范围之内。加之，除非另有规定，本文中描述的结构还意欲包括仅存在一个或多个同位素富集原子不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，除了由氘或氚置换氢，或由13C-或14C富集的碳置换碳外，在本发明范围之内。这样的化合物，例如，可用作生物学检验中的分析工具或探针，或用作治疗剂。

本发明化合物是有用的ABC转运蛋白调节剂并且在治疗ABC转运蛋白介导的疾病中是有用的。

II.化合物
A.通用化合物
本发明涉及用作ABC转运蛋白活性调节剂的式I化合物，
或其药学上可接受的盐。

R1是-ZAR4，其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZA的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-。各R4独立为RA、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RA独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

R2是-ZBR5，其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-。各R5独立为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各RB独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，任何两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。

环A为任选取代的具有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环。

环B为具有式Ia的基团
或其药学上可接受的盐，其中p是0-3和各R3和R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-。各R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。而且，R′3和相邻的R3基团与它们连接的原子一起，形成任选取代的杂环。

n是1-3。

然而，在几个实施方案中，当环A为未取代的环戊基，n是1，R2是4-氯代基，和R1为氢时，则环B不是2-(叔丁基)吲哚-5-基或(2，6-二氯苯基(羰基))-3-甲基-1H-吲哚-5-基；以及当环A为未取代的环戊基，n是0，和R1为氢时，则环B不是

或

B.具体化合物
1.R1基团
R1是-ZAR4，其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZA的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-。各R4独立为RA、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RA独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

在几个实施方案，R1是-ZAR4，其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链和各R4为氢。

在一些实施方案，R1是-ZAR4，其中各ZA为键和各R4为氢。

2.R2基团
各R2独立为-ZBR5，其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-。各R5独立为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各RB独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，任何两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环或杂芳基。

在几个实施方案中，R2为任选取代的脂族基团。例如，R2为任选取代的支链或直链C1-6脂族链。在其它实施例中，R2为任选取代的支链或直链C1-6烷基链、任选取代的支链或直链C2-6烯基链或任选取代的支链或直链C2-6炔基链。在备选的实施方案中，R2为支链或直链C1-6脂族链，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、脂环族基团、杂脂环族基团、芳基、杂芳基，或它们的组合。例如，R2为支链或直链C1-6烷基，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、脂环族基团，杂脂环族基团、芳基、杂芳基，或它们的组合。在另外的其它实施例中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔-丁基，其各自1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、芳基、杂芳基、脂环族基团或杂脂环族基团。在另外的其它实施例中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔-丁基，其各自为未取代的。

在几个其它实施方案中，R2为任选取代的支链或直链C1-5烷氧基。例如，R2为C1-5烷氧基，其由1-3个以下的基团任选取代羟基、芳基、杂芳基、脂环族基团，杂脂环族基团，或其组合。在其它实施例中，R2为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基，其各自被1-3个以下的基团任选取代羟基、芳基、杂芳基、脂环族基团，杂脂环族基团，或其组合。

在几个实施方案中，R2为羟基、卤代或氰基。

在几个实施方案中，R2是-ZBR5，而ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-4脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-NH-，和R5为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3，和RB为氢或芳基。

在几个实施方案中，两个相邻的R2基团形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。例如，两个相邻的R2基团形成任选取代的碳环或任选取代的杂环，其中的任一个与式I的苯基稠合，其中碳环或杂环具有式Ib

Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立为键、-CR7R′7-、-C(O)-、-NR7-或-O-；各个R7独立为-ZDR8，其中各ZD独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZD的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD-。各R8独立为RD、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各RD独立为氢、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。各R′7独立为氢、任选取代的C1-6脂族基团、羟基、卤代、氰基、硝基，或其组合。或者，任何两个相邻的R7基团与它们连接的原子一起形成任选取代的3-7元碳环，如任选取代的环丁基环，或任何两个R7和R′7基团与它们连接的一个或多个原子一起形成任选取代的3-7元碳环或杂碳环。

在几个其它的实施例中，两个相邻的R2基团形成任选取代的碳环。例如，两个相邻的R2基团形成任选取代的5-7元碳环，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、烷基，或其组合。在另一个实施例中，两个相邻的R2基团形成5-6元碳环，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、烷基，或其组合。在又一个实施例中，两个相邻的R2基团形成未取代的5-7元碳环。

在备选的实施例中，两个相邻的R2基团形成任选取代的杂环。例如，两个相邻的R2基团形成具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-7元杂环。在几个实施例中，两个相邻的R2基团形成具有1-2个氧原子的任选取代的5-6元杂环。在其它实施例中，两个相邻的R2基团形成具有1-2个氧原子的未取代的5-7元杂环。在其它实施方案中，两个相邻的R2基团形成选自以下的环


和

在备选的实施例中，两个相邻的R2基团形成任选取代的碳环或任选取代的杂环，而第三个R2基团连接于式I苯基上的任何化学上可行的位置。例如，任选取代的碳环或任选取代的杂环，它们二者均由两个相邻的R2基团形成，而第三个R2基团，与式I的苯形成具有式Ic的基团

Z1、Z2、Z3、Z4和Z5已在以上式Ib中定义，和R2已在以上式I中定义。

在几个实施方案中，各个R2基团独立选自氢、卤代、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CH3和-OCF3，和/或两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成


和

在其它实施方案中，R2为至少一个选自以下的基团氢、卤代、甲氧基、苯基甲氧基、羟基、羟基甲基、三氟甲氧基和甲基。

在一些实施方案中，两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起，形成

或

3.环A
环A为任选取代的具有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环。

在几个实施方案中，环A为任选取代的3-7元单环脂环族基团。例如，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其中的每一个被1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、C1-5脂族基团，或其组合。

在其它实施方案中，环A为任选取代的3-7元单环杂脂环族基团。例如，环A为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的3-7元单环杂脂环族基团。在其它实施例中，环A为四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、吡咯烷酮基或哌啶基，其各自为任选取代的。

在另外的其它实施例中，环A选自


和

各R8独立为-ZER9，其中各ZE独立为键或任选取代的支链或直链C1-5脂族链，其中ZE的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-，各个R9独立为RE、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、氧代或-OCF3。各RE独立为氢、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

q是0-5。

在其它实施方案中，环A为选自以下的基团之一


和

在几个实施方案中，环A是

4.环B
环B为具有式Ia的基团
或其药学上可接受的盐，其中p是0-3。

各R3和R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-。各R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族、任选取代的杂脂环族、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环，或R′3和相邻的R3(即连接于式Ia吲哚的2位)，与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环。

在几个实施方案中，环B是

或

其中q是0-3和各R20是-ZGR21，其中各ZG独立为键或任选取代的支链或直链C1-5脂族链，其中ZG的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRG-、-CO2-、-OCO-、-NRGCO2-、-O-、-OCONRG-、-NRGNRG-、-NRGCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRG-、-SO2NRG-、-NRGSO2-或-NRGSO2NRG-。各R21独立为RG、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RG独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

例如，环B是

或

在几个实施方案中，R′3为氢和R3连接于式Ia吲哚的2、3、4、5、6或7位。在几个实施例中，R3连接于式Ia吲哚的2或3位，和R3独立为任选取代的脂族基团。例如，R3为任选取代的酰基。在几个例子中，R3为任选取代的(烷氧基)羰基。在几个例子中，R3为(甲氧基)羰基、(乙氧基)羰基、(丙氧基)羰基或(丁氧基)羰基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基，或它们的组合。在其它的例子中，R3为任选取代的(脂族)羰基.例如，R3为任选取代的(烷基)羰基，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基，或其组合。在其它实施例中，R3为(甲基)羰基、(乙基)羰基、(丙基)羰基或(丁基)羰基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基，或它们的组合。

在几个实施方案中，R3为任选取代的(脂环族)羰基或任选取代的(杂脂环族)羰基。在几个实施例中，R3为任选取代的(C3-7脂环族)羰基。例如，R3为(环丙基)羰基、(环丁基)羰基、(环戊基)羰基、(环己基)羰基或(环庚基)羰基，其中的每一个由以下基团任选取代脂族基团、卤代、羟基、硝基，氰基，或它们的组合。在几个备选的实施例中，R3为任选取代的(杂脂环族)羰基。例如，R3为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的(杂脂环族)羰基。在其它实施例中，R3为1-3个独立选自N和O的杂原子的任选取代的(杂脂环族)羰基。在另外的其它实施例中，R3为1-3个独立选自N和O的杂原子的任选取代的4-7元单环(杂脂环族)羰基。或者，R3为(哌啶-1-基)羰基、(吡咯烷-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、硝基或脂族基团。

在另外的其它例子中，R3为任选取代的(脂族)酰氨基如(脂族(氨基(羰基))，其连接于式Ia吲哚环的2或3位。在一些实施方案中，R3为任选取代的(烷基(氨基))羰基，其连接于式Ia吲哚环的2或3位。在其它实施方案中，R3为任选取代的直链或支链(脂族(氨基))羰基，其连接于式Ia吲哚环的2或3位。在几个实施例中，R3为(N，N-二甲基(氨基))羰基、(甲基(氨基))羰基、(乙基(氨基))羰基、(丙基(氨基))羰基、(丙-2-基(氨基))羰基、(二甲基(丁-2-基(氨基)))羰基、(叔丁基(氨基))羰基、(丁基(氨基))羰基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、脂环族基团，杂脂环族基团、芳基、杂芳基，或它们的组合。

在其它实施方案中，R3为任选取代的(烷氧基)羰基。例如，R3为(甲氧基)羰基，(乙氧基)羰基，(丙氧基)羰基或(丁氧基)羰基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基，或它们的组合。在几个例子中，R3为任选取代的直链或支链C1-6脂族基团。例如，R3为任选取代的直链或支链C1-6烷基。在其它实施例中，R3独立为任选取代的甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、硝基，或其组合。在其它实施方案中，R3为任选取代的C3-6脂环族基团。示例性实施方案包括环丙基、1-甲基-环丙-1-基等。在其它实施例中，p是2和两个R3取代基连接于式Ia吲哚的2，4-或2，6-或2，7-位。示例性实施方案包括6-F，3-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团)；7-F-2-(-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团))，4F-2-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团)；7-CN-2-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团)；7-Me-2-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团)和7-OMe-2-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族)。

在几个实施方案中，R3为氢。在几个例子中，R3为任选取代的直链或支链C1-6脂族基团。在其它实施方案中，R3为任选取代的C3-6脂环族基团。

在几个实施方案中，R3为选自以下的基团之一-H、-CH3、-CH2OH、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH3、-NH2、卤代、-OCH3、-CN、-CF3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-CH2NH2、-C(O)NH2、

在另一个实施方案中，两个相邻的R3基团形成

在几个实施方案中，R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-，NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-。各R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团，或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，各个RC为氢、C1-6脂族基团或C3-6脂环族基团，其中脂族或脂环族的任何一个任选被至多4个-OH取代基取代。在另一个实施方案中，RC为氢或任选被至多4个-OH取代基取代的C1-6烷基。

例如，在许多实施方案中，R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-C(O)-、-C(O)NRC-、-C(O)O-、-NRCC(O)O-、-O-、-NRCS(O)2-或-NRC-。各R6独立为RC、-OH或-NH2。各RC独立为氢、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团，或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，各个RC为氢、C1-6脂族基团或C3-6脂环族基团，其中脂族或脂环族基团的任一个被至多4个-OH取代基任选取代。在另一个实施方案中，RC为氢或被至多4个-OH取代基任选取代的C1-6烷基。

在其它实施方案中，R′3为氢或

其中R31为H或C1-2脂族基团，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、-OH，或其组合。R32是-L-R33，其中L为键、-CH2-、-CH2O-、-CH2NHS(O)2-、-CH2C(O)-、-CH2NHC(O)-或-CH2NH-；和R33为氢或C1-2脂族基团、脂环族基团、杂脂环族基团，或杂芳基，其各自任选被1个-OH、-NH2或-CN取代。例如，在一个实施方案中，R31为氢和R32为任选被-OH、-NH2或-CN取代的C1-2脂族基团。

在几个实施方案中，R′3独立选自下列基团之一-H、-CH3、-CH2CH3、-C(O)CH3、-CH2CH2OH、-C(O)OCH3、




和

5.n术语
n是1-3。

在几个实施方案中，n是1。在其它实施方案中，n是2。在另外的其它实施方案中，n是3。

C.本发明的示例性化合物 本发明的示例性化合物包括，但不限于在下表中举例说明的那些化合物。
表1本发明的示例性化合物。


























III.本发明的亚类化合物
本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式Ic
或其药学上可接受的盐。

R1、R2和环A在上文的式I中定义，而环B、R3和p在式Ia中定义。而且，当环A为未取代的环戊基，n是1，R2是4-氯代基，和R1为氢时，则环B不是2-(叔丁基)吲哚-5-基或(2，6-二氯苯基(羰基))-3-甲基-1H-吲哚-5-基；以及当环A为未取代的环戊基，n是0，和R1为氢时，则环B不是

或

本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式Id
或其药学上可接受的盐。

R1、R2和环A在上文的式I中定义，而环B、R3和p在式Ia中定义。

然而，当R1为H，n是0，环A为未取代的环戊基，而环B为被1-2个R3取代的吲哚-5-基时，则各个R3独立为-ZGR12，其中各ZG独立为键或未取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZG的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CS-、-CONRGNRG-、-CO2-、-OCO-、-NRGCO2-、-O-、-NRGCONRG-、-OCONRG-、-NRGNRG-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRG-、-SO2NRG-、-NRGSO2-或-NRGSO2NRC-，各个R12独立为RG、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3，和各RG独立为氢、未取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、未取代的芳基或任选取代的杂芳基；或任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环。而且，当R1为H，n是1，R2是4-氯代基，环A为未取代的环戊基，且环B为被1-2个R3取代的吲哚-5-基时，则各个R3独立为-ZHR22，其中各ZH独立为键或未取代的支链或直链C1-3脂族链，其中ZH的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CS-、-CONRHNRH、-CO2-、-OCO-、-NRHCO2-、-O-、-NRHCONRH-、-OCONRH-、-NRHNRH-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRH-、-SO2NRH-、-NRHSO2-或-NRHSO2NRH-，各个R22独立为RH、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3，和各RH独立为氢、取代的C4烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C4链烯基、任选取代的C4炔基、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的杂芳基、未取代的苯基或单取代的苯基，或任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环。

本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式II
或其药学上可接受的盐。

R1、R2和环A在上文的式I中定义；R3、R′3和p在式Ia中定义；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定义。

本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIa
或其药学上可接受的盐。

R1、R2和环A在上文的式I中定义；R3、R′3和p在式Ia中定义；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定义。

本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIb
或其药学上可接受的盐。

R1、R2和环A在上文的式I中定义；R3、R′3和p在式Ia中定义；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定义。

本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIc
或其药学上可接受的盐。

R1、R2和n在上文的式I中定义；和R3、R′3和p在式Ia中定义。

本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IId
或其药学上可接受的盐。

两个R2基团，与它们连接的原子一起形成形成选自以下的基团


和

R′3独立选自下列基团之一 -H、-CH3、-CH2CH3、-C(O)CH3、-CH2CH2OH、-C(O)OCH3，



和
和各R3独立选自-H、-CH3、-CH2OH、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH3、-NH2、卤代、-OCH3、-CN、-CF3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-CH2NH2、-C(O)NH2、


和

IV.通用合成流程
式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物可容易地由市售可获得的或通过已知方法获得的已知起始原料合成。制备式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物的示例性合成途径在以下流程1-22中提供。

如流程1中所示，本发明化合物的制备通过环B胺与环A羧酸的偶合而实现。

流程1
a)SOCl2，DMF(cat.)，DCM；b)

pyr.；c)

HATU，TEA，DCM/DMF。

参照流程1，在催化量的二甲基甲酰胺的存在下，用亚硫酰氯可将酸1a转化为相应的酰氯1b。酰氯与胺

的反应提供本发明的化合物I.或者，在三乙胺的存在下，采用已知的偶合剂例如HATU，可将酸1a与该胺直接偶合。

如流程2中所示，可制备酸1a 流程2
a)NaOH，BTEAC；b)NaOH，Δ
参照流程2，在氢氧化钠和相转移催化剂如氯化丁基三乙基铵的存在下，使腈2a与合适的溴代氯代链烷反应，得到中间体2b。水解腈2b提供酸1a。在某些例子中，不需要分离中间体2b。

苯基乙腈2a为可市售获得的或可如流程3中所示制备 流程3
a)Pd(PPh3)4，CO，MeOH；b)LiAlH4，THF；c)SOCl2；d)NaCN
参照流程3，使芳基溴3a与一氧化碳在甲醇和四(三苯膦)钯(0)的存在下反应，得到酯3b。用氢化锂铝还原3b，得到醇3c，用亚硫酰氯将其转化为卤化物3d。用氰化钠还原3d，得到腈2a。

制备腈2a的其它方法在以下流程4和5图示说明 流程4
a)TosMIC；b)NaBH4，THF；c)SOCl2；d)NaCN 流程5
a)NBS，AIBN，CCl4；b)NaCN，EtOH。


成分的制备在下面的流程中图示说明。制备环B化合物(其中环B为吲哚)的许多方法已有报道。参见例如Angew.Chem.2005，44，606；J.Am.Chem.Soc.2005，127，5342，)；J.Comb.Chem.2005，7，130；四面体(Tetrahedron)2006，62，3439；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，1045。

一种制备

的方法在流程6中图示说明 流程6
a)NaNO2，HCl，SnCl2；b)NaOH，R3CH2C(O)R3，EtOH；c)H3PO4，甲苯；d)H2，Pd-C，EtOH。

参照流程6，在HCl和氯化亚锡的存在下，用亚硝酸将硝基苯胺6a转化为肼6b。用醛或酮CH3C(O)R3还原6b，得到腙6c，将其用磷酸在甲苯中处理，生成硝基吲哚6d和6e的混合物。在披钯碳的存在下进行催化氢化，得到氨基吲哚6f和6g的混合物，其可用已知方法例如层析分离。

一种备选的方在流程7中图示说明。

流程7
a)R3aCOCl，Et3N，CH2Cl2；b)n-BuLi，THF；c)NaBH4，AcOH；d)KNO3，H2SO4；e)DDQ，1，4-二氧六环；f)NaNO2，HCl，SnCl2.2H2O，H2O；g)MeCOR3，EtOH；h)PPA；i)Pd/C，EtOH或H2，阮内镍(Raney Ni)，EtOH或MeOH。


流程8
a)HNO3，H2SO4；b)Me2NCH(OMe)2，DMF；c)H2，阮内镍(Raney Ni)EtOH。

流程9
a)NBS，DMF；b)KNO3，H2SO4；c)HC≡C-TMS，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N，甲苯，H2O；d)CuI，DMF；e)H2，阮内镍(Raney Ni)，MeOH。

流程10
a)HNO3，H2SO4；b)SOCl2；EtOH；c)DMA，DMF；d)阮内镍(RaneyNi)，H2，MeOH。

流程11
a)DMA，DMF；b)阮内镍(Raney Ni)，H2，MeOH。

流程12
a)R3aCH2COR3b，AcOH，EtOH；b)H3PO4，甲苯；c)H2，Pd/C，EtOH。

流程13
a)NaBH3CN；b)当PG＝SO2Ph时PhSO2Cl，Et3N，DMAP，CH2Cl2；当PG＝Ac时AcCl，NaHCO3，CH2Cl2；c)当RV＝RCO时(RCO)2O，AlCl3，CH2Cl2；当RV＝Br时Br2，AcOH；d)HBr或HCl；e)KNO3，H2SO4；f)MnO2，CH2Cl2或DDQ，1，4-二氧六环；g)H2，阮内镍(Raney Ni)，EtOH。

流程14
a)NaBH3CN；b)RSO2Cl，DMAP，Et3N，CH2Cl2；c)RDC(O)Cl，AlCl3，CH2Cl2；d)NaBH4，THF；e)HBr；f)KNO3，H2SO2；g)MnO2；g)阮内镍(Raney Ni)，H2，EtOH。

流程15
a)R3X(X＝Br，I)，三氟甲磺酸锌，TBAI，DIEA，甲苯；b)H2，阮内镍(Raney Ni)，EtOH或H2，Pd/C，EtOH或SnCl2.2H2O，EtOH；c)ClSO2NCO，DMF，CH3CN。

流程16
a)当X＝Cl、Br、I，或OTs时R′3X，K2CO3，DMF或CH3CN；b)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2·2H2O、EtOH或SnCl2·2H2O、DIEA、EtOH。

流程17
a)Br2，AcOH；b)RC(O)Cl，Et3N，CH2Cl2；c)HC≡CR3a，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N；d)TBAF，THF或tBuOK，DMF或Pd(PPh3)2Cl2，CuI，DMF；e)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2，MeOH或HCO2NH4，Pd/C，EtOH。

流程18
a)Br2，AcOH，CHCl3；b)R3aC≡CH，CuI，Et3N，Pd(PPh3)2Cl2；c)RCOCl，Et3N，CH2Cl2；d)TBAF，DMF；e)阮内镍(Raney Ni)，H2，MeOH；f)ROK，DMF。

流程19
a)Br2，AcOH；b)HC≡CR3a，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N；c)Pd(PPh3)2Cl2，CuI，DMF；d)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2，MeOH或HCO2NH4，Pd/C，EtOH。

流程20
a)H2NR′3；b)X＝Br:Br2，HOAc；X＝I:NIS；c)HC≡CR3，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N；d)CuI，DMF或TBAF，THF；e)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2，MeOH或HCO2NH4，Pd/C，EtOH。

流程21
a)R′3NH2，DMSO；b)Br2，AcOH；c)TMS-C≡CH，CuI，TEA，Pd(PPh3)2Cl2；d)CuI，DMSO；e)阮内镍(Raney Ni)，H2，MeOH。

流程22
a)R3aC≡CH，CuI，TEA，Pd(PPh3)2Cl2；b)TBAF，THF；c)阮内镍(Raney Ni)，MeOH。

流程23
a)NaBH4，NiCl2，MeOH；b)RC(O)Cl；c)Pd(PPh3)Cl2，HC≡C-R3，CuI，Et3N；d)tBuOK，DMF；e)KNO3，H2SO4；f)NaBH4，NiCl2，MeOH。

流程24
a)SnCl2，EtOH或Pd/C，HCO2NH4或H2，Pd/C，EtOH或阮内镍(Raney Ni)，H2，EtOH。

流程25
a)PPh3，HBr；b)Cl(O)CCH2CO2Et；c)tBuOK；d)(Boc)2O，DMAP；e)KHMDS，R-X；KHMDS，R-X；f)TFA；g)NaNO3，H2SO4；h)LiAlH4，THF；i)SnCl2，EtOH。

流程26
a)LiOH；b)EDC，HOBt，Et3N，HNRyRz；c)BH3-THF；d)if Rz＝H，RC(O)Cl(Z＝RC(O)-)或RSO2Cl(Z＝RSO2-)或RO(CO)Cl(Z＝RO(CO)-)或(RO(CO))2O(Z＝Z＝RO(CO)-)，Et3N，CH2Cl2。

流程27
a)R’3-X(X＝Br，I，或OTs)，碱(K2CO3或Cs2CO3)，DM[F或CH3CN； b)H2，Pd/C，EtOH或Pd/C，HCO2NH4
流程28
a)R3aX(X＝Cl，Br，I)，AlCl3，CH2Cl2；b)阮内镍(Raney Ni)，H2，MeOH
流程29
a)HCl/MeOH；PtO2，H2；b)(Boc)2O，Et3N，THF
流程30
a)NaOH或LiOH；b)ROH，HCl；c)NaBH4或LiAlH4或DIBAL-H，THF；d)HNRyRz，HATU，Et3N，EtOH或DMF；e)LiAlH4，THF或BH3·THF；f)H2O2，H2O(Ry＝Rz＝H)；g)H2，Pd/C
流程31
a)Ra-X，NaH；Rb-X，NaH；b)PCl5，CH2Cl2；c)NaOH；d)NaNH2，DMSO；e)CH2N2；f)Pd(PPh3)4，CuI，Et3N；g)RC(O)Cl，pyr，CH2Cl2；h)Pd(CH3CN)2Cl2，CH3CN；i)阮内镍(Raney Ni)，H2，MeOH
流程32
a)LiOH，THF/H2O；b)HNRyRz，HATU，TEA，DMF/CH2Cl2
流程33
a)LiBH4，THF/H2O或LiAlH4，THF；b)Ra-Li，THF。

流程34
a)NaNO2，AcOH/H2O；b)Zn，AcOH。

流程35
a)NaBH3CN；b)R6CHO，NaHB(OAc)3，TFA，DCE；c)氯醌或CDCl3，光或DDQ
流程36
a)NaH，DMF-THF；R3-X(X＝Cl，Br，I，或OTs)。

流程37
a)NBS；b)Ar-B(OR)2，Pd-FibreCat 1007，K2CO3，EtOH。

流程38
a)RSO2Cl，NaH，THF-DMF；b)R3-X(X＝Br，I，或OTs)，NaH，THF-DMF；c)亚乙基二氧化物(ethylene dioxide)，InCl3；d)POCl3，DMF；e)H2N-OH，CH2Cl2；Ac2O
流程39
a)NaH，THF-DMF；表氯醇；b)ROH；c)HNRyRz
流程40
a)TsCl，Et3N，CH2Cl2；b)NaCN，DMF；c)NaOH，MeOH；d)NaN3，NH4Cl；e)NaN3，DMF；f)Pd/C，H2，MeOH(R＝H)；h)RXC(O)Cl(Z＝RXC(O)-)或RXSO2Cl(Z＝RXSO2-)或RXO(CO)Cl(Z＝RXO(CO)-)或(RXO(CO))2O(Z＝RXO(CO)-)，Et3N，CH2Cl2
流程41
a)ClCH2CHO，NaHB(OAc)3，CH2Cl2；CDCl3，光；b)NaN3，NaI，DMF；c)H2，Pd/C，MeOH，AcOH；d)RC(O)Cl(Z＝RC(O)-)或RSO2Cl(Z＝RSO2-)或RO(CO)Cl(Z＝RO(CO)-)或(RO(CO))2O(Z＝RO(CO)-)，Et3N，CH2Cl2
在以上流程中，其中使用的基团R为取代基，例如，如上文定义的RW。本领域技术人员容易理解，适用于本发明的各种取代基的合成途径应该是使所采用的反应条件和步骤不会修饰预定的取代基。

V.制剂、给药和用途。

于是，在本发明的另一个方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含如本文描述的任一化合物并任选包含药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。在某些实施方案中，这些组合物还任选包含一种或多种另外的治疗剂。

还将认识到的是，某些本发明化合物可以用于治疗的游离形式存在，或适当时，作为其药学上可接受衍生物或前药。依据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括，但不限于药学上可接受的盐、酯、这样的酯的盐或任何其它加合物或衍生物，当给予需要的患者时，能够直接或间接提供如本文描述的化合物或其代谢物或残余物。

如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”指那些在正确的医学判断(sound medical judgment)范围内的盐，其适宜用于接触人和较低级动物的组织而不产生毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的效益/风险比相称。“药学上可接受的盐”指本发明化合物的的任何非毒性盐或酯的盐，当将它们给予接受者时，能够直接或间接提供本发明化合物或其具抑制活性的代谢物或残余物。

药学上可接受的盐为本领域熟悉。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19(此文通过引用结合于本文)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生于适宜的无机和有机酸以及碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用在本领域使用的其它方法，诸如离子交换下所成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖苷盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适宜的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还构思本文公开的化合物的任何含碱性氮基团的季铵化作用。可通过这样的季铵化作用得到可水或油溶解的或分散的产品。典型的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。适当时，更多的药学上可接受的盐包括采用带有相反电荷的离子，诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒性的铵、季铵和胺阳离子盐。

如上所描述的，本发明药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物，如本文使用的，包括任何的和所有的溶剂、稀释剂或其它液体溶媒、分散或混悬辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、滑润剂等，与所需的具体剂型相称。E.W.Martin编著的雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences)第十六版(Mack出版公司，Easton，Pa.，1980)公开了多种用于配制药学上可接受的组合物的载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容，诸如通过产生任何不想要的生物学效应，或另外以有害的方式与药学上可接受的组合物中的任何成分发生相互作用，其使用预期在本发明范围内。可作为药学上可接受的载体的原料的一些实例包括，但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖类诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂诸如可可酯和栓剂用蜡；油类诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；乙二醇；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏(Ringer′s)溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，和其它无毒性的适配滑润剂诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，依据配药师的判断，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

在又一方面，本发明提供治疗涉及ABC转运蛋白活性的病症、疾病或紊乱的方法。在某些实施方案，本发明提供治疗涉及缺乏ABC转运蛋白活性的病症、疾病或紊乱的方法，所述方法包括给予有需要的患者，优选哺乳动物包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物的组合物。

在某些优选的实施方案中，本发明提供治疗以下疾病的方法，所述疾病是囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病(Pseudo-Hurler)、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-萨病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-纳综合征(Crigler-Najjar)、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病(源于朊病毒蛋白质代谢过程缺陷)、法布里病、施特劳斯纳病、分泌性腹泻、多囊性肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的、包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或以上所列出的其优选实施方案的组合物的步骤。

依据备选的优选的实施方案，本发明提供治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的、包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或其以上所列出的优选的实施方案的组合物的步骤。

依据本发明。化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗以下一种或多种疾病或减轻它们的严重程度的量，所述疾病是囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-萨病、II型克-纳综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、施特劳斯纳病、分泌性腹泻、多囊性肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。

依据本发明方法，可使用有效治疗以下一种或多种疾病或减轻它们的严重程度的任何量和任何给药途径，给予本化合物和组合物，所述疾病是囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-萨病、II型克-纳综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、施特劳斯纳病、分泌性腹泻、多囊性肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。

所需要的精确量将依据患者与患者之间的差异而有所不同，这取决于种属、年龄和患者的一般状况、感染的严重程度、具体的药剂、其给药模式等。优选以易于给药和均一剂量的剂量单位形式配制本发明化合物。如本文使用的表达“剂量单位形式”指适于被治疗患者的物理离散的药物单位。然而，应该理解，本发明化合物和组合物的每天总用量将由主治医生在合理的医学判断范围内决定。针对任何具体患者或生物体的特定的有效剂量水平将有赖于多种因素，包括被治疗的紊乱和紊乱的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药次数、给药途径和所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物联合或同时使用的药物等医学领域熟悉的因素。如本文使用的，术语“患者”指动物，优选哺乳动物，且更优选人。

可依据被治疗的感染的严重程度，经口服、直肠、胃肠外、脑室内(intracisternally)、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊下(bucally)、作为口或鼻喷雾剂等，给予人和其它动物本发明的药学上可接受的组合物。在某些实施方案，可按患者体重计以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平，一天一次或多次，经口服或胃肠外给予本发明化合物，以获得需要的治疗效应。

用于口服给药的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂中可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了稀释剂，口服组合物还可包括辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

可依据已知技术，使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂配制可注射的制剂，例如，灭菌可注射的水性的或油质的混悬液。灭菌可注射制剂还可为在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射的溶液剂、混悬剂或乳剂，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。在可使用的可接受的溶媒和溶剂中的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的、不易挥发的油常规用作溶剂或助悬介质。为此目的，可使用的任何温和的、不易挥发的油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。

可注射的制剂可为已灭菌的，例如，通过用截留细菌的滤器过滤，或在用前通过将杀菌剂与以可溶解或分散于灭菌水或其它灭菌的可注射的介质中的灭菌固体组合物的形式混合实现。

为了延长本发明化合物的效应，经常值得做的是减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。此可通过使用水溶性差的结晶的或非结晶原料的液体混悬液实现。那么，化合物的吸收速率依赖于其溶解速率，转而依赖于其晶体大小和晶形。或者，胃肠外给药的化合物形式的延迟吸收，通过将化合物溶解或悬浮于油性溶媒中实现。通过在生物可降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质而制备可注射的贮库(depot)形式。依赖于化合物对聚合物的比率和所用的具体聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例，包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将化合物包封在与肌体组织相容的脂质体或微乳剂中，制备贮库型可注射制剂。

用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体混合制备，所述赋形剂或载体为诸如在室温下为固体而在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔熔化并释放活性化合物的可可酯、聚乙二醇或栓剂用蜡。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体为诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增补剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)湿润剂诸如丙三醇，d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻聚剂(retarding agents)诸如石蜡，f)吸收加速剂诸如季铵化合物，g)润湿剂，例如，十六烷基醇和丙三醇单硬脂酸酯，h)吸收剂诸如高岭土和斑脱土和i)滑润剂诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙烯乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型中还可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可在使用这样的赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙烯乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊剂中用作填充剂。可用包衣材料和外壳诸如肠溶衣材料以及制药领域熟悉的其它包衣材料，制备片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含有遮光剂并且还为一组合物，它们在肠道的某一部分，任选以延时的方式，仅或优先释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合体物质和蜡。相似类型固体组合物还可也可在使用这样的赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊剂中用作填充剂。

活性化合物还可与以上提到的一个或更多个赋形剂形成微囊形式。可用包衣材料和外壳诸如肠溶衣材料、控制释放包衣材料以及制药领域熟悉的其它包衣材料，制备片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这样的固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常规实践中，这样的剂型除包含惰性稀释剂外，还可包含另外的物质，如，成片滑润剂和其它成片辅剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型中还可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可为一组合物，它们在肠道的某一部分，任选以延时的方式，仅或优先释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合体物质和蜡。

用于局部或透皮给药的本发明化合物剂型，包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴片剂。活性成分与药学上可接受的载体以及如可需要时任何必需的防腐剂或缓冲剂在灭菌条件下混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期包含在本发明范围内。再有，本发明包括在提供控制传递化合物至体内方面具有更多优势的透皮贴片的应用。通过将化合物溶解或分散在适当的介质中，制备这样的剂型。还可使用吸收促进剂以增加化合物透过皮肤。通过或者提供速率控制膜或者通过使化合物分散于聚合物基质或凝胶中，可控制速率。

如以上特别描述的那样，本发明化合物用作ABC转运蛋白调节剂。因此，不希望受任何特殊理论的束缚，该化合物和组合物特别用于治疗涉及ABC转运蛋白过度活动或不活动的疾病、病症或紊乱或减轻它们的严重程度。当ABC转运蛋白过度活动或不活动涉及具体疾病、病症或紊乱时，则该疾病、病症或紊乱也可被称为“ABC转运蛋白-介导的疾病、病症或紊乱”。因此，在另一个方面，本发明提供用于治疗在疾病状态中涉及ABC转运蛋白过度活动或不活动的疾病、病症或紊乱或减轻它们的严重程度的方法。

可依据本领域通常描述的和本文实施例中描述的方法，分析用于本发明中作为ABC转运蛋白调节剂的化合物的活性。

还将意识到的是，可在联合疗法中使用本发明化合物和药学上可接受的组合物，即可与一个或更多个其它需要的疗法或医疗程序(medical procedures)同时、在所述疗法或医疗程序之前或之后给予化合物和药学上可接受的组合物。在联合方案中使用的具体的疗法(治疗或程序)的联合，将考虑其与需要的治疗和/或程序的兼容性以及考虑所需达到的治疗效应。还将意识到的是，所使用的疗法可在相同的疾病(例如，可与另一个用于治疗相同疾病的药物同时给予本发明化合物)上实现想要的效应，或者，它们可达到不同的效应(如，控制任何不良反应)。如本文使用的，正常给予以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂，已知为“适于被治疗的疾病或病症”的。

存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的数量，将只是将正常地给予的包含作为唯一活性剂的该治疗剂的组合物的数量。优选地，在目前公开的组合物中的另外的治疗剂的数量，将在正常地存在于组合物的数量的约50％-100％的范围内，所述组合物包含作为唯一治疗活性剂的该药物。

还可将本发明化合物或其药学上可接受的组合物整合进用于对可植入性装置，诸如假体(prostheses)、人工瓣膜、人造血管、支架和导管进行包被的组合物中。因此，在另一个方面，本发明包括用于包被植入装置的组合物，所述组合物包含如在以上一般描述的以及本文以类别和亚类描述的本发明化合物，和适宜用于包被所述可植入性装置的载体。在又一方面，本发明包括用组合物包被的可植入装置，所述组合物包含如在以上一般描述的以及本文以类别和亚类描述的本发明化合物，和适用于包被可植入装置的载体。适宜的包衣材料和包被的植入装置的一般制剂在美国专利6,099,562；5,886,026；以及5,304,121中描述。包衣材料典型地为生物相容性聚合材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯基乙酸乙烯酯及其混合物。包衣材料可任选再用适宜的氟代硅酮、聚多糖、聚乙烯乙二醇、磷脂或其组合涂层最外层而被包被(topcoat)，以赋予组合物的控释特性。

本发明的另一个方面涉及调节生物样品或患者(如，体外或体内)中的ABC转运蛋白活性，所述方法包括给予患者式I化合物或包含所述化合物的组合物，或者使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。如本文使用的，术语“生物样品”包括，但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。

生物样品中的ABC转运蛋白活性的调节用于为本领域技术人员已知的多种目的。这样的目的的实例包括，但不限于ABC转运蛋白在生物和病理现象中的研究；以及比较评价新的ABC转运蛋白调节剂。

在又一个实施方案中，提供在体外或体内调节阴离子通道活性的方法，所述方法包括使所述通道与式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物接触的步骤。在优选的实施方案中，所述阴离子通道是氯通道或碳酸氢根通道。在其它优选的实施方案中，所述阴离子通道是氯通道。

依据备选的实施方案，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，所述方法包括使所述细胞与式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物接触的步骤。如本文使用的，术语“功能性ABC转运蛋白”指能够具有转运活性的ABC转运蛋白。在优选的实施方案中，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。

依据另一个优选的实施方案，通过测量跨膜电位检测ABC转运蛋白的活性。在生物样品测量跨膜电位的方法可使用本领域任何已知方法，诸如光感膜电位测试法(optical membrane potential assay)或其它的电生理学方法。

光感膜电位测试法利用由Gonzalez和Tsien(参见，Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)“单个细胞中由荧光能量共振转移的电压感应”(＂Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells＂)Biophys J 69(4)1272-80和Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)“使用荧光能量共振转移的改良的细胞膜电位指示剂”(＂Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer＂)Chem Biol 4(4)269-77)描述的电压敏感性FRET传感器，联合应用测量荧光变化的仪器，诸如电压/离子探针读表(Voltage/Ion Probe Reader)(VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等(1999)“基于细胞的分析和用于扫描离子通道标靶的仪器”(＂Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channeltargets＂)Drug Discov Today 4(9)431-439)进行。

这些电压敏感性测试基于膜-溶性、电压敏感性染料，DiSBAC2(3)与连接至质膜的外层(outer leaflet)并作为FRET供体的荧光磷脂，CC2-DMPE之间的荧光能量共振转移(FRET)的变化。膜电位(Vm)的变化引起带负电荷的DiSBAC2(3)通过质膜重新分布，并且因此使自CC2-DMPE的能量转移的量发生变化。可使用VIPRTM II监测荧光发射的变化，VIPRTM II是一体化的液体处理器(integrated liquidhandler)和设计在96-或384-孔微滴定板中实施细胞基筛选技术(cell-based screens)的荧光检测器。

在另一个方面，本发明提供用于在体外或体内、在生物样品中检测ABC转运蛋白或其片段活性的试剂盒，所述试剂盒包含(i)由式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或任何上述实施方案组成的组合物；和(ii)使用说明书，用于说明如何a)使该组合物与生物样品接触；以及b)检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性。在一个实施方案中，所述试剂盒还包含使用说明书，用于说明如何a)使另外的组合物与生物样品接触；b)在有所述另外的化合物的存在下，检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性；和c.)将在另外的化合物的存在下的ABC转运蛋白的活性，与存在式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)组合物下ABC转运蛋白的密度进行比较。优选的实施方案中，试剂盒用于测定CFTR的密度。

为了更全面地理解本文描述的本发明，提出以下实施例。应该理解这些实施例仅仅是用于举例说明的目的，并以任何方式构成对本发明的限制。

VI.制备和实施
通用方法I羧酸构件

将苄基三乙基氯化铵(0.025当量)和适宜的二卤代化合物(2.5当量)加入到取代的苯基乙腈中。将该混合物于70℃加热，然后将50％氢氧化钠(10当量)缓慢加入到该混合物中。将反应物于70℃搅拌12-24小时，以确保环烷基部分形成的完成，然后于130℃加热24-48小时，以确保完成由腈向羧酸的转化。深棕色/黑色反应混合物用水稀释并用二氯甲烷提取3次，以除去副产物。碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于1，在pH 4时开始形成沉淀，过滤沉淀物并用1M盐酸洗涤2次。使固体物质溶于二氯甲烷并用1M盐酸提取2次，用饱和氯化钠水溶液提取1次。有机溶液经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到环烷基羧酸。收率和纯度通常大于90％。

实施例11-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸

将2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(5.10g 31.7mmol)、1-溴-2-氯-乙烷(9.00mL 109mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.181g，0.795mmol)的混合物于70℃加热，然后将50％(wt./wt.)氢氧化钠水溶液(26mL)缓慢加入到该混合物中。于70℃搅拌该反应物24小时，然后于130℃加热48小时。深棕色反应混合物用水(400mL)稀释，用等体积的乙酸乙酯提取1次并用等体积的二氯甲烷提取1次。碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于1，过滤沉淀物并用1M盐酸洗。使固体物质溶于二氯甲烷(400mL)，用等体积的1M盐酸提取2次，用饱和氯化钠水溶液提取1次。有机溶液经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到白色至浅灰白色固体(5.23g，80％)ESI-MS m/z计算值206.1，实测值207.1(M+1)+。保留时间2.37分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.07-1.11(m，2H)，1.38-1.42(m，2H)，5.98(s，2H)，6.79(m，2H)，6.88(m，1H)，12.26(s，1H).
通用方法II羧酸构件
Hal＝Cl，Br，I，所有其它变量如同本文的定义。

于70℃，将氢氧化钠(50％水溶液，7.4当量)缓慢加入到适宜的苯基乙腈、苄基三乙基氯化铵(1.1当量)和适宜的二卤代化合物(2.3当量)的混合物中。于70℃，将该混合物搅拌过夜，反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗品环丙烷甲腈，其直接用于下一步骤。

使粗品环丙烷甲腈在10％氢氧化钠水溶液(7.4当量)中回流2.5小时。冷却的反应混合物用乙醚(100mL)洗涤，水相用2M盐酸酸化至pH2。过滤沉淀的固体，得到环丙烷羧酸，为白色固体。

通用方法III羧酸构件

实施例21-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸

2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯
于75℃(油浴温度)，将5-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(11.8g，50.0mmol)和四(三苯膦)钯(0)[Pd(PPh3)4、5.78g，5.00mmol]在含有乙腈(30mL)和三乙胺(10mL)的甲醇(20mL)溶液在一氧化碳气氛(55PSI)下搅拌15小时。过滤冷却的反应混合物并将滤液蒸发至干。残留物经硅胶柱层析纯化，得到粗品2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(11.5g)，其直接用于下一步骤。


(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇
于0℃，将溶于20mL无水四氢呋喃(THF)的粗品2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(11.5g)缓慢加入到氢化锂铝(4.10g，106mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液中。然后使该混合物升温至室温。于室温下搅拌1小时后，使该混合物冷却至0℃并用水(4.1g)处理，随后用氢氧化钠(10％水溶液，4.1mL)处理。过滤得到的浆状物并用THF洗涤。使合并的滤液蒸发至干，残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(7.2g，38mmol，76％经两步)，为无色油状物。


5-氯代甲基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
于0℃，将亚硫酰氯(45g，38mmol)缓慢加入到(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(7.2g，38mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。将得到的混合物于室温下搅拌过夜，然后蒸发至干。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间。分离的含水层用二氯甲烷(150mL)提取和有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到粗品5-氯代甲基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(4.4g)，其直接用于下一步骤。


(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈
将粗品5-氯代甲基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(4.4g)和氰化钠(1.36g，27.8mmol)在二甲亚砜(50mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。。将反应混合物倾入冰中，用乙酸乙酯(300mL)提取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗品(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(3.3g)，其直接用于下一步骤。


1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈
于70℃，将氢氧化钠(50％水溶液，10mL)缓慢加入到粗品(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈，苄基三乙基氯化铵(3.00g，15.3mmol)和1-溴-2-氯代乙烷(4.9g，38mmol)的混合物中。

于70℃，将该混合物搅拌过夜，然后用水稀释(30mL)反应混合物，并用乙酸乙酯提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗品1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈，其直接用于下一步骤。


1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸
将1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈(得自最后步骤的粗品)在10％氢氧化钠水溶液(50mL)回流2.5小时。冷却的反应混合物用乙醚(100mL)洗涤，水相用2M盐酸酸化至pH 2。过滤沉淀的固体，得到1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸，为白色固体(0.15g，1.6％经四步)。ESI-MS m/z计算值242.04，实测值241.58(M+1)+；1H NMR(CDCl3)δ 7.14-7.04(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，1.74-1.64(m，2H)，1.26-1.08(m，2H)。

实施例32-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈

(3，4-二羟基-苯基)-乙腈
于-78℃、N2下，向苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙腈(0.50g，3.1mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中滴加入BBr3(0.78g，3.1mmol)。使该混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将H2O(10mL)加入以猝灭反应，分离CH2Cl2层。含水层用CH2Cl2(2×7mL)提取。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯5:1)，得到(3，4-二羟基-苯基)-乙腈(0.25g，54％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.07(s，1H)，8.95(s，1H)，6.68-6.70(m，2H)，6.55(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.32(s，2H)。


2-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
向(3，4-二羟基-苯基)-乙腈(0.20g，1.3mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入2，2-二甲氧基-丙烷(0.28g，2.6mmol)和TsOH(0.010g，0.065mmol)。将该混合物回流加热过夜。蒸发反应混合物以除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯。有机层用NaHCO3溶液、H2O。盐酸洗涤，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(40mg，20％).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.68-6.71(m，3H)，3.64(s，2H)，1.67(s，6H)。

实施例41-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸

1-(3，4-二-苄氧基-苯基)-环丙烷甲腈
向(n-C4H9)4NBr(0.50g，1.5mmol)、甲苯(7mL)和(3，4-二-苄氧基-苯基)-乙腈(14g，42mmol)在NaOH(50g)和H2O(50mL)中的混合物中加入BrCH2CH2Cl(30g，0.21mol)。将该反应混合物于50℃搅拌5小时，然后使冷却至室温。加入甲苯(30mL)，分离有机层并用H2O、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到1-(3，4-二-苄氧基-苯基)-环丙烷甲腈(10g，66％)。1H NMR(DMSO 300MHz)δ 7.46-7.30(m，10H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.12(d，J＝7.5Hz，4H)，1.66-1.62(m，2H)，1.42-1.37(m，2H)。


1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷甲腈
在氮气氛下，向1-(3，4-二-苄氧基-苯基)-环丙烷甲腈(10g，28mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(0.5g)。在氢气氛(1atm)下，于室温搅拌该混合物4h。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷甲腈(4.5g，92％)。1H NMR(DMSO 400MHz)δ 9.06(br s，2H)，6.67-6.71(m，2H)，6.54(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，1.60-1.57(m，2H)，1.30-1.27(m，2H)。


1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸
向NaOH(20g，0.50mol)的H2O(20mL)溶液中加入1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷甲腈(4.4g，25mmol)。将该混合物回流加热3小时，然后使冷却至室温。用HCl(0.5N)将该混合物中和至pH3-4并用乙酸乙酯(20mL×3)提取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸(4.5g粗品)。经制备型HPLC从900mg粗品获得500mg纯的1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸。1H NMR(DMSO，300MHz)δ 12.09(br s，1H)，8.75(br s，2H)，6.50-6.67(m，3H)，1.35-1.31(m，2H)，1.01-0.97(m，2H)。

实施例51-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-羧酸

1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(50g，0.26mol)的MeOH(500mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸一水合物(2.5g，13mmol)。将该反应混合物回流加热20小时。真空蒸发除去MeOH，加入EtOAc(200mL)。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(53g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.25-7.27(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62(s，3H)，1.58(q，J＝3.6Hz，2H)，1.15(q，J＝3.6Hz，2H)。


1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于0℃，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(30.0g，146mmol)的Ac2O(300mL)溶液中加入HNO3(14.1g，146mmol，65％)的AcOH(75mL)溶液。于0～5℃将反应混合物搅拌3小时，然后于0℃滴加入HCl水溶液(20％)。得到的混合物用EtOAc(200mL×3)提取。有机层用饱和NaHCO3水溶液，然后用盐水顺序洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(36.0g，98％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.65(s，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.22-1.18(m，2H)。


1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于-70℃，向1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-环丙烷-羧酸甲基酯(10.0g，39.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入BBr3(12.0g，47.8mmol)。于-70℃将该混合物搅拌1小时，然后使温热至-30℃并于该温度下搅拌3小时。于-20℃滴加入水(50mL)，使得到的混合物升温至室温，然后将其用EtOAc(200mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.3g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.5(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.20-1.15(m，2H)。


1-(3-氨基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
在氮气氛下，向1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.3g，35mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入阮内镍(0.8g)。在氢气氛(1atm)下，于35℃将该混合物搅拌8小时。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1)，得到1-(3-氨基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(5.3g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.77(s，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.55-1.52(m，2H)，1.15-1.12(m，2H)

1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-氨基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(2.0g，9.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入三光气(4.2g，14mmol)。于该温度下将该混合物搅拌20分钟，然后于0℃滴加入水(20mL)。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(2.0g，91％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.66(s，1H)，7.13-7.12(m，2H)，7.07(s，1H)，3.66(s，3H)，1.68-1.65(m，2H)，1.24-1.20(m，2H)。


1-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷羧酸
于室温下，向1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.9g，8.1mmol)的MeOH(20mL)和水(2mL)溶液中分批加入LiOH.H2O(1.7g，41mmol)。于50℃，将该反应混合物搅拌20小时。真空蒸发除去MeOH，然后加入水(100mL)和EtOAc(50mL)。分离含水层，用HCl(3mol/L)酸化并用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷羧酸(1.5g，84％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ 12.32(brs，1H)，11.59(brs，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，1.44-1.41(m，2H)，1.13-1.10(m，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)218.1。

实施例61-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸

2-氟-4，5-二羟基-苯甲醛
于-78℃、氮气氛下，向2-氟-4，5-二甲氧基-苯甲醛(3.00g，16.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌的悬浮液中滴加入BBr3(12.2mL，130mmol)。加入后，使该混合物温热至-30℃并于该温度下搅拌5h。将反应混合物倾入冰水中，通过过滤收集沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤，得到2-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(8.0g)，其直接用于下一步骤

6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛向2-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(8.0g)和BrClCH2(24.8g，190mmol)在无水DMF(50mL)中的搅拌溶液中分批加入Cs2CO3(62.0g，190mmol)。于60℃，将得到的混合物搅拌过夜，然后倾入水中。用EtOAc(200mL×3)提取该混合物。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(5-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(700mg，两步收率24％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.19(s，1H)，7.23(d，J＝5.6，1H)，6.63(d，J＝9.6，1H)，6.08(s，2H)

6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇
于0℃，向6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(700mg，4.2mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中分批加入NaBH4(320mg，8.4mmol)。于此温度下将该混合物搅拌30min，然后真空浓缩，得到残留物。使残留物溶于EtOAc，有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(650mg，92％)，其直接用于下一步骤

5-氯代甲基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
于0℃，将(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(650mg，3.8mmol)分批加入到SOCl2(20mL)。使该混合物升温至室温1h，然后回流加热1h。过量的SOCl2经减压蒸发，得到粗产物，其用sat.NaHCO3溶液碱化至pH～7。含水层用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到5-氯代甲基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(640mg，90％)，其直接用于下一步骤。


(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈
于30℃，将5-氯代甲基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(640mg，3.4mmol)和NaCN(340mg，6.8mmol)在DMSO(20mL)中的混合物搅拌1h，然后倾入水中。用EtOAc(50mL×3)提取该混合物。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(530mg，70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.82(d，J＝4.8，1H)，6.62(d，J＝5.4，1H)，5.99(s，2H)，3.65(s，2H)。


1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈
向一烧瓶中装入水(10mL)，接着在5分钟期间内分3次快速加入NaOH(10g，0.25mol)。使该混合物冷却至室温。随后，向该烧瓶中装入甲苯(6mL)、溴化四丁基-铵(50mg，0.12mmol)、(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(600mg，3.4mmol)和1-溴-2-氯代乙烷(1.7g，12mmol)。于50℃，将该混合物剧烈搅拌过夜。向冷却的烧瓶中装入另外的甲苯(20mL)。分离有机层并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。真空除去有机层，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈(400mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.61(d，J＝9.3Hz，1H)，5.98(s，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.31-1.27(m，2H)

1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸
于100℃，将1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈(400mg，0.196mmol)和10％ NaOH(10mL)的混合物搅拌过夜。反应物冷却后，加入5％ HCl直至pH<5，然后将EtOAc(30mL)加入到反应混合物中。分离各层，真空蒸发合并的有机层，得到1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸(330mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.2(s，1H)，6.87-6.85(m，2H)，6.00(s，1H)，1.42-1.40(m，2H)，1.14-1.07(m，2H)。

实施例71-(苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸

1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸
于0℃，向1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(15.0g，84.3mmol)在DMF(50mL)的搅拌溶液中加入氢化钠(6.7g，170mmol，60％在矿物油中)。氢气发生停止后，将2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(16.5g，84.3mmol)滴加入反应混合物中。于160℃搅拌反应物15小时。将反应混合物倾入冰(100g)中并用CH2Cl2提取。合并的有机物经Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸(10g)，其无须纯化而直接用于下一步骤。


1-苯并呋喃-5-基-环丙烷羧酸
于室温下，向1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸(20g，～65mmol)在二甲苯(100mL)的悬浮液中加入PPA(22.2g，64.9mmol)。将该混合物回流加热(140℃)1小时，然后使其冷却至室温并从PPA中轻轻倒出。真空蒸发溶剂，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸(1.5g，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.25(br s，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝11.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，1.47-1.44(m，2H)，1.17-1.14(m，2H)。

实施例81-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)环丙烷羧酸

于室温下，向1-(苯并呋喃-6-基)环丙烷羧酸(370mg，1.8mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入PtO2(75mg，20％)。在氢气氛(1atm)下，于20℃搅拌反应混合物3天。过滤反应混合物并真空蒸发溶剂，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)环丙烷羧酸(155mg，42％)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ 7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.55(t，J＝8.7Hz，2H)，3.18(t，J＝8.7Hz，2H)，1.56-1.53(m，2H)，1.19-1.15(m，2H)。

实施例91-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸

1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-(4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.0g，48.5mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入在冰水浴中的EtSH(16mL)。于0℃搅拌该混合物20分钟，然后于0℃缓慢加入AlCl3(19.5g，0.15mmol)。于0℃将该混合物搅拌30min。将该反应混合物倾入冰水中，分离有机层，含水层用二氯甲烷(50mL×3)提取。合并的有机层用H2O、盐水先后洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.9g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20-7.17(m，2H)，6.75-6.72(m，2H)，5.56(s，1H)，3.63(s，3H)，1.60-1.57(m，2H)，1.17-1.15(m，2H)。


1-(4-羟基-3，5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.9g，46mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入NIS(15.6g，69mmol)。于室温下搅拌该混合物1小时。浓缩反应混合物，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到1-(4-羟基-3，5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(3.5g，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(s，2H)，5.71(s，1H)，3.63(s，3H)，1.59-1.56(m，2H)，1.15-1.12(m，2H)。


1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
于20℃，将1-(4-羟基-3，5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(3.2g，7.2mmol)、3-氯-2-甲基-丙烯(1.0g，11mmol)、K2CO3(1.2g，8.6mmol)、NaI(0.1g，0.7mmol)在丙酮(20mL)中的混合物搅拌过夜。滤除固体，真空浓缩滤液，得到1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-环丙烷-羧酸甲基酯(3.5g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.75(s，2H)，5.26(s，1H)，5.06(s，1H)，4.38(s，2H)，3.65(s，3H)，1.98(s，3H)，1.62-1.58(m，2H)，1.18-1.15(m，2H)。


1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-环丙烷-羧酸甲基酯(3.5g，7.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入Bu3SnH(2.4g，8.4mmol)和AIBN(0.1g，0.7mmol)。将该混合物回流加热过夜。真空下浓缩反应混合物，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.05g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10-7.07(m，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.62(s，3H)，1.58-1.54(m，2H)，1.34(s，6H)，1.17-1.12(m，2H)。


1-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸
向1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入LiOH(0.40g，9.5mmol)。于40℃，将该混合物搅拌过夜。缓慢加入HCl(10％)以调节pH至5。得到的混合物用乙酸乙酯(10mL×3)提取。用盐水洗涤提取物，经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，粗产物经制备型HPLC纯化，得到1-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸(0.37g，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.11-7.07(m，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，4.23(s，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.32(s，6H)，1.26-1.23(m，2H)。

实施例102-(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈


3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯
于室温下，向3，4，5-三羟基-苯甲酸甲基酯(50g，0.27mol)和Na2B4O7(50g)的水(1000mL)溶液中顺序加入Me2SO4(120mL)和NaOH水溶液(25％，200mL)。于室温下搅拌该混合物6小时，然后使其冷却至0℃。通过加入浓H2SO4将该混合物酸化至pH～2，然后过滤。滤液用EtOAc(500mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(15.3g47％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。


7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯
于80℃，向3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(15.3g，0.0780mol)的丙酮(500mL)溶液中加入CH2BrCl(34.4g，0.270mol)和K2CO3(75.0g，0.540mol)。将得到的混合物回流加热4h。使该混合物冷却至室温，滤除固体K2CO3。减压浓缩滤液，使残留物溶于EtOAc(100mL)。有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(12.6g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32(s，1H)，7.21(s，1H)，6.05(s，2H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。


(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇
于室温下，向7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(14g，0.040mol)的THF(100mL)溶液中分批加入LiAlH4(3.1g，0.080mol)。将该混合物于室温下搅拌3小时。使反应混合物冷却至0℃并用水(3.1g)和NaOH(10％，3.1mL)顺序处理。滤除浆状物并用THF洗涤。减压蒸发合并的滤液，得到(7-甲氧基-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(7.2g，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.55(s，1H)，6.54(s，1H)，5.96(s，2H)，4.57(s，2H)，3.90(s，3H)。


6-(氯代甲基)-4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯
于0℃，向SOCl2(150mL)溶液分批加入(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(9.0g，54mmol)。将该混合物搅拌0.5h。过量的SOCl2经减压蒸发，得到粗产物，将其用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～7.含水层用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到6-(氯代甲基)-4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(10g 94％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.58(s，1H)，6.57(s，1H)，5.98(s，2H)，4.51(s，2H)，3.90(s，3H)。


2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
于室温下，向6-(氯代甲基)-4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(10g，40mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入NaCN(2.4g，50mmol)。将该混合物搅拌3h并倾入水(500mL)中。含水层用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到粗产物，用乙醚洗涤之，得到2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(4.6g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.49(s，2H)，5.98(s，2H)，3.91(s，3H)，3.65(s，2H).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ148.9，143.4，134.6，123.4，117.3，107.2，101.8，101.3，56.3，23.1。

实施例112-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈

于-78℃，向t-BuOK(20.2g，0.165mol)的THF(250mL)悬浮液中加入TosMIC(16.1g，82.6mmol)的THF(100mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟，滴加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液进行处理并于-78℃继续搅拌1.5小时，向冷却的反应混合物加入甲醇(50mL)。将该混合物回流加热30分钟。除去溶剂，得到粗产物，使其溶于水(300mL)。含水层用EtOAc(100mL×3)提取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到粗产物，其经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-乙腈(5.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48-7.33(m，5H)，6.89-6.86(m，3H)，5.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 149.6，148.6，136.8，128.8，128.8，128.2，127.5，127.5，122.1，120.9，118.2，113.8，112.2，71.2，56.2，23.3。

实施例122-(3-(苄氧基)-4-氯代苯基)乙腈

(4-氯代-3-羟基-苯基)乙腈
于-78℃、N2下，将BBr3(17g，66mmol)缓慢加入到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(12g，66mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中。使反应温度缓慢升至室温。将该反应混合物搅拌过夜，然后倾入冰和水中。分离有机层，含水层用二氯甲烷(40mL×3)提取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(4-氯-3-羟基-苯基)-乙腈(9.3g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，5.15(brs，1H)，3.72(s，2H)。


2-(3-(苄氧基)-4-氯代苯基)乙腈
向(4-氯-3-羟基-苯基)乙腈(6.2g，37mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入K2CO3(10g，74mmol)和BnBr(7.6g，44mmol)。于室温下将该混合物搅拌过夜。滤除固体，真空下蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-氯代苯基)-乙腈(5.6g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48-7.32(m，6H)，6.94(d，J＝2Hz，2H)，6.86(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.71(s，2H)。

实施例132-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈

于-78℃，向t-BuOK(20.2g，0.165mol)的THF(250mL)悬浮液中加入TosMIC(16.1g，82.6mmol)的THF(100mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟，滴加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液继续处理并于-78℃继续搅拌1.5小时。向冷却的反应混合物加入甲醇(50mL)。将该混合物回流加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，使其溶于水(300mL)。含水层用EtOAc(100mL×3)提取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到粗产物，其经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈(5.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48-7.33(m，5H)，6.89-6.86(m，3H)，5.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 149.6，148.6，136.8，128.8，128.8，128.2，127.5，127.5，122.1，120.9，118.2，113.8，112.2，71.2，56.2，23.3。

实施例142-(3-氯代-4-甲氧基苯基)乙腈

于-78℃，向t-BuOK(4.8g，40mmol)的THF(30mL)悬浮液中加入TosMIC(3.9g，20mmol)的THF(10mL)溶液。将该混合物搅拌10分钟，滴加入3-氯-4-甲氧基-苯甲醛(1.7g，10mmol)的THF(10mL)溶液进行处理并于-78℃继续搅拌1.5小时。向冷却的反应混合物加入甲醇(10mL)。将该混合物回流加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，使其溶于水(20mL)。含水层用EtOAc(20mL×3)提取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到粗产物，其经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙腈(1.5g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.68(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 154.8，129.8，127.3，123.0，122.7，117.60，112.4，56.2，22.4。

实施例152-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈

于-78℃，向t-BuOK(25.3g，0.207mol)的THF(150mL)悬浮液中加入TosMIC(20.3g，0.104mol)的THF(50mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟，滴加入3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(8.00g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液进行处理并于-78℃继续搅拌1.5小时。向冷却的反应混合物加入甲醇(50mL)。将该混合物回流加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，使其溶于水(200mL)。含水层用EtOAc(100mL×3)提取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到粗产物，其经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈(5.0g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.02-7.05(m，2H)，6.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.67(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 152.3，147.5，123.7，122.5，117.7，115.8，113.8，56.3，22.6。

实施例162-(4-氯代-3-甲氧基苯基)乙腈

氯代-2-甲氧基-4-甲基-苯
向2-氯-5-甲基-苯酚(93g，0.65mol)的CH3CN(700mL)溶液中加入CH3I(110g，0.78mol)和K2CO3(180g，1.3mol)。将该混合物于25℃搅拌过夜。滤除固体，真空蒸发滤液，得到1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(90g，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74-6.69(m，2H)，3.88(s，3H)，2.33(s，3H)。


4-溴代甲基-1-氯-2-甲氧基-苯
向1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(50g，0.32mol)的CCl4(350mL)溶液中加入NBS(57g，0.32mol)和AIBN(10g，60mmol)。将该混合物回流加热3小时。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到4-溴代甲基-1-氯-2-甲氧基-苯(69g，92％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33-7.31(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，4.46(s，2H)，3.92(s，3H)。


2-(4-氯代-3-甲氧基苯基)乙腈
向4-溴代甲基-1-氯-2-甲氧基-苯(68.5g，0.290mol)的C2H5OH(90％，500mL)溶液中加入NaCN(28.5g，0.580mol)。将该混合物于60℃搅拌过夜。蒸发乙醇，使残留物溶于H2O。用乙酸乙酯(300mL×3)提取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(25g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36(d，J＝8Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，3.92(s，3H)，3.74(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 155.4，130.8，129.7，122.4，120.7，117.5，111.5，56.2，23.5。

实施例171-(3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸

1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(50g，0.26mol)的MeOH(500mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸一水合物(2.5g，13mmol)。将该反应混合物回流加热20小时。真空蒸发除去MeOH，加入EtOAc(200mL)。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(53g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.25-7.27(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62(s，3H)，1.58(m，2H)，1.15(m，2H)。


1-(3-氯代甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于5℃，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(30.0g，146mmol)和MOMCl(29.1g，364mmol)的CS2(300mL)溶液中加入TiCl4(8.30g，43.5mmol)。将该反应混合物于30℃加热1天并倾入冰水中。用CH2Cl2(150mL×3)提取该混合物。真空下蒸发合并的有机提取物，得到1-(3-氯代甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(38.0g)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。


1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-氯代甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(20g)在水(350mL)中的悬浮液中加入Bu4NBr(4.0g)和Na2CO3(90g，0.85mol)。将该反应混合物于65℃加热过夜。得到的溶液用HCl水溶液(2mol/L)酸化，用EtOAc(200mL×3)提取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，其经柱纯化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.0g，39％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.23-7.26(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，1.58(q，J＝3.6Hz，2H)，1.14-1.17(m，2H)。


1-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.0g，34mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入咪唑(5.8g，85mmol)和TBSCl(7.6g，51mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜。用盐水洗涤混合物，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，其经柱纯化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到1-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.7g，56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.44-7.45(m，1H)，7.19(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，1.57-1.60(m，2H)，1.15-1.18(m，2H)，0.96(s，9H)，0.11(s，6H)。


1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸
于0℃，向1-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.2g，18mmol)的MeOH(75mL)溶液中加入LiOH.H2O(1.5g，36mmol)的水(10mL)溶液。于40℃，将该反应混合物搅拌过夜。真空蒸发除去MeOH。加入AcOH(1mol/L，40mL)和EtOAc(200mL)。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(5.3g)。

实施例182-(7-氯代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈

3-氯代-4，5-二羟基苯甲醛
于-40℃、N2下，向3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(10g，54mmol)的二氯甲烷(300mL)的悬浮液中滴加入BBr3(26.7g，107mmol)。加入后，于此温度下搅拌该混合物5h，然后倾入冰水中。过滤沉淀的固体并用石油醚洗涤。滤液经减压蒸发，得到3-氯-4，5-二羟基苯甲醛(9.8g，89％)，其直接用于下一步骤。


7-氯代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛
向3-氯-4，5-二羟基苯甲醛(8.0g，46mmol)和BrClCH2(23.9g，185mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入Cs2CO3(25g，190mmol)。将该混合物于60℃搅拌过夜，然后倾入水中。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)提取。合并的提取物用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到7-氯代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(6.0g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.74(s，1H)，7.42(d，J＝0.4Hz，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，6.15(s，2H)。


(7-氯代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇
于0℃，向7-氯代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(6.0g，33mmol)的THF(50mL)溶液中分批加入NaBH4(2.5g，64mmol))。于此温度下将该混合物搅拌30min，然后倾入NH4Cl水溶液中。分离有机层，含水层用EtOAc(50mL×3)提取。合并的提取物经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到(7-氯代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇，其直接用于下一步骤。


4-氯代-6-(氯代甲基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯
将(7-氯代苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(5.5g，30mmol)和SOCl2(5.0mL，67mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物于室温下搅拌1h，然后倾入冰水中。分离有机层，含水层用二氯甲烷(50mL×3)提取。合并的提取物用水和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到4-氯-6-(氯代甲基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯，其直接用于下一步骤。


2-(7-氯代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
于40℃，将4-氯-6-(氯代甲基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(6.0g，29mmol)和NaCN(1.6g，32mmol)在DMSO(20mL)中的混合物搅拌1h，然后倾入水中。用EtOAc(30mL×3)提取该混合物。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到2-(7-氯代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(3.4g，58％)。1H NMR δ 6.81(s，1H)，6.71(s，1H)，6.07(s，2H)，3.64(s，2H)。13C-NMR δ 149.2，144.3，124.4，122.0，117.4，114.3，107.0，102.3，23.1。

实施例191-(苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷羧酸

1-苯并噁唑-5-基-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-氨基-4-羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(3.00g，14.5mmol)的DMF溶液中加入原甲酸三甲基酯(5.30g，14.5mmol)和催化量的对-甲苯磺酸一水合物(0.3g)。于室温下，将该混合物搅拌3小时。用水稀释该混合物并用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-苯并噁唑-5-基-环丙烷羧酸甲基酯(3.1g)，其直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(s，1)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，3.66(s，3H)，1.69-1.67(m，2H)，1.27-1.24(m，2H)。


1-(苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷羧酸
于0℃，向1-苯并噁唑-5-基-环丙烷羧酸甲基酯(2.9g)的EtSH(30mL)溶液中分批加入AlCl3(5.3g，40mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌18小时。于0℃滴加入水(20mL)。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到1-(苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷羧酸(280mg，11％经两步)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ 12.25(brs，1H)，8.71(s，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.40(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，1.49-1.46(m，2H)，1.21-1.18(m，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)204.4。

实施例202-(7-氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈

3-氟-4，5-二羟基-苯甲醛
于-78℃、N2，向3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(1.35g，7.94mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中滴加入BBr3(1.5mL，16mmol)。加入后，使该混合物温热至-30℃并在此温度下搅拌5h。将反应混合物倾入冰水中。过滤收集沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤，得到3-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(1.1g，89％)，其直接用于下一步骤。


7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛
向3-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(1.5g，9.6mmol)和BrClCH2(4.9g，38.5mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入Cs2CO3(12.6g，39mmol)。将该混合物于60℃搅拌过夜，然后倾入水中。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.80g，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.78(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.5，9.3Hz，1H)，7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，6.16(s，2H)

(7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇
于0℃，向7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.80g，4.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中分批加入NaBH4(0.36g，9.4mmol)。于此温度下将该混合物搅拌30min，然后浓缩至干。使残留物溶于EtOAc。EtOAc层用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到(7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(0.80g，98％)，其直接用于下一步骤。


6-氯代甲基-4-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
于0℃，向SOCl2(20mL)中分批加入(7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(0.80g，4.7mmol)。用1小时使该混合物升温至室温，然后回流加热1h。过量的SOCl2经减压蒸发，得到粗产物，将其用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～7。含水层用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到6-氯代甲基-4-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.80g，92％)，其直接用于下一步骤。


2-(7-氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
将6-氯代甲基-4-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.80g，4.3mmol)和NaCN(417mg，8.51mmol)在DMSO(20mL)中的混合物于30℃搅拌1h，然后倾入水中。用EtOAc(50mL×3)提取该混合物。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(7-氟代苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(530mg，70％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.68-6.64(m，2H)，6.05(s，2H)，3.65(s，2H).13C-NMR δ 151.1，146.2，134.1，124.2，117.5，110.4，104.8，102.8，23.3。

实施例211-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸

1-苯基环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-苯基环丙烷羧酸(25g，0.15mol)的CH3OH(200mL)溶液中加入TsOH(3g，0.1mol)。将该混合物回流过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，使其溶于EtOAc。EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到1-苯基环丙烷羧酸甲基酯(26g，96％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37-7.26(m，5H)，3.63(s，3H)，1.63-1.60(m，2H)，1.22-1.19(m，2H)。


1-(4-硝基苯基)环丙烷羧酸甲基酯
于0℃，向1-苯基环丙烷羧酸酯(20.62g，0.14mol)的H2SO4/CH2Cl2(40mL/40mL)溶液中分批加入KNO3(12.8g，0.13mol)。于0℃，将该混合物搅拌0.5hr。加入冰水，混合物用EtOAc(100mL×3)提取。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到甲基1-(4-硝基苯基)环丙烷羧酸酯(21g，68％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.18(dd，J＝2.1，6.9Hz，2H)，7.51(dd，J＝2.1，6.9Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.72-1.69(m，2H)，1.25-1.22(m，2H)。


1-(4-氨基苯基)环丙烷羧酸甲基酯
在氮气氛下，向1-(4-硝基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(20g，0.09mol)的MeOH(400mL)溶液中加入Ni(2g)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，真空蒸发滤液，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到1-(4-氨基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(11.38g，66％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(d，J＝7.8Hz，2H)，4.31(br，2H)，3.61(s，3H)，1.55-1.50(m，2H)，1.30-1.12(m，2H)。


1-(4-氨基-3-溴代苯基)环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(4-氨基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.38g，0.05mol)的乙腈(200mL)溶液中加入NBS(9.3g，0.05mol)。将该混合物搅拌过夜。加入水(200mL)。分离有机层，含水层用EtOAc(80mL×3)提取。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(4-氨基-3-溴代苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.6g，78％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，1.56-1.54(m，2H)，1.14-1.11(m，2H)。


1-(4-氨基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环丙烷羧酸甲基酯
在N2下，向1-(4-氨基-3-溴代苯基)环丙烷羧酸甲基酯(8g，0.03mol)在Et3N(100mL)中的脱气溶液中加入乙炔基-三甲基-硅烷(30g，0.3mol)、DMAP(5％mol)和Pd(PPh3)2Cl2(5％mol)。将该混合物于70℃回流过夜。滤除不溶性固体并用EtOAc(100mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到1-(4-氨基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环丙烷羧酸甲基酯(4.8g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27(s，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，1.55-1.51(m，2H)，1.12-1.09(m，2H)，0.24(s，9H)。


1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸甲基酯
在N2、室温下，向1-(4-氨基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环丙烷羧酸甲基酯(4.69g，0.02mol)在DMF(20mL)中的脱气溶液中加入CuI(1.5g，0.008mol)。将该混合物于室温下搅拌3hr。滤除不溶性固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(2.2g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，6.52-6.51(m，1H)3.62(s，3H)，1.65-1.62(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)。


1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸
向1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(1.74g，8mmol)的CH3OH(50mL)和水(20mL)溶液中加入LiOH(1.7g，0.04mol)。将该混合物于45℃加热3hr。加入水，混合物用浓HCl酸化至pH～3，然后用EtOAc(20mL×3)提取。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸(1.4g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.43(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.04(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，1.45-1.41(m，2H)，1.14-1.10(m，2H)。

实施例221-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸

1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(7.0g，3.6mmol)的丙烯酸叔-丁基酯(50mL)溶液中加入Na(42mg，1.8mmol)。将该混合物于110℃加热1h。冷却至室温后，用水猝灭得到的混合物，用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.3g，54％)和未反应的起始原料(3.0g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，1.59-1.56(m，2H)，1.47(s，9H)，1.17-1.42(m，2H)。


1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
将1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.3g，20mmol)的HCl(20％，200mL)溶液于110℃加热1h。冷却至室温后，过滤得到的混合物。用水洗涤固体并真空干燥，得到1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(5.0g，96％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.23-7.19(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，1.43-1.39(m，2H)，1.14-1.10(m，2H)。


1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
于0℃，向1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(5.0g，20mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入草酰氯(4.8g，38mmol)和两滴DMF。将该混合物于0～5℃搅拌1h，然后真空下蒸发。于0℃，向得到的混合物中加入CH2Cl2(50mL)，并于0～5℃继续搅拌1h。用水缓慢猝灭反应，用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1-2:1)，得到1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸(830mg，19％)和1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸甲基酯(1.8g，38％)。1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷-羧酸1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.33(br s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，1.44-1.38(m，2H)，1.10-1.07(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)231.4。1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55-4.52(m，2H)，3.62(s，3H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.18-1.15(m，2H)。

实施例231-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸

1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
于室温下，向1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.1mmol)的MeOH(20mL)和水(20mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(0.70g，16mmol)。将该混合物搅拌过夜于室温下，然后通过真空下蒸发除去MeOH。将水和Et2O加入到残留物并分离含水层，用HCl酸化并用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸(480mg，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.16(s，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83-3.80(m，2H)，3.39(s，3H)，3.28-3.25(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.25-1.22(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)263.1。

实施例241-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸

1-苯并二氢吡喃-6-基-环丙烷羧酸甲基酯
于0℃、N2气氛下，向三氟乙酸(20mL)中分批加入NaBH4(0.70g，130mmol)。搅拌5分钟后，于15℃，加入1-(4-氧代-苯并二氢吡喃-6-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.6g，6.5mmol)溶液。将该反应混合物于室温下搅拌1h，然后用水缓慢猝灭。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-苯并二氢吡喃-6-基-环丙烷羧酸甲基酯(1.4g，92％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.07-7.00(m，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(t，J＝5.1Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.79-2.75(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.57-1.54(m，2H)，1.16-1.13(m，2H)。


1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
于室温下，向1-苯并二氢吡喃-6-基-环丙烷羧酸甲基酯(1.4g，60mmol)的MeOH(20mL)和水(20mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(1.0g，240mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜，然后通过真空下蒸发除去MeOH。加入水和Et2O，分离含水层，用HCl酸化并用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸(1.0g，76％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 12.10(br s，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，2H)，6.61-6.59(m，1H)，4.09-4.06(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，1.88-1.86(m，2H)，1.37-1.35(m，2H)，1.04-1.01(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)217.4。

实施例251-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙烷羧酸


1-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向AlCl3(58g，440mmol)在CS2(500mL)中的搅拌悬浮液中加入乙酰氯(7.4g，95mmol)。搅拌5分钟后，加入1-(4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(15g，73mmol)。将该反应混合物回流加热2小时，然后于室温下将冰水小心地加入到该混合物中。得到的混合物用EtOAc(150mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到1-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(15g，81％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 12.28(s，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.64(s，3H)，1.65-1.62(m，2H)，1.18-1.16(m，2H)。


1-[4-羟基-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(14.6g，58.8mmol)的EtOH(500mL)的搅拌溶液中加入羟胺盐酸盐(9.00g，129mmol)和乙酸钠(11.6g，141mmol)。将得到的混合物回流加热过夜。真空除去EtOH后，加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。分离有机层，含水层用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-[4-羟基-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(14.5g，98％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.09(s，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.36(s，3H)，1.62-1.59(m，2H)，1.18-1.15(m，2H)。


(E)-1-(3-(1-(乙酰氧基亚氨基)乙基)-4-羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯
将1-[4-羟基-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(10.0g，40.1mmol)的Ac2O(250mL)溶液于45℃加热4h。通过真空下蒸发除去Ac2O，然后加入水(100mL)和EtOAc(100mL)。分离有机层，含水层用EtOAc(100mL×2)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到(E)-1-(3-(1-(乙酰氧基亚氨基)乙基)-4-羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.5g，99％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。


1-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙烷羧酸甲基酯
将(E)-1-(3-(1-(乙酰氧基亚氨基)乙基)-4-羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.5g，39.6mmol)和吡啶(31.3g，396mmol)的DMF(150mL)溶液于125℃加热10h。将冷却的反应混合物倾入水(250mL)中并用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到1-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(7.5g，82％)。1HNMR(CDCl3300MHz)δ 7.58-7.54(m，2H)，7.48(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.58(s，3H)，1.71-1.68(m，2H)，1.27-1.23(m，2H)。


1-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙烷羧酸
于室温下，向1-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(1.5g，6.5mmol)的MeOH(20mL)和水(2mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(0.80g，19mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后通过真空下蒸发除去MeOH。加热水和Et2O，分离含水层，用HCl酸化并用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)环丙烷羧酸(455mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.40(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.60-7.57(m，2H)，2.63(s，3H)，1.52-1.48(m，2H)，1.23-1.19(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)218.1。

实施例261-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸

1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸(4.5g)的MeOH(30mL)溶液中加入TsOH(0.25g，1.3mmol)。于50℃继续搅拌过夜，然后将该混合物冷却至室温。真空下浓缩该混合物，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得到1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(2.1g)。1H NMR(DMSO 300MHz)δ 8.81(brs，2H)，6.66(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.51(s，3H)，1.38-1.35(m，2H)，1.07-1.03(m，2H)。


1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸甲基酯
向1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.8mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入TsOH(0.10g，0.50mmol)和环丁酮(0.70g，10mmol)。将该反应混合物回流加热2小时，然后在真空下浓缩。残留物经硅胶层析纯化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(0.6g，50％)。1HNMR(CDCl3 300MHz)δ 6.78-6.65(m，3H)，3.62(s，3H)，2.64-2.58(m，4H)，1.89-1.78(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.53-1.12(m，2H)。


1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸
向1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(0.60g，2.3mmol)在THF/H2O(4:1，10mL)中的混合物中加入LiOH(0.30g，6.9mmol)。将该混合物于60℃搅拌24小时。于0℃，将HCl(0.5N)缓慢加入到该混合物中直至pH2-3。用EtOAc(10mL×3)提取该混合物。合并的有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并用石油醚洗涤，得到1-(螺[苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸(330mg，59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.78-6.65(m，3H)，2.65-2.58(m，4H)，1.86-1.78(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.26-1.19(m，2H)。

实施例272-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)乙腈


2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸乙基酯
于室温下，向Cs2CO3(270g，1.49mol)的DMF(1000mL)悬浮液中加入3，4-二羟基苯甲酸乙基酯(54.6g，0.3mol)和1，2-二溴乙烷(54.3g，0.29mol)。将得到的混合物于80℃搅拌过夜，然后倾入冰水中。用EtOAc(200mL×3)提取该混合物。合并的有机层用水(200mL×3)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸乙基酯(18g，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53(dd，J＝1.8，7.2Hz，2H)，6.84-6.87(m，1H)，4.22-4.34(m，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。


(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-甲醇
于0℃、N2下，向LiAlH4(2.8g，74mmol)的THF(20mL)悬浮液中滴加入2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸乙基酯(15g，72mmol)的THF(10mL)溶液。将该混合物于室温下搅拌1h，然后在冷却下，小心加入水(2.8mL)和NaOH(10％，28mL)猝灭。过滤除去沉淀的固体并将滤液蒸发至干，得到(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-甲醇(10.6g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.73-6.78(m，3H)，5.02(t，J＝5.7Hz，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17-4.20(m，4H)。


6-氯代甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯
将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(10.6g)在SOCl2(10mL)中的混合物于室温下搅拌10min，然后倾入冰水中。分离有机层，含水层用二氯甲烷(50mL×3)提取。合并的有机层用NaHCO3(sat溶液)、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到6-氯代甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(12g，88％经两步)，其直接用于下一步骤。


2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)乙腈
将6-氯代甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(12.5g，67.7mmol)和NaCN(4.30g，87.8mmol)在DMSO(50mL)中的混合物于室温下搅拌1h。将该混合物倾入水(150mL)中，然后用二氯甲烷(50mL×4)提取。合并的有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)乙腈，为黄色油状物(10.2g，86％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.78-6.86(m，3H)，4.25(s，4H)，3.63(s，2H)。

下表2含有可市售获得的或通过上述三种方法之一制备的羧酸构件一览表 表2羧酸构件.






特定的方法氨基吲哚构件的合成
实施例283-甲基-1H-吲哚-6-胺

(3-硝基-苯基)-肼盐酸盐
使3-硝基-苯基胺(27.6g，0.2mol)溶于H2O(40mL)和37％ HCl(40mL)的混合物中。于0℃，将NaNO2(13.8g，0.2mol)的H2O(60mL)溶液加入到该混合物中，然后于此温度下加入SnCl2·H2O(135.5g，0.6mol)的37％ HCl(100mL)。于0℃搅拌0.5小时后，通过过滤分离不溶性物质并用水洗涤，得到(3-硝基苯基)肼盐酸盐(27.6g，73％)。


N-(3-硝基-苯基)-N′-亚丙基-肼
将氢氧化钠溶液(10％，15mL)缓慢加入到(3-硝基苯基)肼盐酸盐(1.89g，10mmol)的乙醇(20mL)的搅拌的悬浮液中直至pH6。将乙酸(5mL)加入到该混合物中，接着加入丙醛(0.7g，12mmol)。于室温下搅拌3小时后，将该混合物倾入冰-水中，得到的沉淀物通过过滤分离，用水洗涤冰风干，得到(E)-1-(3-硝基苯基)-2-亚丙基肼，其直接用于下一步骤。


3-甲基-4-硝基-1H-吲哚3和3-甲基-6-硝基-1H-吲哚
将(E)-1-(3-硝基苯基)-2-亚丙基肼溶于85％ H3PO4(20mL)和甲苯(20mL)中的混合物于90-100℃加热2h。冷却后，减压除去甲苯。用10％ NaOH将生成的油碱化至pH8。含水层用EtOAc(100mL x 3)提取。干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到3-甲基-4-硝基-1H-吲哚和3-甲基-6-硝基-1H-吲哚的混合物[总计1.5g，86％，两步得自(3-硝基苯基)肼盐酸盐]，其无须纯化而用于下一步骤。


3-甲基-1H-吲哚-6-胺
在H2(1atm)、室温下，将得自上面步骤的粗品混合物(3g，17mmol)和10％ Pd-C(0.5g)在乙醇(30mL)中搅拌过夜。滤除Pd-C，减压浓缩滤液。固体残留物经柱纯化，得到3-甲基-1H-吲哚-6-胺(0.6g，24％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.59(br s.1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(m，1H)，3.57(brs，2H)，2.28(s，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)147.2。

实施例293-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺

3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
于0℃，向5-硝基-1H-吲哚(6.0g，37mmol)和AlCl3(24g，0.18mol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物中滴加入2-溴-2-甲基-丙烷(8.1g，37mmol)。于15℃搅拌过夜后，将该混合物倾入冰(100mL)中。过滤除去沉淀的盐，含水层用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.05(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝1.6Hz，1H)，1.42(s，9H)。


3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保护下，向3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，12mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮内镍(0.2g)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于15℃搅拌1h。过滤除去催化剂，减压下将滤液浓缩至干。残留物经制备型HLPC纯化，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(0.43g，19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.72(br.s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.09(d，J＝1.6Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。

实施例302-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺和6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-5-氟-4-硝基苯胺
于0℃，向3-氟-4-硝基苯胺(6.5g，42.2mmol)在AcOH(80mL)和氯仿(25mL)的混合物中滴加入Br2(2.15mL，42.2mmol)。加入后，得到的混合物于室温下搅拌2h，然后倾入冰水中。冷却下，用NaOH水溶液(10％)将该混合物碱化至pH～8.0-9.0，然后EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用水(80mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(9g，90％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.26(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.07(brs，2H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)。


2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺
将2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(9.0g，38.4mmol)、3，3-二甲基-丁-1-炔(9.95g，121mmol)、CuI(0.5g 2.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.4g，4.86mmol)和Et3N(14mL，6.9mmol)在甲苯(100mL)和水(50mL)中的混合物于70℃加热4h。分离含水层，有机层用水洗涤(80mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩至干。残留物用乙醚重结晶，得到2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺(4.2g，46％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(brs，2H)，6.54(d，J＝14.4Hz，1H)，1.29(s，9H)。


N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁酰胺
于0℃，向2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺(4.2g，17.8mmol)的二氯甲烷(50mL)和Et3N(10.3mL，71.2mmol)溶液中加入丁酰氯(1.9g，17.8mmol)。将该混合物于室温下搅拌1h，然后倾入水中。分离含水层，有机层用水(50mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩至干。残留物用乙醚洗涤，得到N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁酰胺(3.5g，67％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。


2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
将N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁酰胺(3.0g，9.8mmol)和TBAF(4.5g，17.2mmol)的DMF(25mL)溶液于100℃加热过夜。将该混合物倾入水中，然后用EtOAc(80mL×3)提取。合并的提取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到化合物2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(1.5g，65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝11.6Hz，1H)，6.35(d，J＝1.2Hz，1H)，1.40(s，9H)。


2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺
将2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(1.5g，6.36mmol)和Ni(0.5g)在MeOH(20mL)中的悬浮液搅拌在H2气氛(1atm)、室温下搅拌3h。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至干。残留物在乙醚中重结晶，得到2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺(520mg，38％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.46(brs，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.37(brs，2H)，1.29(s，9H)；MS(ESI)m/e 206.6。


6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
将N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁酰胺(500mg，1.63mmol)和t-BuOK(0.37g，3.26mmol)的DMF(10mL)溶液于70℃加热2h。将该混合物倾入水中，然后用EtOAc(50mL×3)提取。合并的提取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，21％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.35(brs，1H)，7.99(s，1H)，7.08(s，1H)，6.25(s，1H)，1.34(s，9H)，1.30(s，9H)。


6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
将6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，0.36mmol)和阮内镍(Raney Ni)(0.5g)在MeOH(15mL)中的悬浮液在H2气氛(1atm)、室温下搅拌2.5h。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至干。残留物在乙醚中重结晶，得到6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(30mg，32％)。1H-NMR(300MHz，MeOD)6.98(s，1H)，6.90(s，1H)，5.94(d，J＝0.6Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/e 205.0。

实施例311-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺

N-叔-丁基-4-硝基苯胺
将1-氟-4-硝基-苯(1g，7.1mmol)和叔-丁基胺(1.5g，21mmol)的DMSO(5mL)溶液于75℃搅拌过夜。将该混合物倾入水(10mL)中并用EtOAc(7mL×3)提取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到N-叔-丁基-4-硝基苯胺(1g，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.03-8.00(m，2H)，6.61-6.57(m，2H)，4.67(brs，1H)，1.42(s，9H)。


(2-溴代-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺
于15℃，向N-叔-丁基-4-硝基苯胺(1g，5.1mmol)的AcOH(5mL)溶液中滴加入Br2(0.86g，54mmol)。加入后，将该混合物于30℃搅拌30min，然后过滤。用NaHCO3水溶液将滤饼碱化至pH8-9。含水层用EtOAc(10mL×3)提取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(2-溴-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺(0.6g，43％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.37(dd，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，5.19(brs，1H)，1.48(s，9H)。


叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-胺
在N2保护下，向(2-溴-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺(0.6g，2.2mmol)的Et3N(10mL)溶液中顺序加入Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)、CuI(20.9mg，0.1mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(0.32g，3.3mmol)。将该反应混合物于70℃加热过夜。真空下除去溶剂，残留物用EtOAc(10mL×3)洗涤。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-胺(100mg，16％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(d，J＝2.4，Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)，5.62(brs，1H)，1.41(s，9H)，0.28(s，9H)。


1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
在N2保护下，向叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-胺(10mg，0.035mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CuI(13mg，0.07mmol)。将该反应混合物于100℃搅拌过夜。此时，将EtOAc(4mL)加入到该混合物中。过滤该混合物，滤液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(7mg，93％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，6.63(d，J＝3.3Hz，1H)，1.76(s，9H)。


1-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保护下，向1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(6.5g，0.030mol)的MeOH(100mL)溶液中加入阮内镍(0.65g，10％)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于30℃搅拌1h。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液至干。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc 1:2)，得到1-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(2.5g，45％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.26(d，J＝3.2Hz，1H)，1.67(s，9H)。MS(ESI)m/e(M+H+)189.2。

实施例322-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺

(2-溴代-4-硝基-苯基)-甲基-胺
于5℃，向甲基-(4-硝基-苯基)-胺(15.2g，0.1mol)的AcOH(150mL)和CHCl3(50mL)溶液中滴加入Br2(16.0g，0.1mol)。将该混合物于10℃搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)提取，合并的有机物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(23.0g，99％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，5.17(brs，1H)，3.01(d，J＝5.4Hz，3H)。


[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺
在N2保护下，向(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(22.5g，97.4mmol)的甲苯(200mL)和水(100mL)溶液中顺序加入Et3N(19.7g，195mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.8g，9.7mmol)、CuI(0.7g，3.9mmol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(16.0g，195mmol)。将该混合物于70℃加热3小时，然后冷却至室温。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺(20.1g，94％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.50(d，J＝9.2Hz，1H)，5.30(brs，1H)，3.00(s，3H)，1.35(s，9H)。


2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
将[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺(5.0g，22.9mmol)和TBAF(23.9g，91.6mmol)的THF(50mL)溶液回流加热过夜。通过真空下蒸发除去溶剂，使残留物溶于盐水(100mL)和EtOAc(100mL)。分离有机相，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(5.0g，99％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，6.47(s，1H)，3.94(s，3H)，1.50(s，9H)。


2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
在氮气氛下，向2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(3.00g，13.7mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮内镍(0.3g)。将该混合物在氢气氛(1atm)、室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物并在真空下蒸发滤液。粗品残留物经硅胶柱层析纯化(P.E/EtOAc 20:1)，得到2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺(1.7g，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.9(m，1H)，6.66(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.14(d，J＝0.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.40(brs，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)203.1。

实施例332-环丙基-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-4-硝基苯胺
于室温下，向4-硝基-苯胺(25g，0.18mol)的HOAc(150mL)溶液中滴加入液态Br2(30g，0.19mol)。将该混合物搅拌2小时。过滤收集固体并倾入水(100mL)中，将其用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 7并用EtOAc(300mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到2-溴-4-硝基苯胺(30g，80％)，其直接用于下一步骤.。


2-(环丙基乙炔基)-4-硝基苯
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(2.17g，0.01mmol)、乙炔基-环丙烷(1g，15mmol)和CuI(10mg，0.05mmol)在三乙胺(20mL)中的脱氧溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.3mmol)。将该混合物于70℃加热并搅拌24小时。滤除固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(环丙基乙炔基)-4-硝基苯胺(470mg，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，4.81(brs，2H)，1.55-1.46(m，1H)，0.98-0.90(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)。


N-(2-(环丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺
于0℃，向2-(环丙基乙炔基)-4-硝基苯胺(3.2g，15.8mmol)和吡啶(2.47g，31.7mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入丁酰氯(2.54g，23.8mmol)。使该混合物温热至室温，搅拌3小时。将得到的混合物倾入冰水。分离有机层。含水层用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到N-(2-(环丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺(3.3g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.61(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(brs，1H)，8.13(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.59-1.53(m，1H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.01(m，2H)，0.91-0.87(m，2H)。


2-环丙基-5-硝基-1H-吲哚
将N-(2-(环丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺(3.3g，0.01mol)和TBAF(9.5g，0.04mol)在THF(100mL)中的混合物回流加热24小时。使该混合物冷却至室温并倾入冰水中。用CH2Cl2(50mL×3)提取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-环丙基-5-硝基-1H-吲哚(1.3g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(brs，1H)，8.03(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(d，J＝0.8Hz，1H)，2.02-1.96(m，1H)1.07-1.02(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)。


2-环丙基-1H-吲哚-5-胺
在氮气氛下，向2-环丙基-5-硝基-1H-吲哚(1.3g，6.4mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮内镍(0.3g)。于室温下，将该混合物搅拌在氢气氛(1atm)过夜。通过硅藻土垫过滤催化剂，真空蒸发滤液，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-环丙基-1H-吲哚-5-胺(510mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.33(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.33(brs，2H)，1.91-1.87(m，1H)，0.90-0.85(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)173.2。

实施例343-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺

3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
于0℃，向5-硝基-1H-吲哚(6g，36.8mmol)和AlCl3(24g，0.18mol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物中滴加入2-溴-2-甲基-丙烷(8.1g，36.8mmol)。于15℃搅拌过夜后，将反应混合物倾入冰中(100mL)。过滤除去沉淀的盐，含水层用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.05(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝1.6Hz，1H)，1.42(s，9H)。


3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保护下，向3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，11.6mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮内镍(0.2g)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于15℃搅拌1hr。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液至干。残留物经制备型HLPC纯化，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(0.43g，19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.72(brs，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.09(d，J＝1.6Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。

实施例352-苯基-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-4-硝基苯胺
于5℃，向4-硝基苯胺(50g，0.36mol)的AcOH(500mL)溶液中滴加入液态Br2(60g，0.38mol)。于此温度下，将该混合物搅拌30分钟。经过滤收集不溶性固体并倾入EtOAc(200mL)中。用饱和NaHCO3水溶液将该混合物碱化至pH 7。分离有机层。含水层用EtOAc(300mL×3)提取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到2-溴-4-硝基苯胺(56g，72％)，其直接用于下一步骤。


4-硝基-2-(苯基乙炔基)苯胺
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(2.17g，0.01mmol)、乙炔基-苯(1.53g，0.015mol)和CuI(10mg，0.05mmol)在三乙胺(20mL)中的脱氧溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.2mmol)。将该混合物于70℃加热并搅拌24小时。滤除固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到4-硝基-2-(苯基乙炔基)苯胺(340mg，14％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37-8.29(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，6.72(m，1H)，4.95(brs，2H)。


N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺
于0℃，向4-硝基-2-(苯基乙炔基)苯胺(17g，0.07mmol)和吡啶(11.1g，0.14mol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入丁酰氯(11.5g，0.1mol)。使该混合物温热至室温，搅拌3小时。得到的混合物倾入冰水。分离有机层。含水层用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺(12g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.69(d，J＝9.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.8Hz，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.45-7.42(m，3H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。


5-硝基-2-苯基-1H-吲哚
将N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺(5.0g，0.020mol)和TBAF(12.7g，0.050mol)在THF(30mL)中的混合物回流加热24h。使该混合物冷却至室温，倾入冰水中。用CH2Cl2(50mL×3)提取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(3.3g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.67(s，1H)，8.06(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H).6.95(s，1H)。


2-苯基-1H-吲哚-5-胺
在氮气氛下，向5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(2.83g，0.01mol)的MeOH(30mL)溶液中加入阮内镍(Raney Ni)(510mg)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤催化剂，真空蒸发滤液，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-苯基-1H-吲哚-5-胺(1.6g，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(d，J＝1.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，4.48(brs，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)209.0
实施例362-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-3-氟代苯胺
于0℃，向2-溴-1-氟-3-硝基苯(1.0g，5.0mmol)的CH3OH(50mL)溶液中加入NiCl2(2.2g 10mmol)和NaBH4(0.50g 14mmol)。加入后，混将该合物搅拌5min。加入水(20mL)，混合物用EtOAc(20mL×3)提取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-溴-3-氟代苯胺(600mg，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.07-7.02(m，1H)，6.55-6.49(m，1H)，4.22(br s，2H)。


N-(2-溴代-3-氟代苯基)丁酰胺
于0℃，向2-溴-3-氟代苯胺(2.0g，11mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入丁酰氯(1.3g，13mmol)和吡啶(1.7g，21mmol)。将该混合物于室温下搅拌24小时。加入水(20mL)，用CH2Cl2(50mL×3)提取该混合物。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到N-(2-溴-3-氟代苯基)丁酰胺(2.0g，73％)，其直接用于下一步骤。


N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟代苯基)丁酰胺
于室温、N2下，向N-(2-溴-3-氟代苯基)丁酰胺(2.0g，7.0mmol)的Et3N(100mL)溶液中顺序加入4，4-二甲基戊-2-炔(6.0g，60mmol)、CuI(70mg，3.8mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(500mg)。将该混合物于80℃加热过夜。过滤冷却的混合物，滤液用EtOAc(40mL×3)提取。有机层用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。粗品化合物经硅胶柱纯化层析(10％ EtOAc在石油醚中)，得到N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟代苯基)丁酰胺(1.1g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝7.6，1H)，7.95(s，1H)，7.21(m，1H)，6.77(t，J＝7.6Hz，1H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.40(s，9H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。


2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚
于室温下，向N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟代苯基)丁酰胺(6.0g，20mmol)的DMF(100mL)溶液中加入t-BuOK(5.0g，50mmol)。将该混合物于90℃加热过夜，然后将其倾入水中并用EtOAc(100mL×3)提取。有机层用饱和NaCl和水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚(5.8g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(br s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.34(m，1H)，1.41(s，9H)。


2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚
于0℃，向2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚(2.5g，10mmol)的H2SO4(30mL)溶液中加入KNO3(1.3g，10mmol)。于-10℃，将该混合物搅拌0.5h。将该混合物倾入水中并用EtOAc(100mL×3)提取。有机层用饱和NaCl和水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。粗品化合物经硅胶柱纯化层析(10％ EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚(900mg，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.50(br s，1H)，7.86(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝0.4，2.0Hz，1H)，1.40(s，9H)。


2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺
于0℃，向2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.1g，9.0mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NiCl2(4.2g，18mmol)和NaBH4(1.0g，27mmol)。加入后，将该混合物搅拌5min。加入水(20mL)，混合物用EtOAc(30mL×3)提取。有机层用饱和NaCl和水洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空下蒸发，得到2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺(900mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(brs，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝0.9，2.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，1.38(s，9H)。

实施例372，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-胺

2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-胺
使6-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑(0.100g，0.462mmol)于40mL闪烁管(装有磁力搅拌棒和2mL乙醇)溶解。将氯化锡(II)二水合物(1.04g，4.62mmol)加入到反应混合物并将得到的悬浮液于70℃加热16h。然后用15mL碳酸氢钠的饱和水溶液稀释粗品反应混合物，用等体积的乙酸乙酯提取3次。合并乙酸乙酯提取物，经硫酸钠干燥，并蒸发至干得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-胺(82mg，95％)，其无须进一步纯化而使用。

实施例382-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺

2-溴代-6-氟-4-硝基-苯基胺
于0℃，向2-氟-4-硝基-苯基胺(12g，77mmol)的AcOH(50mL)溶液中滴加入Br2(3.9mL，77mmol)。将该混合物于20℃搅拌3h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-溴-6-氟-4-硝基-苯基胺(18g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(m，1H)，7.90(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，4.88(brs，2H)。


2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺
在N2保护下，向2-溴-6-氟-4-硝基-苯基胺(11g，47mmol)的无水Et3N(100mL)溶液中加入CuI(445mg，5％mol)、Pd(PPh3)2Cl2(550mg，5％mol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(9.6g，120mmol)。将该混合物于80℃搅拌10h。过滤反应混合物，将其倾入冰(100g)中，并用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺(4.0g，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，4.85(brs，2H)，1.36(s，9H)。


N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁酰胺
于0℃，向2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺(4.0g，17mmol)和吡啶(2.7g，34mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液中滴加入丁酰氯(1.8g，17mmol)。于0℃搅拌5小时后，将反应混合物倾入冰(50g)中并用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁酰胺(3.2g，62％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 8.10(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，7.22(brs，1H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.36(s，9H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。


2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚
于室温下，向N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁酰胺(3.2g，10mmol)的DMF(20mL)溶液中加入t-BuOK(2.3g，21mmol)。将该混合物于120℃加热2g，然后冷却至室温。将水(50mL)加入到反应混合物中并将得到的混合物用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.0g，81％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.95(brs，1H)，8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.8，11.1Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.4，3.3Hz，1H)，1.43(s，9H)。


2-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺
在氮气氛下，向2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.0g，8.5mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Ni(0.3g)。反应混合物在氢气氛(1atm)、室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，真空下蒸发滤液。粗产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯100:1)，得到2-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺(550mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.87(brs，1H)，6.64(d，J＝1.5Hz，1H)，6.37(dd，J＝1.8，12.3Hz，1H)，6.11(dd，J＝2.4，3.6Hz，1H)，1.39(s，9H)。MS(ESI)m/z(M+H+)207。

实施例395-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈

2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯并腈
于室温下，向2-氨基-3-溴-5-硝基苯并腈(2.4g，10mmol)的无水Et3N(60mL)的搅拌溶液中加入CuI(380mg，5％mol)和Pd(PPh3)2Cl2(470mg，5％mol)。于室温下，将3，3-二甲基-丁-1-炔(2.1g，25mmol)滴加入到该混合物。反应混合物于80℃搅拌10h。过滤反应混合物，将滤液倾入冰(60g)中，用乙酸乙酯提取。分离各相，有机相经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，其经柱层析纯化(2-10％EtOAc在石油醚中)，得到2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯并腈(1.7g，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，5.56(br s，2H)，1.37(s，9H)。


2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈
于室温下，向2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯并腈(1.7g，7.0mmol)的THF(35mL)溶液中加入TBAF(9.5g，28mmol)。将该混合物回流加热过夜。冷却反应混合物，减压除去THF。将水(50ml)加入到残留物中，用EtOAc提取该混合物。有机物经Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到0.87g粗产物2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈，其无须纯化而直接用于下一步骤。


5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈
于-5℃，向粗产物2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈(0.87g，3.6mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NiCl2·6H2O(1.8g，7.2mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后于0℃将NaBH4(0.48g，14.32mmol)加入到反应混合物中。5分钟后，用水猝灭反应混合物，过滤并用EtOAc提取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其经柱层析纯化(5-20％ EtOAc在石油醚中)，得到5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈(470mg，32％经两步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.25(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，3.57(br s，2H)，1.38(s，9H)。MS(ESI)m/z214(M+H+)。

实施例405-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯

2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸
将2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈(4.6g，19mmol)加入到KOH的EtOH(10％，100mL)溶液中并将该混合物回流加热过夜。蒸发溶液以除去乙醇，加入少量水，然后用稀盐酸酸化该混合物，在冰箱中放置后，沉淀出橙黄色固，其经硅胶层析纯化(15％ EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸(4.0g，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 10.79(brs，1H)，8.66(s，1H)，8.45(s，1H)，6.57(s，1H)，1.39(s，9H)。


2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯
于0℃，将SOCl2(3.6g，30mol)滴加入2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸(4.0g，15mol)和甲醇(30mL)的溶液中。将该混合物于80℃搅拌12h。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(5％ EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(2.95g，70％).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.99(brs，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，1.44(s，9H)。


5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯
将2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸酯(2.0g，7.2mmol)和阮内镍(200mg)在CH3OH(50mL)中的溶液于室温、H2气氛下搅拌5h。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(1.2g，68％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.34(brs，1H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.12(d，J＝1.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，1.45(s，9H)。

实施例41(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇

(2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇
于78℃，向2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(6.15g，22.3mmol)和二氯甲烷(30ml)的溶液中加入DIBAL-H(1.0M，20mL，20mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后缓慢加入水(10mL)。得到的混合物用EtOAc(120mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到(2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇(4.0g，73％)，其直接用于下一步骤。


(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇
于室温、H2下，将(2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇(4.0g，16mmol)和阮内镍(400mg)在CH3OH(100mL)中的混合物搅拌5g。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇(3.4g，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.53(br s，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.38(d，J＝1.6Hz，1H)，4.89(s，2H)，1.37(s，9H)。

实施例422-(1-甲基环丙基)-1H-吲哚-5-胺

三甲基-(1-甲基-环丙基乙炔基)-硅烷
于0℃，向环丙基乙炔基-三甲基-硅烷(3.0g，22mmol)的乙醚(20mL)溶液中滴加入n-BuLi(8.6mL，21.7mol，2.5M的己烷溶液)。将该反应混合物于环境温度下搅拌24小时，然后于-10℃滴加入硫酸二甲酯(6.85g，54.3mmol)。将得到的溶液先后于10℃、20℃分别搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液和25％氨水溶液的混合物(1:3，100mL)猝灭该反应。然后使该混合物于环境温度下搅拌1h。含水层用乙醚(3×50mL)提取，合并的有机层用5％盐酸水溶液(100mL)、5％ NaHCO3水溶液(100mL)，和水(100mL)顺序洗涤。有机物经无水NaSO4干燥并在常压下浓缩。减压下分级蒸馏后，获得三甲基-(1-甲基-环丙基乙炔基)-硅烷(1.7g，52％)，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.25(s，3H)，0.92-0.86(m，2H)，0.58-0.56(m，2H)，0.15(s，9H)。


1-乙炔基-1-甲基-环丙烷
向三甲基-(1-甲基-环丙基乙炔基)-硅烷(20g，0.13mol)的THF(250mL)溶液中加入TBAF(69g，0.26mol)。将该混合物于20℃搅拌过夜。将该混合物倾入水中，分离有机层。含水层用THF(50mL)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在大气压下蒸馏，得到1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(7.0g，含1/2 THF，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.82(s，1H)，1.26(s，3H)，0.90-0.88(m，2H)，0.57-0.55(m，2H)。


2-溴代-4-硝基苯胺
于5℃，向4-硝基-苯基胺(50g，0.36mol)的AcOH(500mL)溶液中滴加入Br2(60g，0.38mol)。于此温度下，将该混合物搅拌30分钟。经过滤收集不溶性固体并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH7。含水层用EtOAc(300mL×3)提取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到化合物2-溴-4-硝基苯胺(56g，72％)，其直接用于下一步骤。


2-((1-甲基环丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(430mg，2.0mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(630mg，8.0mmol)在三乙胺(20mL)中的脱氧溶液中加入CuI(76mg，0.40mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(140mg，0.20mmol)。将该混合物于70℃加热并搅拌24h。滤除固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-((1-甲基环丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺(340mg，79％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15-8.14(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，6.63(d，J＝6.9Hz，1H)，4.80(brs，2H)，1.38(s，3H)，1.04-1.01(m，2H)，0.76-0.73(m，2H)。


N-[2-(1-甲基-环丙基乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁酰胺
于0℃，向2-((1-甲基环丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺(220mg，1.0mmol)和吡啶(160mg，2.0mol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入丁酰氯(140mg，1.3mmol)。使该混合物温热至室温，搅拌3h。将该混合物倾入冰水中。分离有机层，含水层用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到N-[2-(1-甲基-环丙基-乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁酰胺(230mg，82％)，其直接用于下一步骤。


2-(1-甲基环丙基)-5-硝基-1H-吲哚
将N-[2-(1-甲基-环丙基乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁酰胺(1.3g，4.6mmol)和TBAF(2.4g，9.2mmol)在THF(20mL)中的混合物回流加热24h。使该混合物冷却至室温并倾入冰水中。用CH2Cl2(30mL×3)提取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(1-甲基环丙基)-5-硝基-1H-吲哚(0.70g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(brs，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(d，J＝1.6Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.03-0.97(m，2H)，0.89-0.83(m，2H)。


2-(1-甲基-环丙基)-1H-吲哚-5-基胺
在氮气氛下，向2-(1-甲基环丙基)-5-硝基-1H-吲哚(0.70g，3.2mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入阮内镍(100mg)。将该混合物在氢气氛(1atm)、室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空下蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-(1-甲基-环丙基)-1H-吲哚-5-基胺(170mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(brs，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.45(brs，2H)，1.47(s，3H)，0.82-0.78(m，2H)，0.68-0.63(m，2H)。

实施例432-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯

2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯
于0℃，向NaH(42g，1.1mol，60％)的THF(400mL)悬浮液中滴加入3-氧代丁酸甲基酯(116g，1.00mol)的THF(100mL)溶液。于此温度下，将该混合物搅拌0.5小时，然后于0℃滴加入MeI(146g，1.1mol)。使得到的混合升温至室温并搅拌1h。于0℃分批加入NaH(42g，1.05mol，60％)，于此温度下，将得到的混合物继续搅拌0.5h。于0℃滴加入MeI(146g，1.05mol)。使反应混合升温至室温并搅拌过夜。将该混合物倾入冰水中，分离有机层。含水层用EtOAc(500mL×3)提取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯(85g)，其直接用于下一步骤。


3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯
于0℃，向PCl5(270g，1.3mol)的CH2Cl2(1000mL)悬浮液中滴加入2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯(85g)，接着加入约30滴无水DMF。将该混合物回流加热过夜。冷却反应混合物至环境温度并缓慢倾入冰水中。分离有机层，含水层用CH2Cl2(500mL×3)提取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残留物在减压下蒸馏，得到3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯(37g，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.33(s，1H)，3.73(s，3H)，1.44(s，6H)。


3-氯代-2，2-二甲基丁-3-烯酸
将3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯(33g，0.2mol)和NaOH(9.6g，0.24mol)在水(200mL)中的混合物回流加热5h。使该混合物冷却至环境温度并用乙醚提取。弃取有机层。含水层用冷的20％HCl溶液酸化，用乙醚(200mL×3)提取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到3-氯-2，2-二甲基-丁-3-烯酸(21g，70％)，其直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(brs，1H)，5.37(dd，J＝2.4，6.8Hz，2H)，1.47(s，6H)。


2，2-二甲基-丁-3-炔酸
于-78℃，将液态NH3在3-颈、250mL圆底烧瓶中冷凝。将Na(3.98g，0.173mol)分批加入到烧瓶中。于-78℃，将该混合物搅拌2小时，然后于-78℃滴加入无水DMSO(20mL)。将该混合物于室温下搅拌直至再无NH3放出。于-40℃滴加入3-氯-2，2-二甲基-丁-3-烯酸(6.5g，43mmol)的DMSO(10mL)溶液。温热该混合物并于50℃搅拌5小时，然后于室温下搅拌过夜。将混浊的橄榄绿色溶液倾入冷的20％ HCl溶液中，然后用乙醚提取3次。乙醚提取物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品2，2-二甲基-丁-3-炔酸(2g)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.30(s，1H)，1.52(s，6H)。


2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
于0℃，向二氯甲烷(～10g)的乙醚(400mL)溶液中滴加入2，2-二甲基-丁-3-炔酸(10.5g，93.7mmol)。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。在大气压下蒸馏该混合物，得到粗品2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(14g)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.76(s，3H)，2.28(s，1H)，1.50(s，6H)。


4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
在N2下，向化合物2-溴-4-硝基苯胺(9.43g，43.7mmol)、2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(5.00g，39.7mmol)、CuI(754mg，3.97mmol)和三乙胺(8.03g，79.4mmol)在甲苯/H2O(100/30mL)中的脱氧溶液中加入Pd(PPh3)4(6.17g，3.97mmol)。将该混合物于70℃加热并搅拌24h。冷却后，过滤除去固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。分离有机层，含水层用EtOAc(50mL×3)洗涤。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(900mg，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.10(brs，2H)，3.80(s，3H)，1.60(s，6H)。


4-(2-丁酰氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
于0℃，向4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(260mg，1.0mmol)和吡啶(160mg，2.0mol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入丁酰氯(140mg，1.3mmol)。反应混合升温至室温，搅拌3小时，然后将该混合物倾入冰水中。分离有机层，含水层用CH2Cl2(30mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到4-(2-丁酰氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(150mg，45％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.79(brs，1H)，8.71(d，J＝9.2Hz，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.63(s，6H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯
在N2下，向4-(2-丁酰氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(1.8g，5.4mmol)在乙腈(30mL)中的脱氧溶液中加入Pd(CH3CN)2Cl2(0.42g，1.6＝mmol)。将该混合物回流加热24h。使该混合冷却至环境温度后，过滤除去固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯(320mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.05(brs，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，3.78(d，J＝9.6Hz，3H)，1.70(s，6H)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯
于室温下，将2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯(60mg，0.23mmol)和阮内镍(10mg)在MeOH(5mL)中的悬浮液在氢气(1atm)中氢化过夜。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯(20mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.37(br s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.20(d，J＝1.2Hz，1H)，3.72(d，J＝7.6Hz，3H)，3.43(br s，1H)，1.65(s，6H)；MS(ESI)m/e(M+H+)233.2。

实施例442-异丙基-1H-吲哚-5-胺

2-异丙基-5-硝基-1H-吲哚
将4-(2-丁酰氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(0.50g，1.5mmol)和TBAF(790mg，3.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物于70℃加热24h。冷却反应混合物至室温并倾入冰水中。用乙醚(30mL×3)提取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到2-异丙基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.68(s，1H)，8.25(br s，1H)，8.21(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(s，1H)，3.07-3.14(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。


2-异丙基-1H-吲哚-5-胺
于室温下，将2-异丙基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，0.49mmol)和阮内镍(10mg)在MeOH(10mL)中的悬浮液在氢气(1atm)中氢化过夜。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到残留物，其经柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-异丙基-1H-吲哚-5-胺(35mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69(br s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.07(t，J＝1.2Hz，1H)，3.55(br s，2H)，3.06-2.99(m，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/e(M+H+)175.4。

实施例451-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

溴化三苯基(2-氨基苄基)鏻
使2-氨基苄基醇(60.0g，0.487mol)溶于乙腈(2.5L)并使之回流。加入三苯膦氢溴酸盐(167g，0.487mol)，将该混合物回流加热3小时。浓缩反应混合物至约500mL并于室温下放置1h。过滤沉淀物并用冷乙腈洗涤，接着用己烷洗涤。于40℃、真空下干燥该固体过夜，得到溴化三苯基(2-氨基苄基)鏻(193g，88％)。


溴化三苯基((乙基(2-氨基甲酰基)乙酸酯)-2-苄基)鏻
向溴化三苯基(2-氨基苄基)鏻(190g，0.43mol)在无水二氯甲烷(1L)中的悬浮液中加入乙基丙二酰氯(55mL，0.43mol)。于室温下搅拌反应物3小时。将该混合物蒸发至干，然后加入乙醇(400mL)。将该混合物回流下加热直至获得澄清溶液。于室温下搅拌该溶液3小时。过滤沉淀物，用冷乙醇洗涤，接着用己烷洗涤并干燥。以同样的方式从母液中第二份收获。为除去残留的乙醇，合并此两份收获，在加热下使其溶于二氯甲烷(约700mL)并蒸发。于50℃、真空下干燥该固体过夜，得到溴化三苯基((乙基(2-氨基甲酰基)乙酸酯)-2-苄基)-鏻(139g，58％)。


2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯
将溴化三苯基((乙基(2-氨基甲酰基)乙酸酯)-2-苄基)鏻(32.2g，57.3mmol)加入到无水甲苯(150mL)，将该混合物回流下加热。用15分钟分批加入新制备的叔丁醇钾(7.08g，63.1mmol)。继续回流另外30分钟。通过硅藻土塞热过滤该混合物并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液，经45min)，得到2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(9.12g，78％)。


2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
向2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(14.7g，72.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中分批加入4-二甲基氨基吡啶(8.83g，72.2mmol)和碳酸二-叔-丁基酯(23.7g，108mmol)。于室温下搅拌2小时后，混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，经硅胶层析纯化(0to20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(20.0g，91％)。


2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
将2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(16.7g，54.9mmol)加入到无水THF(100mL)中并冷却至-78℃。缓慢加入0.5M六甲基二硅氮烷基钾(potassium hexamethyldisilazane)(165mL，82mmol)溶液，以使内温停留在低于-60℃。于-78℃继续搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(5.64mL，91mmol)。将该混合物于室温下搅拌30min，然后冷却至-78℃。缓慢加入0.5M六甲基二硅氮烷基钾(210mL，104mmol)溶液，于-78℃将该混合物搅拌另外30分钟。加入更多的甲基碘(8.6mL，137mmol)，将该混合物于室温下搅拌1.5h。用饱和氯化铵猝灭反应并分配于水和二氯甲烷之间。含水层用二氯甲烷提取，合并的有机相经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(0to20％乙酸乙酯in己烷)，得到2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(17.1g，94％)。


2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯
使2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(22.9g，69.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，然后加入TFA(70mL)。将该混合物于室温下搅拌5h。将该混合物蒸发至干，溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。产物经硅胶柱层析纯化(0-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯(12.5g，78％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯(1.0g，4.3mmol)溶于浓硫酸(6mL)并冷却至-10℃(盐/冰混合物)。用30分钟滴加入硝酸钠(370mg，4.33mmol)的浓硫酸(3mL)溶液。再继续搅拌30分钟-10℃。将混合物倾入冰中，产物用二氯甲烷提取。合并的有机相用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。产物经硅胶柱层析纯化(5-30％ EtOAc在己烷中)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.68g，57％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
于0℃，向LiAlH4(1.0M在THF中，1.1mL，1.1mmol)的THF(5mL)的冷却溶液中滴加入2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.20g，0.72mmol)的THF(3.4mL)溶液。加入后，使该混合物升温至室温并搅拌3h。使该混合物冷却至0℃，然后缓慢加入水(2mL)，接着小心地加入15％ NaOH(2mL)和水(4mL)。将该混合物于室温下搅拌0.5h并通过采用乙酸乙酯的硅藻土塞过滤。从含水层中分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.098g，58％)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.094g，0.40mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入氯化锡二水合物(0.451g，2.0mmol)。将该混合物于微波炉中于120℃加热1h。混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。通过采用乙酸乙酯的硅藻土塞过滤反应混合物。从含水层中分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.080g，98％)。

实施例462-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺

4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺
在N2下，向2-碘-4-硝基苯胺(3.0g，11mmol)的DMF(60mL)和Et3N(60mL)溶液中加入2-乙炔基吡啶(3.0g，45mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(600mg)和CuI(200mg)。将该反应混合物于60℃搅拌12h。混合物用水稀释并用二氯甲烷提取(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺(1.5g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8，6.9Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.05(brs，2H)，6.80(d，J＝6.9Hz，1H)。


5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚
向4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺(1.5g，6.3mmol)的DMF(50mL)溶液中加入t-BuOK(1.5g，13mmol)。反应混合物于90℃搅拌2h。混合物用水稀释并用二氯甲烷提取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(1.0g，67％得率)。1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ 12.40(s，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07-7.91(m，3H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)。


2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
向5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(700mg，2.9mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入SnCl2(2.6g，12mmol)。将该混合物回流加热10小时。加入水，混合物用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(120mg，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.33(brs，1H)，8.55(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.23(d，J＝6.4Hz，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71-6.69(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)。

实施例472-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺

[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺
于0℃，向2-碘-4-硝基苯胺(2.0g，7.6mmol)和2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙醛(3.5g，75％ purity，15mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。于此温度下，将该反应混合物搅拌30分钟，然后分批加入NaCNBH3(900mg，15mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后用水猝灭。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)提取，合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，残留物经硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/石油)，得到[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺(800mg，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝2.7Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.49(d，J＝9.3Hz，1H)，5.46(br s，1H)，3.89(t，J＝5.4Hz，2H)，3.35(q，J＝5.4Hz，2H)，0.93(s，9H)，0.10(s，6H).

5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯
在N2保护下，向[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺(800mg，1.9mmol)的Et3N(20mL)溶液中顺序加入Pd(PPh3)2Cl2(300mg，0.040mmol)、CuI(76mg，0.040mmol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(880mg，5.7mmol)。将该反应混合物于80℃加热6h并冷却至室温。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯(700mg，82％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(s，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)，6.45(brs，1H)，4.17-4.10(m，4H)，3.82(t，J＝5.6Hz，2H)，3.43(q，J＝5.6Hz，2H)，2.49(s，2H)，1.38(s，6H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。


3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯
将5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯(600mg，1.34mmol)和PdCl2(650mg)的CH3CN(30mL)溶液回流加热过夜。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)提取。合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。使残留物溶于THF(20mL)，加入TBAF(780mg，3.0mmol)。将该混合物于室温下搅拌1h，真空除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化(10％乙酸乙酯/石油)，得到3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯(270mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.46(t，J＝6.6Hz，2H)，4.00-3.91(m，4H)，2.76(s，2H)，1.61(s，6H)，0.99(t，J＝7.2Hz，1H)，0.85(s，9H)，0.03(s，6H)。


3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇
于-78℃，向3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯(700mg，2.1mmol)的THF(25mL)溶液中加入DIBAL-H(1.0M，4.2mL，4.2mmol)。将该混合物于室温下搅拌1h。加入水(2mL)，得到的混合物用EtOAc(15mL×3)提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化(15％乙酸乙酯/石油)，得到3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(300mg，49％)。1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ 8.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，6.36(d，J＝9.3Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.25(br s，1H)，4.46-4.42(m，4H)，3.69-3.66(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，1.42(s，6H)。


3-[5-氨基-1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇
于室温、H2气氛下，将3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(300mg，1.03mmol)和阮内镍(200mg，)的CH3OH(30mL)溶液搅拌5h。通过硅藻土垫过滤催化剂，真空蒸发滤液，得到残留物，将其经制备型TLC纯化，得到3-[5-氨基-1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(70mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.47(t，J＝5.4Hz，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，3.68(t，J＝5.7Hz，2H)，2.16(t，J＝5.7Hz，2H)，4.00-3.91(m，4H)，2.76(s，2H)，1.61(s，6H)，1.42(s，6H)。

实施例482-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯

2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
将5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(1.0g，4.2mmol)加入到HCl/MeOH(2M，50mL)中。将该反应混合物于室温下搅拌1小时，真空蒸发溶剂。将PtO2(200mg)加入到残留物的MeOH(50mL)溶液中，将该反应混合物在氢气氛(1atm)、室温下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤催化剂并真空蒸发溶剂，得到2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(1.0g)，其直接用于下一步骤。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
向2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(1.0g)的Et3N(25mL)和THF(25mL)溶液中加入Boc2O(640mg，2.9mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。混合物用水稀释并用二氯甲烷提取(3×25mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，接着经制备型HPLC纯化，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(15mg，1％经两步)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.25(s，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，2.06-1.97(m，4H)，1.70-1.58(m，2H)，1.53(s，9H)。

实施例496-氨基-1H-吲哚-2-甲腈

(3-硝基苯基)肼盐酸盐
使3-硝基苯胺(28g，0.20mol)溶于H2O(40mL)和37％ HCl(40mL)的混合物中。于0℃，将NaNO2(14g，0.20mol)的H2O(60mL)溶液加入到混合物中，然后加入SnCl2.H2O(140g，0.60mol)的37％HCl(100mL)溶液。于0℃搅拌0.5小时后，通过过滤分离不溶性物质并用水洗涤，得到(3-硝基苯基)肼盐酸盐(28g，73％)。


(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙基酯
使(3-硝基苯基)肼盐酸盐(30g，0.16mol)和2-氧代-丙酸乙基酯(22g，0.19mol)溶于乙醇(300mL)。将该混合物于室温下搅拌4小时，然后减压蒸发溶剂，得到(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙基酯，其直接用于下一步骤。


4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯和6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
使(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙基酯溶于甲苯(300mL)，加入PPA(30g)。将该混合物回流加热过夜，然后冷却至室温。倾析溶剂并蒸发，得到粗品混合物，其无须纯化而用于下一步骤(15g，40％)。


4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸
将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(0.5g)和10％ NaOH(20mL)的混合物回流加热过夜，然后冷却至室温。混合物用乙醚提取，含水层用HCl酸化至pH1～2。过滤分离不溶性固体，得到粗品混合物，其无须纯化而用于下一步骤(0.3g，68％)。


4-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺和6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(12g，58mmol)和SOCl2(50mL，64mmol)在苯(150mL)中的混合物回流加热2h。减压除去苯和过量的SOCl2。使残留物溶于无水CH2Cl2(250mL)，于0℃滴加入NH3.H2O(22g，0.32mol)。将该混合物于室温下搅拌1h。过滤分离不溶性固体，得到粗品混合物(9.0g，68％)，其直接用于下一步骤。


4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈和6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈
使6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(5.0g，24mmol)溶于CH2Cl2(200mL)。于室温下，将Et3N(24g，0.24mol)和(CF3CO)2O(51g，0.24mol)滴加入该混合物中。续搅拌混合物1h，然后倾入水(100mL)中。分离有机层，含水层用EtOAc(100mL x 3)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，其经硅胶柱层析纯化，得到不纯的样品4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈(2.5g，55％)。


6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈
于室温、H2(1atm)腺癌，将6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈(2.5g，13mmol)和阮内镍(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物搅拌1h。通过过滤除去阮内镍，滤液经减压蒸发，得到残留物，其经硅胶柱层析纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈(1.0g，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.42(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)；MS(ESI)m/e(M+H+)158.2.
实施例506-氨基-1H-吲哚-3-甲腈

6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈
于0℃，向6-硝基吲哚(4.9g30mmol)in DMF(24mL)和CH3CN(240mL)的溶液中滴加入ClSO2NCO(5.0mL)的CH3CN(39mL)。加入后，使反应物升温至室温并搅拌2h。然后使该混合物倾入冰-水中，用sat.NaHCO3溶液碱化至pH7～8。混合物用乙酸乙酯提取。有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g，82％)。


6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈
在H2(1atm)、室温下，将6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g，25mmol)和10％ Pd-C(0.46g)在EtOH(50mL)中的悬浮液搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈(1.0g，98％)，为粉红色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.51(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，5.0(s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)157.1。

实施例512-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺

N-o-甲苯基新戊酰胺(Tolyl pivalamide)
于10℃，向邻-甲苯基胺(21g，0.20mol)和Et3N(22g，0.22mol)的CH2Cl2溶液中加入2，2-二甲基-丙酰氯(25g，0.21mol)。加入后，将该混合物于室温下搅拌过夜。混合物用HCl水溶液(5％，80mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到N-邻-甲苯基新戊酰胺(35g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.34(s，9H)。


2-叔-丁基-1H-吲哚
于15℃，向N-邻-甲苯基新戊酰胺(30.0g，159mmol)的无水THF(100mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，190mL)。加入后，于15℃将该混合物搅拌过夜。在冰-水浴中冷却混合物，用饱和NH4Cl处理。分离有机层，含水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到2-叔-丁基-1H-吲哚(24g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99(br.s，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06-7.13(m，2H)，6.26(s，1H)，1.39(s，9H).

2-叔-丁基二氢吲哚
于10℃，向2-叔-丁基-1H-吲哚(10g，48mmol)的AcOH(40mL)溶液中加入NaBH4。于10℃将该混合物搅拌20分钟，然后在冰冷却下滴加入H2O进行处理。混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-叔-丁基二氢吲哚(9.8g)，其直接用于下一步骤。


2-叔-丁基-6-硝基二氢吲哚和2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
于0℃，向2-叔-丁基二氢吲哚(9.7g)的H2SO4(98％，80mL)溶液中缓慢加入KNO3(5.6g，56mmol)。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌1h。将该混合物小心地倾入碎冰中，用Na2CO3碱化至pH8，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经胶柱层析纯化，得到2-叔-丁基-6-硝基二氢吲哚(4.0g，31％经两步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，3.76(t，J＝9.6Hz，1H)，2.98-3.07(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，0.91(s，9H)。


2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚
于室温下，向2-叔-丁基-6-硝基二氢吲哚(2.0g，9.1mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中加入DDQ(6.9g，30mmol)。将该混合物回流加热2.5小时，然后过滤并真空浓缩。残留物经胶柱层析纯化，得到2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(1.6g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(br.s，1H)，8.29(s，1H)，8.00(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝9.3Hz，1H)，6.38(s，1H)，1.43(s，9H)。


2-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
向2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(1.3g，6.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入阮内镍(0.2g)。于室温下，将混合物在1atm氢气下氢化3h。过滤反应混合物，浓缩滤液。残留物用石油醚洗涤，得到2-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(1.0g，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.19(s，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.25(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，5.79(d，J＝1.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。

实施例523-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺

3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚
于室温、氮气下，向6-硝基吲哚(1.0g，6.2mmol)、三氟乙酸锌(2.1g，5.7mmol)和TBAI(1.7g，5.2mmol)在无水甲苯(11mL)中的混合物中加入DIEA(1.5g，11mmol)。于120℃，将该反应混合物搅拌10min，接着加入叔-丁基溴(0.71g，5.2mmol)。于120℃，将得到的混合物搅拌45分钟。滤除固体并将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(0.25g，19％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.1，14.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，1.46(s，9H).

3-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
于室温下，将3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(3.0g，14mmol)和阮内镍(0.5g)的悬浮液在H2(1atm)下氢化搅拌3h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(2.0g，77％)，为灰色固体1HNMR(CDCl3)δ7.58(m，2H)，6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.57(dd，J＝0.8，8.6Hz，1H)，3.60(br，2H)，1.42(s，9H)。

实施例535-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺

1-甲基-2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯
于0℃，向HNO3(98％，30mL)和H2SO4(98％，30mL)的混合物中滴加入1-甲基-3-三氟甲基-苯(10g，63mmol)。加入后，将该混合物于室温下搅拌30min，然后倾入冰水中。过滤沉淀物并用水洗涤，得到1-甲基-2，4-二硝基-5-三氟甲基-苯(2.0g，13％)。


(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺
将1-甲基-2，4-二硝基-5-三氟甲基-苯(2.0g，8.0mmol)和DMA(1.0g，8.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物于100℃搅拌30min。将该混合物倾入冰-水中并搅拌1h。过滤沉淀物并用水洗涤，得到(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺(2.1g，86％)。


5-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺
在H2(1atm)、室温下，将(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺(2.1g，6.9mmol)和阮内镍(1g)在乙醇(80mL)中的悬浮液搅拌5h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到5-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺(200mg，14％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.79(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.12(s，1H)，6.78(s，1H)，6.27(s，1H)，4.92(s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)200.8。

实施例545-乙基-1H-吲哚-6-胺

1-(苯基磺酰基)二氢吲哚
于0℃，向DMAP(1.5g)、苯磺酰氯(24.0g，136mmol)和二氢吲哚(14.7g，124mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物滴加入Et3N(19.0g，186mmol)。混合物于室温下搅拌过夜。有机层用水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干，得到1-(苯基磺酰基)二氢吲哚(30.9g，96％)。


1-(1-(苯基磺酰基)二氢吲哚-5-基)乙酮
向AlCl3(144g，1.08mol)在CH2Cl2(1070mL)中的悬浮液中加入乙酐(54mL)。将该混合物搅拌15分钟，然后滴加入1-(苯基磺酰基)二氢吲哚(46.9g，0.180mol)的CH2Cl2(1070mL)溶液。将该混合物搅拌5h，通过缓慢加入碎冰猝灭。分离有机层，含水层提取用CH2Cl2。合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1-(1-(苯基磺酰基)二氢吲哚-5-基)乙酮(42.6g)。


5-乙基-1-(苯基磺酰基)二氢吲哚
于0℃，经1小时向TFA(1600mL)中加入硼氢化钠(64.0g，1.69mol)。经1小时向混合物中滴加入1-(1-(苯基磺酰基)二氢吲哚-5-基)乙酮(40.0g，0.133mol)的TFA(700mL)溶液。然后于25℃，将该混合物搅拌过夜。用H2O(1600mL)稀释后，通过于0℃加入氢氧化钠颗粒使该混合物呈碱性。分离有机层，含水层用CH2Cl2提取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物硅胶柱纯化，得到5-乙基-1-(苯基磺酰基)二氢吲哚(16.2g，47％经两步)。


5-乙基二氢吲哚
将5-乙基-1-(苯基磺酰基)二氢吲哚(15g，0.050mol)在HBr(48％，162mL)中的混合物回流加热6h。混合物用饱和NaOH碱化至pH9，然后用乙酸乙酯提取之。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物硅胶柱纯化，得到5-乙基二氢吲哚(2.5g，32％)。


5-乙基-6-硝基二氢吲哚
于0℃，向5-乙基二氢吲哚(2.5g，17mmol)的H2SO4(98％，20mL)溶液中缓慢加入KNO3(1.7g，17mmol)。将该混合物于0-10℃搅拌10分钟。然后使该混合物小心地倾入冰中，用NaOH溶液碱化至pH 9，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物硅胶柱纯化，得到5-乙基-6-硝基二氢吲哚(1.9g，58％)。


5-乙基-6-硝基-1H-吲哚
向5-乙基-6-硝基二氢吲哚(1.9g，9.9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入MnO2(4.0g，46mmol)。将该混合物于环境温度下搅拌8h。滤除固体，将滤液浓缩至干，得到5-乙基-6-硝基-1H-吲哚(1.9g)。


5-乙基-1H-吲哚-6-胺
于室温下，将5-乙基-6-硝基-1H-吲哚(1.9g，10mmol)和阮内镍(1g)的悬浮液在H2(1atm)下氢化2h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到5-乙基-1H-吲哚-6-胺(760mg，48％经两步)。1H NMR(CDCl3)δ 7.90(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.00(s，1H)，6.78(s，2H)，6.39(s，1H)，3.39(b rs，2H)，2.63(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)161.1。

实施例556-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯

2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸
于0℃，向HNO3(95％，80mL)和H2SO4(98％，80mL)的混合物中缓慢加入2-甲基苯甲酸(benzic acid)(50g，0.37mol)。加入后，将该反应混合物在低于30℃温度下搅拌1.5h。然后将混合物倾入冰-水中并搅拌15min。过滤沉淀物并用水洗涤，得到2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸(70g，84％)。


2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯
将2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸(50g，0.22mol)在SOCl2(80mL)中的混合物回流加热4h，然后浓缩至干。使残留物溶于CH2Cl2(50mL)，向其中加入EtOH(80mL)，将该混合物于室温下搅拌1h。将该混合物倾入冰-水中并用EtOAc提取(3 x 100mL)。合并的提取物用sat.Na2CO3(80mL)、水(2 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(50g，88％)。


(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯
将2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(35g，0.14mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物于100℃加热5h。将该混合物倾入冰-水中，过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(11g，48％)。


6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯
将(E)-乙基2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸酯(11g，0.037mol)和SnCl2(83g，0.37mol)在乙醇中的混合物回流加热4小时。将该混合物浓缩至干，将该残留物倾入水中并用sat.aq.Na2CO3碱化至pH8。过滤沉淀的固体，滤液用乙酸乙酯提取(3 x 100mL)。合并的提取物用水洗涤(2 x 100mL)和盐水(150mL)，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯(3.0g，40％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.76(br s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，6.67-6.68(m，1H)，4.94(br s，2H)，4.32-4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35-1.31(t，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)205.0。

实施例565-氟-1H-吲哚-6-胺

1-氟-5-甲基-2，4-二硝基苯
在冰-冷却下，以使温度不超过35℃的速率，向HNO3(60mL)和H2SO4(80mL)的搅拌溶液中滴加入1-氟-3-甲基苯(28g，25mmol)。于室温下，将该混合物搅拌30min，然后倾入冰水(500mL)中。得到的沉淀物(1-氟-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-氟-3-甲基-2，4-二硝基苯的混合物，32g，约7:3比例)通过过滤收集，通过从50mL异丙基醚中重结晶纯化，得到纯的1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯，为白色固体(18g，36％)。


(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
将1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯(10g，50mmol)、DMA(12g，100mmol)和DMF(50mL)的混合物于100℃加热4h。冷却溶液并倾入水中。收集沉淀的红色固体，用水洗涤并干燥，得到(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(8.0g，63％)。


5-氟-1H-吲哚-6-胺
将(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(8.0g，31mmol)和阮内镍(8g)在EtOH(80mL)中的悬浮液在H2(40psi)、室温下搅拌1h。过滤后，浓缩滤液，残留物经胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到5-氟-1H-吲哚-6-胺(1.0g，16％)，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.56(br s，1H)，7.07(d，J＝12Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.91(br s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)150.1.
实施例575-氯代-1H-吲哚-6-胺

1-氯代-5-甲基-2，4-二硝基苯
在冰-冷却下，以使温度不超过35℃的速率，向HNO3(55mL)和H2SO4(79mL)的搅拌溶液中滴加入1-氯-3-甲基苯(25.3g，200mmol)。于环境温度下，将该混合物搅拌30min，然后倾入冰水(500mL)中。得到的沉淀物经过滤收集并通过重结晶纯化，得到1-氯-5-甲基-2，4-二硝基苯(26g，60％)。


(E)-2-(5-氯代-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
将1-氯-5-甲基-2，4-二硝基-苯(11.6g，50.0mmol)、DMA(11.9g，100mmol)在DMF(50mL)中的混合物于100℃加热4h。冷却溶液并倾入水中。沉淀的红色固体经过滤收集，用水洗涤并干燥，得到(E)-2-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(9.84g，72％)。


5-氯代-1H-吲哚-6-胺
将(E)-2-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(9.8g，36mmol)和阮内镍(9.8g)在EtOH(140mL)中的悬浮液在H2(1atm)、室温下搅拌4h。过滤后，浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到5-氯-1H-吲哚-6-胺(0.97g，16％)，为灰色粉末。1HNMR(CDCl3)δ 7.85(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，6.34(s，1H)，3.91(br s，1H)；MS(ESI)m/e(M+H+)166.0。

实施例586-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯

3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸
于0℃，向HNO3(95％，80mL)和H2SO4(98％，80mL)的混合物中缓慢加入3-甲基苯甲酸(50g，0.37mol)。加入后，将该混合物在低于30℃下搅拌1.5小时。然后使该混合物倾入冰-水中并搅拌15min。过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸和5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸的混合物(70g，84％)。向该混合物(70g，0.31mol)的EtOH(150mL溶液中)滴加入SOCl2(54g，0.45mol)。将该混合物回流加热2小时，然后在减压下浓缩至干。使残留物分配于EtOAc(100mL)和aq.Na2CO3(10％，120mL)之间。有机层用盐水洗涤(50mL)，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(20g)，将其一边放置。含水层经HCl酸化至pH 2～3，过滤沉淀的固体，用水洗涤并风干，得到3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸(39g，47％)。


3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯
将3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸(39g，0.15mol)和SOCl2(80mL)的混合物回流加热4h。减压蒸发过量的SOCl2，将该残留物滴加入EtOH(100mL)和Et3N(50mL)的溶液中。将该混合物于20℃搅拌1h，然后浓缩至干。使残留物溶于EtOAc(100mL)，用Na2CO3(10％，40mL x 2)、水(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(20g，53％)。


(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯
将3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(35g，0.14mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物于100℃加热5h。将该混合物倾入冰水中。过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(25g，58％)。


6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯
于室温下，将(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(30g，0.097mol)和阮内镍(10g)在EtOH(1000mL)中的混合物在50psi氢化2h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯，为灰白色固体(3.2g，16％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.38(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(t，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例596-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯

(E)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯
将5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(39g，0.15mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物于100℃加热5h。将该混合物倾入冰水中，过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到(E)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(15g，28％)。


6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯
于室温下，将(E)-乙基5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸酯(15g，0.050mol)和阮内镍(5g)在EtOH(500mL)中的混合物在50psi氢气下氢化2h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(3.0g，30％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.62(s，1H)，6.27-6.28(m，1H)，6.16(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32-1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例605-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺

磷酸2-叔-丁基-4-甲基苯基酯二乙基酯
于0℃，向NaH(60％在矿物油中，8.4g，0.21mol)的THF(200mL)悬浮液中滴加入2-叔-丁基-4-甲基苯酚(33g，0.20mol)的THF(100mL)溶液。将该混合物于0℃搅拌15min，然后于0℃滴加入氯代磷酸二乙基酯(37g，0.21mol)。加入后，将该混合物于环境温度下搅拌30min。反应物用饱和NH4Cl(300mL)猝灭，然后用Et2O(350mLx 2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，，然后真空蒸发，得到2-叔-丁基-4-甲基苯基二乙基磷酸酯(混有矿物油)，为无水油状物(60g，～100％)，其直接用于下一步骤。


1-叔-丁基-3-甲基苯
于-78℃、N2气氛下，向NH3(液体，1000mL)中加入磷酸2-叔-丁基-4-甲基苯基酯二乙基酯(60g，得自最后步骤的粗品，约0.2mol)的Et2O(无水，500mL)溶液。将小块锂金属加入到该溶液中，直至持续出现蓝色。反应混合物于-78℃搅拌15min，然后用sat.NH4Cl猝灭，直至混合物变为无色。蒸发液态NH3，使残留物溶于水。混合物用Et2O(400mL x 2)提取。合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发，得到1-叔-丁基-3-甲基苯(混有矿物油)，为无水油状物(27g，91％)，其直接用于下一步骤。


1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基-苯
于0℃，向HNO3(95％，14mL)加入H2SO4(98％，20mL)，然后滴加入1-叔-丁基-3-甲基苯(7.4g，～50mmol，得自最后步骤的粗品)并将温度保持在30℃以下。将该混合物于环境温度下搅拌30min，倾入碎冰(100g)中，并用EtOAc提取(50mL x 3)。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后蒸发，得到棕色油，其经胶柱层析纯化，得到1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基苯的混合物(2:1 by NMR)，为黄色油状物(9.0g，61％)。


(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
将1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基苯(9.0g，38mmol，经NMR测定为2:1)和DMA(5.4g，45mmol)在DMF(50mL)中的混合物回流加热2小时，然后使冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中并用EtOAc提取(50mL x 3)。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后蒸发，得到棕色油，其经柱纯化，得到(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5.0g，68％)。


5-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
将(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5.3g，18mmol)和氯化锡(II)二水合物(37g，0.18mol)的乙醇(200mL)溶液回流加热过夜。使该混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残留的浆状物用水稀释(500mL)并用10％aq.Na2CO3碱化至pH8。得到的悬浮液用乙酸乙酯提取(3 x 100mL)。用水和盐水洗涤乙酸乙酯提取物，经Na2SO4干燥并浓缩。残留的固体用CH2Cl2洗涤，得到黄色粉末，其经胶柱层析纯化，得到5-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(0.40g，12％)。1H NMR(DMSO.d6)δ 10.34(br s，1H)，7.23(s，1H)，6.92(s，1H)，6.65(s，1H)，6.14(s，1H)，4.43(br s，2H)，2.48(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。

通用方法IV酰基氨基吲哚的合成

使1当量合适的羧酸和1当量合适的胺溶于含有三乙胺(3当量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，搅拌该溶液。粗产物经反相制备型液相层析纯化，得到纯产物。

实施例61N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷甲酰胺

使2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(19mg，0.10mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸(19mg，0.10mmol)溶于含有三乙胺(28μL，0.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(42mg，0.11mmol)加入到该混合物中，将得到的溶液搅拌3小时。过滤粗品反应混合物，经反相HPLC纯化。ESI-MS m/z计算值362.2，实测值363.3(M+1)+；保留时间3.48分钟。

通用方法V酰基氨基吲哚的合成

在氮气下，将1当量合适的羧酸置于烘箱干燥的烧瓶中。加入最少量(3当量)的亚硫酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，于60℃将该溶液搅拌20分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，使得到的固体悬浮于最少量的无水吡啶中。将该溶液缓慢加入到1当量合适的胺溶于最少量无水吡啶中的搅拌溶液中。于110℃将得到的混合物搅拌15小时。将该混合物蒸发至干，悬浮于二氯甲烷中，然后用1N HCl提取3次。然后有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，然后经柱层析纯化。

实施例625-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物28)

在N2下，使1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(2.07g，10.0mmol)溶于亚硫酰氯(2.2mL)。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，将该溶液搅拌30分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，使得到的固体溶于含有三乙胺(2.8mL，20.0mmol)的无水二氯甲烷(15mL)中。将在15mL无水二氯甲烷中的5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(2.04g，10.0mmol)缓慢加入到反应物中。将得到的溶液搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物至50mL并用50mL 1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤3次。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯，为灰色固体(3.44g，88％)。ESI-MS m/z计算值392.4；实测值393.1(M+1)+保留时间3.17分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.80(s，1H)，8.64(s，1H)，7.83(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96-6.89(m，2H)，6.02(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.42-1.39(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06-1.03(m，2H)。

实施例631-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

在氮气下，使1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(1.09g，5.30mmol)溶于2mL亚硫酰氯。加入催化量的(0.3mL)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，将该反应混合物搅拌30分钟。蒸发过量的亚硫酰氯，使得到的使残留物溶于15mL二氯甲烷。将该溶液缓慢加入到2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(1.0g，5.3mmol)的含有三乙胺(1.69mL，12.1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。将得到的溶液搅拌10分钟。将溶剂蒸发至干，粗品反应混合物经硅胶柱层析纯化，使用在己烷中的5-50％乙酸乙酯的梯度液。合并纯的部分并蒸发至干，得到淡红色粉末(1.24g62％)。ESI-MS m/z计算值376.18，实测值377.3(M+1)+。保留时间3.47分钟。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.77(s，1H)，8.39(s，1H)，7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-6.87(m，4H)，6.03(s，3H)，1.44-1.37(m，2H)，1.33(s，9H)，1.05-1.00(m，2H)。

实施例641-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2-(1-甲基环丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

使1-甲基-2-(1-甲基环丙基)-1H-吲哚-5-胺(20.0mg，0.100mmol)和1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(20.6mg，0.100mmol)溶于含有三乙胺(42.1μL，0.300mmol)和磁力搅拌棒的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(42mg，0.11mmol)加入混合物中，于80℃搅拌得到的溶液6h。然后使粗产物经制备型HPLC纯化，用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2-(1-甲基环丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值388.2，实测值389.2(M+1)+。保留时间3.05分钟。

实施例651-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基)环丙烷甲酰胺

使1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-胺(40.0mg，0.200mmol)和1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(41.2mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.2μL，0.600mmol)和磁力搅拌棒的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)加入到混合物中，将得到的溶液于室温下搅拌5分钟。粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]-吲哚-7-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值388.2，实测值389.2(M+1)+。保留时间2.02分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.41(s，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，5.98(d，J＝0.7Hz，1H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，1.42-1.38(m，2H)，1.34(s，6H)，1.05-1.01(m，2H).
实施例665-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯

使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷碳酰氯(45mg，0.20mmol)和5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(49.3mg，0.200mmol)溶于含有磁力搅拌棒和三乙胺(0.084mL，0.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。将得到的溶液于室温下搅拌10分钟。然后粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯。ESI-MS m/z计算值434.2，实测值435.5.(M+1)+。保留时间2.12分钟。

实施例671-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.075g，0.36mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入HBTU(0.138g，0.36mmol)和Et3N(152μL，1.09mmol)。将该混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.074g，0.36mmol)的乙腈(1.94mL)溶液。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌3h。减压蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷。有机层用1N HCl(1 x3mL)和饱和NaHCO3水溶液(1 x 3mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗品物质经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.11g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.55(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04-6.90(m，4H)，6.06(s，1H)，6.03(s，2H)，4.79(t，J＝2.7Hz，1H)，3.46(d，J＝0.0Hz，2H)，1.41-1.39(m，2H)，1.26(s，6H)，1.05-1.02(m，2H)。

实施例671-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-基)环丙烷甲酰胺

使2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-胺(81.8mg，0.439mmol)和1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(90.4mg，0.439mmol)溶于含有二异丙基乙胺(0.230mL，1.32mmol)和磁力搅拌棒的乙腈(3mL)中。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(183mg，0.482mmol)加入到混合物中，将得到的溶液于70℃搅拌16h。蒸发溶剂，然后粗产物经40g硅胶纯化，使用5-50％乙酸乙酯在己烷中的梯度液，干燥后得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-基)环丙烷甲酰胺，为米色粉末(0.115g，70％)。ESI-MS m/z计算值374.2，实测值375.3(M+1)+。保留时间3.43分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.52(s，1H)，8.39(s，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10-6.89(m，5H)，6.03(s，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，1.82-1.77(m，4H)，1.41-1.34(m，2H)，1.04-0.97(m，2H).
实施例694-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯

使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷碳酰氯(43mg，0.19mmol)和4-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(60mg，0.19mmol)溶于含有磁力搅拌棒和三乙胺(0.056mL，0.40mmol)的二氯甲烷(1mL)。将得到的溶液于室温下搅拌两天。然后将粗产物蒸发至干，溶于最少量的N，N-二甲基甲酰胺中，然后经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯。ESI-MS m/z计算值503.2，实测值504.5.(M+1)+。保留时间1.99分钟。

实施例702-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯

2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
将2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(3.0g，9.9mmol)加入到无水THF(29mL)中并冷却至-78℃。以使内温维持在-60℃以下的速率缓慢加入0.5M的六甲基二硅氮烷基钾(20mL，9.9mmol)溶液。于-78℃继续搅拌1h。将甲基碘(727μL，11.7mmol)加入到混合物中。于室温下，将该混合物搅拌30分钟。用sat.aq.氯化铵猝灭该混合物，并分配于水和二氯甲烷之间。含水层用二氯甲烷提取，合并的有机相经Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(2.8g，88％)。


2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(2.77g，8.74mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，然后加入TFA(9.8mL)。将该混合物于室温下搅拌1.5h。将该混合物蒸发至干，使溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。产物经硅胶柱层析纯化(0-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.92g，50％)。


2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.91g，4.2mmol)溶于浓硫酸(3.9mL)并冷却至-10℃(盐/冰混合物)。用35分钟滴加入硝酸钠(0.36g，4.2mmol)的浓硫酸(7.8mL)溶液。于-10℃继续搅拌另外30min。将该混合物倾入冰中，产物用乙酸乙酯提取。合并的有机相用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。产物经硅胶柱层析纯化(5-30％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.34g，31％)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
向2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.10g，0.38mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入氯化锡二水合物(0.431g，1.91mmol)。将该混合物于微波炉中于120℃加热1h。混合物用乙酸乙酯稀释，然后加入水和饱和NaHCO3水溶液。通过采用乙酸乙酯的硅藻土塞过滤反应混合物。从含水层中分离有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.088g，99％)。


2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.079g，0.384mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入HBTU(0.146g，0.384mmol)和Et3N(160μL，1.15mmol)。将该混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.089g，0.384mmol)的乙腈(2.16mL)溶液。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌2h。减压蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷。有机层用1N HCl(1 x3mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(1 x 3mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗品物质经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.081g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(s，1H)，7.67(s，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.04-7.01(m，3H)，6.89(d，J＝0.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.06(s，2H)，4.25-4.17(m，2H)，3.91(q，J＝7.2Hz，1H)，1.72-1.70(m，2H)，1.61(s，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，4H)，1.13-1.11(m，2H).
实施例712-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯

2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(4.60g，16.7mmol)溶于THF/水(2:1，30mL)。加入LiOH H2O(1.40g，33.3mmol)，将该混合物于50℃搅拌3h。通过小心地加入3N HCl使该混合物呈碱性。产物用乙酸乙酯提取，合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸(4.15g，99％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酰胺
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)-丙酸(4.12g，16.6mmol)溶于乙腈(80mL)。加入EDC(3.80g，0.020mmol)、HOBt(2.70g，0.020mmol)、Et3N(6.9mL，0.050mmol)和氯化铵(1.34g，0.025mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯提取.合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，干燥得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酰胺(4.3g，99％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酰胺(200mg，0.81mmol)悬浮于THF(5ml)中并冷却至0℃。缓慢加入硼烷-THF复合物溶液(1.0M，2.4mL，2.4mmol)，将该混合物于室温下过夜。使该混合物冷却至0℃并用3N HCl小心地酸化。蒸发掉THF，加入水，混合物用乙酸乙酯洗涤。用50％ NaOH使含水层呈碱性，混合物用乙酸乙酯提取。干燥合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺(82mg，43％)。


2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺(137mg，0.587mmol)溶于THF(5mL)并冷却至0℃。加入Et3N(82μL，0.59mmol)和二碳酸二叔丁基酯(129mg，0.587mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯提取。残留物经硅胶层析纯化(10-40％乙酸乙酯在己烷中)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(131mg，67％)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
向2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(80mg，0.24mmol)的THF(9mL)和水(2mL)溶液中加入甲酸铵(60mg，0.96mmol)，接着加入10％ Pd/C(50mg)。将该混合物于室温下搅拌45分钟。滤除Pd/C，蒸发除去有机溶剂。剩余的含水层用二氯甲烷提取。合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(58mg，80％)。


2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
使2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(58mg，0.19mmol)、1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)环丙烷羧酸(47mg，0.23mmol)、EDC(45mg，0.23mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)和Et3N(80μL，0.57mmol)溶于DMF(4mL)并于室温下搅拌过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干。残留物经硅胶层析纯化(10-30％乙酸乙酯在己烷中)，得到2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(88mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18-7.16(m，2H)，7.02-6.94(m，3H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.19(d，J＝1.5Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.54(m，1H)，3.33(d，J＝6.2Hz，2H)，1.68(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.35(s，6H)，1.09(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。

实施例72(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚
在氮气下，向苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯4-甲基酯(1.58g，5.50mmol)的无水DMF(10mL)搅拌溶液中加入2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(1.00g，4.58mmol)，接着加入Cs2CO3(2.99g，9.16mol)。在氮气下，将该混合物搅拌并于80℃加热。20小时后，经LCMS观察到50％的转化。用Cs2CO3(2.99g，9.16mol)和(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.58g，5.50mmol)再处理反应混合物并于80℃加热24小时。冷却反应混合物至室温。过滤固体并用乙酸乙酯和己烷(1:1)洗涤。分离各层，有机层用水(2x 10mL)和盐水(2 x 10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/己烷＝1.5/1)，得到(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚(1.0g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.2，9.1Hz，1H)，7.49(d，J＝9.1Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.52-4.45(m，3H)，4.12(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.78(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.51(s，9H)，1.33(s，3H).

(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺
向(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚(1.0g，3.0mmol)的乙醇(20mL)和水(5mL)的搅拌溶液中加入甲酸铵(0.76g，12mmol)，接着缓慢加入10％披钯碳(0.4g)。将该混合物于室温下搅拌1h。通过硅藻土塞过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。滤液经减压蒸发，使粗产物溶于乙酸乙酯。有机层用水(2x 5mL)和盐水(2 x 5mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺(0.89g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.04(d，J＝4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.05(s，1H，)，4.38-4.1(m，2H)，4.21(dd，J＝7.5，16.5Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.33(br s，2H)，1.40(s，3H)，1.34(s，9H)，1.25(s，3H).

N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.73g，3.0mmol)中加入亚硫酰氯(660μL，9.0mmol)和DMF(20μL)。将该混合物搅拌30分钟，然后减压蒸发过量的亚硫酰氯。向得到的酰氯中加入二氯甲烷(6.0mL)和Et3N(2.1mL，15mmol)。将(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺(3.0mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液加入到冷却的酰氯溶液中。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌45分钟。过滤反应混合物，滤液经减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝3/7)，得到N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(1.33g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(d，J＝2Hz，1H，)，7.31(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.27(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.02(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.92(br s，1H)，6.22(s，1H)，4.38-4.05(m，3H)，3.91(dd，J＝5，8Hz，1H)，3.75(dd，J＝5，8Hz，1H)，2.33(q，J＝8Hz，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，9H)，1.22(s，3H)，1.10(q，J＝8Hz，2H).

N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并-[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰
向N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(1.28g，2.43mmol)在甲醇(34mL)和水(3.7mL)的搅拌溶液中加入对-甲苯磺酸-水合物(1.87g，9.83mmol)。搅拌反应混合物并于80℃加热25分钟。减压蒸发溶剂。使粗产物溶于乙酸乙酯。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2 x 10mL)和盐水(2 x 10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝13/7)，得到N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(0.96g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.50(d，J＝2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.27(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.02(br s，1H)，6.96(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.35(dd，J＝8，15Hz，1H)，4.26(dd，J＝4，15Hz，1H，)，4.02-3.95(m，1H)，3.60(dd，J＝4，11Hz，1H)，3.50(dd，J＝5，11Hz，1H)，1.75(q，J＝8Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.14(q，J＝8Hz，3H).
实施例733-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙酸

3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸
向N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺(97mg，0.20mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(130mg，0.30mmol)。将该混合物于室温下搅拌3h。滤除固体并用EtOAc洗涤。将滤液分配于EtOAc和水之间。含水层用EtOAc提取两次，合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂后，残留物经制备型TLC纯化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸，其无须进一步纯化而使用。


3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙酸
于0℃，向3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸(50mg，0.10mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入NaBH4(19mg，0.50mmol)。将该混合物于室温下搅拌15min。使得到的混合物分配于EtOAc和水之间。含水层用EtOAc提取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。除去溶剂后，使残留物溶于DMSO并经制备型LC/MS纯化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36(s)，7.27-7.23(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.71(s，3H)，4.59(q，J＝10.3Hz，1H)，4.40-4.33(m，2H)，1.70(d，J＝1.9Hz，2H)，1.15(q，J＝4.0Hz，2H).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ 173.6、173.1、150.7、144.1、143.6、136.2、135.4、134.3、131.7、129.2、129.0、127.6、126.7、116.6、114.2、112.4、110.4、110.1、99.7、70.3、48.5、32.6、30.9、30.7、16.8。MS(ESI)m/e(M+H+)501.2。

实施例74(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘(dideuterium)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯
向1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸(190mg，1.0mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入4-甲基苯磺酸(19mg，0.10mmol)。将该混合物于80℃加热过夜。真空下浓缩反应混合物，使分配于EtOAc和水之间。含水层用EtOAc提取两次，合并的有机层用sat.NaHCO3和盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂后，真空干燥残留物，得到1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(190mg，91％)，其无须进一步纯化而使用。。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.76-6.71(m，2H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，3.56(s，3H)，1.50(q，J＝3.6Hz，2H)，1.08(q，J＝3.6Hz，2H)。


1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸甲酯
向1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(21mg，0.10mmol)和CD2Br2(35mg，0.20mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入Cs2CO3(19mg，0.10mmol)。将该混合物于120℃加热30min。使反应混合物分配于EtOAc和水之间。含水层用EtOAc提取两次，合并的有机层用1NNaOH和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂后，真空干燥残留物得到1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(22mg)，其无须进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.76-6.71(m，2H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，3.56(s，3H)，1.50(q，J＝3.6Hz，2H)，1.08(q，J＝3.6Hz，2H)。


1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸
向1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(22mg，0.10mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入NaOH(1N，0.25mL，0.25mmol)。将该混合物于80℃加热2h。使反应混合物分配于EtOAc和1N NaOH之间。含水层用EtOAc提取两次，用1N HCl中和并用EtOAc提取两次。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂后，真空干燥残留物，得到1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(21mg)，其无须进一步纯化而使用。


(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(21mg，0.10mmol)、(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺(30mg，0.10mmol)、HATU(42mg，0.11mol)的DMF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.030mL，0.22mmol)。于室温下该混合物加热5min。使反应混合物分配于EtOAc和水之间。含水层用EtOAc提取两次，合并的有机层用1N NaOH、1N HCl和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂后，残留物经胶柱层析纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(24mg，49％得自1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯)。MS(ESI)m/e(M+H+)493.5。


(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(24mg，0.050mmol)在甲醇(0.5mL)和水(0.05mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(2.0mg，0.010mmol)。将该混合物于80℃加热30min。使反应混合物分配于EtOAc和水之间。含水层用EtOAc提取两次，合并的有机层用sat.NaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂后，使残留物经制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(12mg，52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝22.8，14.0Hz，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.28(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，4.19(dd，J＝15.1，4.5Hz，1H)，4.05(q，J＝7.1Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.3，4.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，1.60(q，J＝3.5Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.02(q，J＝3.5Hz，2H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ 171.4，149.3，147.1，146.5，134.8，132.3，129.2，126.5，123.6，114.3，111.4，110.4，109.0，107.8，98.5，70.4，63.1，46.6，31.6，30.0，29.8，15.3。MS(ESI)m/e(M+H+)453.5。

还应该注意到，通过用试剂CHDBR2取代CD2BR2并按照实施例74中描述的方法，可合成该化合物的一氘化的类似物。而且，如本文所述的该化合物的二氘化类似物(如式I的类似物)可用已知的合成方法以及本文所述的方法制备。二氘化类似物包括本发明化合物的二氘化和一-氘化类似物两者。当用下述测定法测试时，所述化合物的二氘化类似物和一氘化类似物显示出可测量的活性。

实施例754-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.068g，0.33mmol)加入亚硫酰氯(72μL，0.99mmol)和DMF(20μL)。将该混合物搅拌30分钟，然后减压蒸发过量的亚硫酰氯。向得到的酰氯中加热二氯甲烷(0.5mL)和Et3N(230μL，1.7mmol)。将4-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊烷腈(0.33mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到该酰氯溶液，于室温下搅拌该混合物1.5h。得到的混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl(2 x 2mL)、饱和NaHCO3水溶液(2 x 2mL)和盐水(2 x 2mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。


4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸
将1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.060g，0.15mmol)和KOH(0.081g，1.5mmol)在50％ EtOH/水(2mL)中的混合物在微波炉中，于100℃加热1h。减压蒸发溶剂。使粗产物溶于DMSO(1mL)，过滤并经反相制备型HPLC纯化，得到4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.98(s，1H)，10.79(s，1H)，8.44(s，1H)，7.56(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.05(s，1H)，6.02(s，2H)，1.97-1.87(m，4H)，1.41-1.38(m，2H)，1.30(s，6H)，1.04-1.02(m，2H)。

实施例761-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
于0℃，向LiAlH4(1.0M在THF中，1.2mL，1.2mmol)在THF(5.3mL)中的冷却溶液中滴加入2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.20g，0.76mmol)的THF(3.66mL)溶液。加入后，使该混合物升温至室温并于室温下搅拌3h。将该混合物冷却至0℃。缓慢加入水(2mL)，接着小心地加入15％ NaOH(2mL)和水(4mL)。将该混合物于室温下搅拌0.5h，然后通过使用乙酸乙酯的短硅藻土塞过滤。从含水层中分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.14g，81％)。


2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
向2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.13g，0.60mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氯化锡二水合物(0.67g，3.0mmol)。将该混合物于微波炉中，于120℃加热1h。混合物用乙酸乙酯稀释，然后加热水和饱和NaHCO3水溶液。通过采用乙酸乙酯的硅藻土塞过滤反应混合物。从含水层中分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.093g，82％)。


1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.10g，0.49mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中加入HBTU(0.185g，0.49mmol)和Et3N(205μL，1.47mmol)。将该混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.093g，0.49mmol)在乙腈(2.7mL)中的浆状物。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌5.5小时。减压蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷。有机层用1N HCl(1x 3mL)和饱和NaHCO3水溶液(1 x 3mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗品物质经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝13/7)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.095g，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.74(s，1H)，8.38(s，1H)，7.55(s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02-6.90(m，4H)，6.06(s，1H)，6.02(s，2H)，4.76(t，J＝5.3Hz，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，1.41-1.38(m，2H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.02(m，2H).
实施例771-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
使2-叔-丁基-N-甲基-1H-吲哚-5-胺(20.2mg，0.100mmol)和1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(20.6mg，0.100mmol)溶于含有三乙胺(42.1μL，0.300mmol)和磁力搅拌棒的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(42mg，0.11mmol)加入到混合物中，将得到的溶液于80℃搅拌16h。然后使粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值390.2，实测值391.3(M+1)+。保留时间3.41分钟。

实施例78N-(2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺

将氢化钠(0.028g，0.70mmol，在油中的60％重量分散液)缓慢加入到N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)环丙烷甲酰胺(0.250g，0.664mmol)在4.5mL无水四氢呋喃(THF)和0.5mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合液的搅拌溶液中。将得到的悬浮液搅拌2分钟，然后碘代甲烷(0.062mL，1.0mmol)加入到反应混合物中。需要另外两等份氢化钠和碘代甲烷以消耗所有的起始原料(通过LC/MS监测)。将粗反应产物蒸发至干，再溶于最少量的DMF中并经制备型LC/MS层析纯化，得到纯产物(0.0343g，13％)ESI-MS m/z计算值404.2，实测值405.3(M+1)+。保留时间3.65分钟。

实施例791-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

将5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(1.18g，3.0mmol)加入到LiBH4(132mg，6.0mmol)的THF(10mL)和水(0.1mL)的溶液中。于25℃将该混合物搅拌16h，然后用水猝灭(10mL)，通过加入1N HCl使缓慢酸化。混合物用三份50-mL的乙酸乙酯提取。有机提取物经Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(770mg，73％)。经反相HPLC进一步纯化成少量。ESI-MS m/z计算值350.4，实测值351.3(M+1)+；保留时间2.59分钟。

实施例805-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
使5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(392mg，1.0mmol)和LiOH(126mg，3mmol)溶于H2O(5mL)和1，4-二氧六环(3mL)。将该混合物在100℃油浴中加热24小时，然后使其冷却至室温。将该混合物用1N HCl酸化，并用三份20mL二氯甲烷提取。有机提取物经Na2SO4干燥并蒸发，得到5-(1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(302mg，83％)。经反相HPLC进一步纯化成少量。ESI-MS m/z计算值364.1，实测值365.1(M+1)+；保留时间2.70分钟。


5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺
使5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(36mg，0.10mmol)和2-甲基丙-2-胺(8.8mg，0.12mmol)溶于含有三乙胺(28μL，0.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(46mg，0.12mmol)加入到混合物中，将得到的溶液搅拌3小时。过滤该混合物，经反相HPLC纯化得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值419.2，实测值420.3(M+1)+；保留时间3.12分钟。

实施例81N-(3-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)溶于AcOH(2mL)的溶液温热至45℃，向该混合物中加入NaNO2(9mg)的H2O(0.03mL)溶液。于45℃将该混合物搅拌30min，然后收集沉淀，用Et2O洗涤。该物质无须进一步纯化而用于下一步骤。向该粗品物质，1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-亚硝基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺中加入AcOH(2mL)和Zn粉(5mg)。于环境温度下将该混合物搅拌1h。将EtOAc和H2O加入到混合物中。分离各层，有机层用sat.aq.NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。使残留物溶于DMF(1mL)并用prep-HPLC纯化。LCMSm/z 392.3；保留时间2.18min。

实施例821-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(120mg，0.31mmol)的无水DMF-THF(3.3mL，1:9)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，49mg，1.2mmol)。在N2下30分钟后，使悬浮液冷却至-15℃并滴加入甲烷磺酰氯(1.1eq.)的DMF(0.5mL)溶液。于-15℃，将该反应混合物搅拌30min，然后于室温下搅拌6h。于0℃加入水(0.5mL)，除去溶剂，残留物用MeOH稀释，过滤并经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 11.6(s，1H)，8.7(s，1H)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，6.95(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，2H)，3.07(s，3H)，1.56-1.40(m，9H)，1.41(dd，J1＝4.0Hz，J2＝6.7Hz，2H)，1.03(dd，J1＝4.0Hz，J2＝6.7Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)455.5。

实施例831-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
经2分钟，将刚刚重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(0.278g，1.56mmol)滴加入1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.500g，1.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。使该反应混合物避光并搅拌5分钟。将得到的绿色溶液倾入40mL水中。过滤形成的灰色沉淀物并用水洗涤，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.564g，91％)。ESI-MS m/z计算值398.0，实测值399.3(M+1)+。保留时间3.38分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.37(s，1H)，8.71(s，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.03(s，2H)，1.43-1.40(m，2H)，1.09-1.04(m，2H).

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
将苯基硼酸(24.6mg，0.204mmol)加入到含有纤维催化剂1001(FibreCat 1001)(6mg)和1M碳酸钾水溶液(0.260mL)的1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(39.9mg，0.100mmol)的乙醇(1mL)溶液中。然后，将该反应混合物于130℃、在微波反应器中加热20分钟。然后使粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值396.2，实测值397.3(M+1)+。保留时间3.52分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.98-6.87(m，2H)，6.02(s，2H)，1.43-1.39(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)。

实施例841-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺
将POCl3(12g，80mmol)滴加入到保持在-20℃的DMF(40mL)。加入完成后，使该反应混合物温热至0℃并搅拌1h。加入1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(3.0g，8.0mmol)并使该混合物温热至25℃。搅拌30分钟后，将该反应混合物倾入冰中并搅拌2h。然后使该混合物于100℃加热30min。冷却混合物，收集固体沉淀物并用水洗涤。然后使该固体溶于200mL二氯甲烷并用200mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机物经Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺(2.0g，61％)。ESI-MSm/z计算值404.5，实测值405.5(M+1)+；保留时间3.30分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.48(s，1H)，10.39(s，1H)，8.72(s，1H)，8.21(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.04-7.03(m，1H)，6.97-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，1.53(s，9H)，1.42-1.39(m，2H)，1.05-1.03(m，2H)。


(Z)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羟基亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(21mg，0.30mmol)。搅拌48小时后，将混合物蒸发至干经柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羟基亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(81mg，77％)。ESI-MS m/z计算值419.5，实测值420.5(M+1)+；保留时间3.42分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.86(s，0.5H)，10.55(s，0.5H)，8.56-8.50(m，2H)，8.02(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，1.43(s，9H)，1.40-1.38(m，2H)，1.04-1.01(m，2H)。


1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺
使(Z)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羟基亚氨基)-甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(39mg，0.090mmol)溶于乙酐(1mL)并回流加热3h。在冰浴中冷却混合物，收集沉淀物并用水洗涤。在高真空下进一步干燥该固体，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值401.5，实测值402.5(M+1)+；保留时间3.70分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.72(s，1H)，8.79(s，1H)，7.79(s，1H)，7.32(m，2H)，7.03-7.02(m，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.03(s，2H)，1.47(s，9H)，1.43-1.41(m，2H)，1.06-1.04(m，2H)。

实施例851-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

在密封管中，将1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(75mg，0.20mmol)和碘代甲烷(125μL，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液于120℃加热24h。过滤反应物，经反相HPLC纯化，ESI-MS m/z计算值390.5，实测值391.3(M+1)+；保留时间2.04分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.30(s，1H)，8.39(s，1H)，7.51(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.03(s，2H)，2.25(s，3H)，1.40-1.38(m，11H)，1.03-1.01(m，2H)。

实施例861-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

于-78℃，将约100μL亚乙基二氧化物(ethylene dioxide)在反应管中冷凝。加入1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.50mmol)和三氯化铟(20mg，0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，于100℃，将该反应混合物在微波炉中照射20min。收集挥发物，残留物经胶柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(5mg，3％)。ESI-MSm/z计算值420.5，实测值421.3(M+1)+；保留时间1.67分钟。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 8.78(s，1H)，7.40(m，1H)，7.33(s，1H)，7.08(m，1H)，6.95-6.87(m，3H)，6.79(m，1H)，5.91(s，2H)，3.51(dd，J＝5.9，7.8Hz，2H)，2.92-2.88(m，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.41(s，9H)，1.06(m，2H)。

实施例872-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)乙酸

向2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(0.010g，0.025mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入LiOH.H2O(0.002g，0.05mmol)和水(0.15mL)。将该混合物于室温下搅拌2h。将二氯甲烷(3mL)加入到反应混合物中，有机层用1N HCl(2 x 1.5mL)和水(2 x 1.5mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并过滤。滤液经减压蒸发，得到2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.53(s，1H)，10.90(s，1H)，8.42(s，1H)，7.57(s，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-6.90(m，4H)，6.17(s，1H)，6.02(s，2H)，3.69(s，2H)，1.41-1.39(m，2H)，1.04-1.02(m，2H)。

实施例885-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸

使5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(30mg，0.069mmol)溶于含有磁力搅拌棒和氢氧化锂(30mg，0.71mmol)的1，4-二氧六环(1.5mL)和水(2mL)的混合物中。将得到的溶液于70℃搅拌45分钟。然后用2.6M盐酸酸化粗产物并用等体积的二氯甲烷提取3次。合并二氯甲烷提取物，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干。使残留物溶于最少量的N，N-二甲基甲酰胺，然后经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸。ESI-MS m/z计算值434.2，实测值435.5。保留时间1.85分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，9.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.22(d，J＝2.3Hz，1H)，6.02(s，2H)，1.43-1.40(m，2H)，1.37(s，9H)，1.06-1.02(m，2H)。

实施例891-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)溶于二氯乙烷(0.20mL)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-酮(0.20mL)。加入三氟乙酸(0.039mL)，将得到的溶液搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)，将该反应混合物搅拌30分钟。然后将粗品反应混合物蒸发至干，溶于N，N-二甲基甲酰胺并经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液。


1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(40.3mg，0.0711mmol，为三氟乙酸盐)溶于甲苯(1mL)。向得到的溶液中加入2，3，5，6-四氯代环己-2，5-二烯-1，4-二酮(35mg，0.14mmol)。将得到的悬浮液在100℃油浴中加热10分钟。然后将粗产物蒸发至干，溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺并经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值450.2，实测值451.5(M+1)+。保留时间1.59分钟。

实施例90N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-氰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(375mg，0.934mmol)溶于35mL乙酸乙酯。于100℃、100巴氢气下，通过连续流氢化反应器使含有10％披钯碳的该溶液再循环8h。然后将粗产物蒸发至干，在12g硅胶上纯化，使用0-100％乙酸乙酯(含有0.5％三乙基胺)在己烷中的梯度液，得到N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺(121mg，32％)。ESI-MS m/z计算值405.2，实测值406.5(M+1)+。保留时间1.48分钟。

实施例915-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲酰胺

5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲酰胺
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-氰基-1H-吲哚-5-基)-环丙烷甲酰胺(45mg，0.11mmol)悬浮于甲醇(1.8mL)、30％过氧化氢水溶液(0.14mL，4.4mmol)和10％氢氧化钠水溶液(0.150mL)的混合物中。于室温下，将得到的悬浮液搅拌72h。然后用亚硫酸钠猝灭过氧化氢。反应混合物用0.5mL N，N-二甲基甲酰胺稀释，过滤并经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值419.2，实测值420.3(M+1)+。保留时间1.74分钟。

实施例921-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-(甲基亚磺酰氨基-甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-(甲基亚磺酰氨基甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
使N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(20mg，0.049mmol)溶于含有三乙胺(20.6μL，0.147mmol)和磁力搅拌棒的DMF(0.5mL)。然后将甲烷磺酰氯(4.2μL，0.054mmol)加入到反应混合物中。于室温下，将该反应混合物搅拌12h。粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-(甲基亚磺酰氨基甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值483.2，实测值484.3(M+1)+。保留时间1.84分钟。

实施例93N-(7-(乙酰氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

使N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(20mg，0.049mmol)溶于含有三乙胺(20.6μL，0.147mmol)和磁力搅拌棒的DMF(0.5mL)。然后将乙酰氯(4.2μL，0.054mmol)加入到反应混合物中。于室温下，将该反应混合物搅拌16h。粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到N-(7-(乙酰氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值447.2，实测值448.3(M+1)+。保留时间1.76分钟。

实施例94N-(1-乙酰基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺

于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(120mg，0.31mmol)的无水DMF-THF(3.3mL，1:9)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，49mg，1.2mmol)。在N2下30分钟后，将该悬浮液冷却至-15℃，滴加入乙酰氯(1.1eq.)的DMF(0.5mL)溶液。于-15℃，将该反应混合物搅拌30min，然后于室温下搅拌6h。于0℃加入水(0.5mL)，除去溶剂，残留物用MeOH稀释，过滤并经制备型HPLC纯化，得到N-(1-乙酰基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 8.9(s，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝1.5Hz，1H)，6.93(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(bs，1H)，6.02(s，2H)，2.80(s，3H)，1.42-1.40(m，11H)，1.06-1.05(m，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)419.3。

实施例95N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺


N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并-[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向2-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙基氨基甲酸叔-丁基酯(620mg，1.08mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入TFA(2mL)。将该反应物于室温下搅拌1.5小时，然后用固体NaHCO3中和。使该溶液分配于H2O和CH2Cl2之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到为乳白色固体的产物(365mg，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.38(s，1H)，7.87(br s，3H，NH3+)，7.52(s，1H)，7.45-7.38(m，3H)，7.32(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.46(m，2H)，3.02(m，2H)，1.46(m，2H)，1.41(s，9H)，1.14(m，2H).HPLC保留时间1.66min，10-99％CH3CN，3min run；ESI-MS 474.4m/z(M+H+)。


N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺(47mg，0.10mmol)和Et3N(28μL，0.20mmol)的DMF(1mL)溶液中加入乙酰氯(7.1μL，0.10mmol)。将该混合物于室温下搅拌1小时，然后过滤，经反相HPLC纯化(10-99％ CH3CN/H2O)，得到N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.35(s，1H)，8.15(t，J＝5.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43-7.31(m，4H)，6.17(s，1H)，4.22(m，2H)，3.30(m，2H)，1.85(s，3H)，1.47(m，2H)，1.41(s，9H)，1.13(m，2H).HPLC保留时间2.06min，10-99％ CH3CN，3min run；ESI-MS516.4 m/z(M+H+)。

实施例961-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烯甲酰胺

在N2下，使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(320mg，0.84mmol)溶于由无水DMF(0.5mL)和无水THF(5mL)组成的混合物中。于室温下加入NaH(60％在矿物油中，120mg，3.0mmol)。搅拌30分钟后，使该混合物冷却至-15℃，然后滴加入表氯醇(79μL，1.0mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。于-15℃，将该反应混合物搅拌15min，然后于室温下搅拌8h。加入MeOH(1mL)，将该混合物在微波炉中于105℃加热10分钟。冷却混合物，过滤并经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.44(s，1H)，7.59(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.03(s，2H)，4.33(dd，J＝15.0，4.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)，4.02(ddd，J＝8.7，4.8Hz，1H)，3.41-3.32(m，2H)，3.30(s，3H)，1.41(s，9H)，1.41-1.38(m，2H)，1.03(dd，J＝6.7，4.0Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)465.0。

实施例971-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-(甲基-氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

在N2下，使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(320mg，0.84mmol)溶于由无水DMF(0.5mL)和无水THF(5mL)组成的混合物中。于室温下加入NaH(60％在矿物油中，120mg，3.0mmol)。搅拌30分钟后，使该混合物冷却至-15℃，然后滴加入表氯醇(79μL，1.0mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。于-15℃，将该反应混合物搅拌15min，然后于室温下搅拌8h。加入MeNH2(2.0M在MeOH中，1.0mL)，将该混合物在微波炉中于105℃加热10分钟。冷却混合物，过滤并经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.50(s，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.35(dd，J＝14.3，8.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，1H)，6.94(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.20(d，J＝2.3Hz，1H)，6.03(s，2H)，2.82(d，J＝4.7Hz，1H)，2.72(d，J＝4.7Hz，1H)，2.55(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.43(s，9H)，1.39(dd，J＝6.4，3.7Hz，2H)，1.04(dd，J＝6.5，3.9Hz，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)464.0。

实施例98(S)-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺


苯磺酸(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基酯
向(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(3.0g，6.1mmol)的二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中加入三乙胺(2mL)和对-甲苯磺酰氯(1.3g，7.0mmol)。18小时后，使该反应混合物分配于10mL水和10mL乙酸乙酯之间。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化(0-60％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基-苯磺酸酯(3.21g，86％).LC/MS(M+1)＝641.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.77(d，2H，J＝16Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，7.35(d，2H，J＝16Hz)，7.31(m，3H)，6.96(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.22(s，1H)，4.33(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，2.46(s，3H)，2.40(br s，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H).

(R)-N-(1-(3-Azid邻-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基苯磺酸酯(3.2g，5.0mmol)的DMF(6mL)的搅拌溶液中加入叠氮化钠(2.0g，30mmol)。将该反应物于80℃加热2h。使该混合物分配于20mL乙酸乙酯和20mL水之间。分离各层，蒸发有机层。残留物用柱层析纯化(0-85％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-N-(1-(3-azid邻-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺(2.48g)。LC/MS(M+1)＝512.5。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(d，1H，J＝2Hz)，7.31(m，3H)，6.96(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.22(s，1H)，4.33(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，2.40(br s，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H).

(S)-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
在氢气囊填充的氢气下，向(R)-N-(1-(3-azid邻-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(2.4g，4.0mmol)的MeOH(25mL)搅拌溶液中加入5％Pd/C(2.4g)。18小时后，通过硅藻土过滤反应混合物，用300mL乙酸乙酯洗涤。有机层用1N HCl洗涤并蒸发，得到(S)-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺(1.37g)。MS(M+1)＝486.5。

实施例99(S)-甲基3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯

向(R)-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(0.10g，0.20mmol)的甲醇(1mL)搅拌溶液中加入2滴三乙胺和甲基氯代甲酰氯(0.020mL，0.25mmol)。30分钟后，过滤反应混合物，用反相HPLC纯化，得到(S)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基氨基甲酸甲基酯。在3分钟操作中的保留时间是1.40分钟。LC/MS(M+1)＝544.3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.30(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.28(m，1H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.14(d，1H，J＝8Hz)，7.04(br s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.24(s，1H)，5.19(1H，br s)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.70(s，3H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.26(m，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H)。

实施例1004-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于0℃，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环-丙烷甲酰胺(851mg，2.26mmol)的乙酸(60mL)溶液中加入NaBH3CN(309mg，4.91mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌5min，此后经LCMS未能检出起始原料。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(5-40％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(760mg，89％)。


4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基二氢吲哚-1-基)丁酸
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(350mg，0.93mmol，1eq)的无水甲醇(6.5mL)和AcOH(65μL)溶液中加入4-氧代丁酸(15％在水中，710mg，1.0mmol)。搅拌20分钟后，一次性加入NaBH3CN(130mg，2.0mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌另外4h。于0℃，通过加入AcOH(0.5mL)猝灭反应混合物，减压除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(5-75％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基二氢吲哚-1-基)丁酸(130mg，30％)。


4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸
使4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基二氢吲哚-1-基)丁酸(130mg，0.28mmol)溶于乙腈-H2O-TFA的混合物中。减压除去溶剂，使得到的残留物溶于CDCl3。短暂暴露于日光(5-10min)后，溶液转变为紫色。于室温下，将该混合物在开放的气氛中搅拌，直至起始原料完全消失(8h)。减压除去溶剂，残留物经反相HPLC纯化，得到4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.03(dd，J＝9.4，1.9Hz，1H)，7.00-6.98(m，2H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.02(s，2H)，4.29-4.24(m，2H)，2.48(dd，J＝6.9，6.9Hz，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.69(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.09(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)463.0.
实施例1011-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(4-(2-羟基乙基-氨基)-4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

向4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸(10mg)的无水DMF(0.25mL)溶液中顺序加入Et3N(9.5mL，0.069mmol)和HBTU(8.2mg，0.022mmol)。于60℃搅拌10分钟后，加入乙醇胺(1.3μL，0.022mmol)，于60℃，将该混合物搅拌4小时。经制备型HPLC纯化后，获得1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(4-(2-羟基乙基-氨基)-4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(5.8mg，64％)。MS(ESI)m/e(M+H+)506.0。

实施例1021-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

于室温、N2下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(62mg，0.16mmol)的无水DMF(0.11mL)和THF(1mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，21mg，0.51mmol)。搅拌30分钟后，使该混合物冷却至0℃并加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(11mL，0.14mmol)。于0℃，将该反应混合物搅拌5min，然后于室温下搅拌10h。混合物经制备型HPLC纯化，在Pd-C(10mg)存在下，使得到的固体溶于DMF(0.6mL)。于室温下，将该混合物在开放气氛中搅拌过夜。过滤反应混合物，经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。MS(ESI)m/e(M+H+)462.0。

实施例1033-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸

N-(2-叔-丁基-1-(2-氯代乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温、N2下，向N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(71mg，0.17mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中加入氯代乙醛(53μL，0.41mmol)。搅拌20分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(90mg，0.42mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。产物经硅胶柱层析纯化(2-15％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-氯代乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(51mg，63％)。


N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
将N-(2-叔-丁基-1-(2-氯代乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(51mg)、NaCN(16mg，0.32mmol)和KI(cat)在EtOH(0.6mL)和水(0.3mL)中合并并于微波炉中，于110℃加入30分钟。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(2-15％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(24mg，48％)。


3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸
使N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺(24mg，0.050mmol)溶于50％ aq.KOH(0.5mL)和1，4-二氧六环(1mL)中。将该混合物于125℃加热2h。除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化。使残留物溶于CDCl3(1mL)，然后短暂暴露于日光。搅拌形成的紫色溶液，直至起始原料完全消失(1h)。减压除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸.MS(ESI)m/e(M+H+)485.0。

实施例1041-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烯甲酰胺

于室温、N2下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟代二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(340mg，0.86mmol)在含有1％乙酸的无水MeOH(5.7mL)溶液中加入乙二醛40％的水(0.60mL，5.2mmol)溶液。搅拌20分钟后，一次性加入NaBH3CN(120mg，1.9mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱层析纯化(10-40％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黄色油状物，用含有0.05％ TFA和CDCl3的50/50CH3CN-H2O进行测量。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(20-35％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.92(s，2H)，4.21(dd，J＝6.9，6.9Hz，2H)，3.68(m，2H)，2.28(s，1H)，1.60(dd，J＝3.7，6.7Hz，2H)，1.35-1.32(m，9H)，1.04(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)439.0.
实施例1051-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羟基-丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

3-(苄氧基)丙醛
于室温、N2下，向PCC(606mg，2.82mmol)的无水二氯甲烷(8mL)的悬浮液中加入3-苄氧基-1-丙醇(310mg，1.88mmol)在无水二氯甲烷中的溶液。反应混合物于室温下搅拌过夜，通过硅藻土过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(1-10％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(苄氧基)丙醛(243mg，79％)。


1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟代二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(160mg，0.50mmol)的无水二氯甲烷(3.4mL)溶液中加入3-(苄氧基)丙醛(160mg，0.98mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(140mg，0.65mmol)，于室温下，将该反应混合物搅拌4h。减压除去溶剂，使残留物溶于含有0.05％TFA的50/50 CH3CN-H2O的混合物中。将该混合物浓缩至干，使残留物溶于CDCl3(5mL)并短暂暴露于日光。于室温下，将紫色溶液在开放的气氛中搅拌2h。减压除去溶剂，在1atm H2下，将残留物用Pd-C(10mg)在MeOH(2mL)中处理2h。通过硅藻土过滤催化剂，减压除去溶剂。残留物经制备型TLC(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(18mg，8％得自1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟代二氢吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.85(d，J＝11.7Hz，1H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.94(s，2H)，4.25-4.21(m，2H)，3.70(dd，J＝5.7，5.7Hz，2H)，1.93-1.86(m，2H)，1.61(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.04(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)453.0。

实施例106N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

N-(1-(2-叠氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺(73mg，0.19mmol)的无水二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入氯代乙醛(60μL，0.24mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(52mg，0.24mmol)，于室温下，将该反应混合物搅拌另外30min。减压除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化，得到二氢吲哚，当其溶于CDCl3中时被氧化为相应的吲哚。于85℃，将得到的吲哚用NaN3(58mg，0.89mmol)和NaI(cat)在无水DMF(0.8mL)中处理2h。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(2-叠氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(15mg，18％得自1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺)。


N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，在Pd-C(2mg)的存在下，将N-(1-(2-叠氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(13mg，0.029mmol)的MeOH-AcOH(0.2mL，99:1)溶液在1atmH2中搅拌2h，通过硅藻土过滤并减压浓缩。于0℃，将粗产物用AcCl(0.05mL)和Et3N(0.05mL)在无水THF(0.2mL)中处理30min，然后于室温下1h。混合物经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。MS(ESI)m/e(M+H+)462.0。

实施例107N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺


3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基苯磺酸酯
于0℃，在Et3N(56μL，0.40mmol)的存在下，向N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(172mg，0.35mmol)的无水二氯甲烷(1.4mL)溶液中加入TsCl(71mg，0.37mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌2h，然后冷却至0℃，加入另一份TsCl(71mg，0.37mmol)。于室温下搅拌1小时后，混合物经硅胶柱层析纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基苯-磺酸酯(146mg，64％)。


N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
于85℃，将N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺(145mg，0.226mmol)用在无水DMF(1.5mL)中的粉末化的NaCN(34mg，0.69mmol)处理2h。冷却反应混合物至室温，然后用二氯甲烷(10mL)和aq.sat.NaHCO3(10mL)稀释。分离有机相，含水层用二氯甲烷提取(2 x 10mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(25-55％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(89mg，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.88(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.32-4.19(m，3H)，2.83(s，1H)，2.40(dd，J＝5.2，5.2Hz，2H)，1.62(dd，J＝6.6，3.6Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.04(dd，J＝6.9，3.9Hz，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)496.0。

实施例108N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-(2H-四唑-5-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

于室温下，向N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(27mg，0.054mmol)的无水DMF(1.2mL)溶液中顺序加入NH4Cl(35mg，0.65mmol)和NaN3(43mg，0.65mmol)。将该反应混合物在微波炉中，于110℃搅拌4小时，此时50％的起始原料转化为所需产物。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-(2H-四唑-5-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并-[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。MS(ESI)m/e(M+H+)539.0。

实施例1094-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-3-羟基丁酸

于60℃，将N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(14mg，0.028mmol)的甲醇(0.8mL)和4M NaOH(0.8mL)溶液搅拌4h。反应混合物用4M HCl中和并浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，得到4-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-3-羟基丁酸。MS(ESI)m/e(M+H+)515.0。

实施例110N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氯代乙基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(66mg，0.15mmol)的乙醇(0.8mL)和水(0.4mL)的溶液中加入NaCN(22mg，0.45mmol)和KI(cat)。将该反应混合物在微波炉中，于110℃搅拌30min，然后经硅胶柱层析(5-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基-乙基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(50mg，77％)。


N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基-乙基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.12mmol)的无水DMF(2.6mL)溶液中加入NH4Cl(230mg，4.3mmol)和NaN3(280mg，4.3mmol)。将该反应混合物在微波炉中，于110℃搅拌30min，过滤并经制备型HPLC纯化。使固体残留物溶于CDCl3(3mL)并短时(2-4min)暴露于日光，其开始改变颜色(紫色)。于室温下，于开放气氛下搅拌2小时后，除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。MS(ESI)m/e(M+H+)473.0。

实施例1111-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

于室温、N2下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟代二氢吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺(150mg，0.38mmol)的无水二氯甲烷(2.3mL)溶液中加入四氢吡喃-3-甲醛(54mg，0.47mmol)。于室温下搅拌20分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(110mg，0.51mmol)加入。将该反应混合物于室温下搅拌6h，然后经硅胶柱层析(5-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(95mg，50％)。将CDCl3加入到二氢吲哚中，使该溶液于环境温度下搅拌过夜。浓缩溶液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。MS(ESI)m/e(M+H+)493.0。

实施例1121-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

在氩气氛下，使5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(100mg，0.255mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)。使该溶液在冰水浴中冷却至0℃，然后通过注射器加入甲基锂(0.85mL，1.6M在乙醚中)。使该混合物升温至室温。然后将粗产物分配于饱和氯化钠水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)之间。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，在12g硅胶上纯化，使用20-80％乙酸乙酯在己烷中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(35mg，36％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值378.2，实测值379.1(M+1)+。保留时间2.18分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.12(d，J＝1.5Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.18(s，1H)，1.50(s，6H)，1.41-1.38(m，2H)，1.05-0.97(m，2H)。

实施例113N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

将三氟乙酸(0.75mL)加入到2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(77mg，0.16mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，将该混合物于室温下搅拌1.5h。蒸发混合物，使溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(53mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.58(s，1H)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.02-6.94(m，3H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(d，J＝1.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.84(s，2H)，1.68(dd，J＝3.6，6.7Hz，2H)，1.32(s，6H)，1.08(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。

实施例1141-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-(二甲基氨基)-2-甲基-丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

向N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(20mg，0.051mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(35mg，0.26mmol)和碘代甲烷(7.0μL，0.11mmol)。将该混合物搅拌2h。加入水并用二氯甲烷提取混合物。合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发，与甲苯(3x)一起共蒸发并经硅胶层析纯化(0-30％ EtOAc的己烷溶液)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(7mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.74(s，1H)，7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01-6.95(m，3H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.10(d，J＝0.9Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.43(s，2H)，2.24(s，6H)，1.68(dd，J＝3.7，6.7Hz，2H)，1.33(s，6H)，1.08(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。

实施例115N-(2-(1-乙酰氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺

向N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(21mg，0.054mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(14μL，0.16mmol)，接着加入乙酐(6.0μL，0.059mmol)。将该混合物搅拌2h。加入水，混合物用二氯甲烷提取，蒸发，与甲苯(3x)一起共蒸发并经硅胶层析纯化(60-100％乙酸乙酯在己烷中)，得到N-(2-(1-乙酰氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(17mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.66(t，J＝6.2Hz，1H)，7.56(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.02-6.89(m，4H)，6.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.31(d，J＝6.2Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.41-1.38(m，2H)，1.26(s，6H)，1.04-1.01(m，2H)。

实施例1161-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(83mg，0.20mmol)溶于含有氯化铵(128mg，2.41mmol)、叠氮化钠(156mg，2.40mmol)和磁力搅拌棒的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将该反应混合物在微波炉中，于110℃加热40分钟。过滤粗产物，然后经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值458.2，实测值459.2(M+1)+。保留时间1.53分钟。1H NMR(400MHz，CD3CN)9.23(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.17(dd，J＝0.7，2.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.39(s，6H)，1.12-1.09(m，2H)。

实施例1171-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

使2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(55mg，0.11mmol)溶于含有三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(2.5mL)。于室温下，将该反应混合物搅拌6h。粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值403.2，实测值404.4(M+1)+。保留时间0.95分钟。

实施例1185-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺

2-溴代-4-叔-丁基-苯基胺
于室温下，向4-叔-丁基-苯基胺(447g，3.00mol)的DMF(500mL)溶液中滴加入在DMF(500mL)中的NBS(531g，3.00mol)。加入完成后，反应混合物用水稀释并用EtOAc提取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物无须进一步纯化而直接用于下一步骤。


2-溴代-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺
于室温下，将2-溴代-4-叔-丁基-苯基胺(160g，0.71mol)滴加入到H2SO4(410mL)中，得到澄清溶液。然后将该澄清溶液冷却至-5和-10℃直接。滴加入KNO3(83g，0.82mol)的H2SO4(410mL)溶液，同时使温度维持在-5至-10℃。完成后，将反应混合物倾入冰/水中并用EtOAc提取。合并的有机层用5％ Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚1:10)，得到2-溴-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺，为黄色固体(150g，78％)。


4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基胺
在氮气氛下，向2-溴-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺(27.3g，100mmol)在甲苯(200mL)和水(100mL)的混合物中加入Et3N(27.9mL，200mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.11g，3.00mmol)、CuI(950mg，0.500mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(21.2mL，150mmol)。在密封的压力烧瓶中，将该反应混合物于70℃加热2.5h，冷却至室温，通过硅藻土短塞过滤。用EtOAc洗涤滤饼。合并的滤液用5％ NH4OH溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物胶柱层析纯化(0-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基胺，为棕色粘稠液体(25g，81％)。


5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚
在氮气氛下，向4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基胺(25g，86mmol)的DMF(100mL)溶液中加入CuI(8.2g，43mmol)。在密封的压力烧瓶中，将该反应混合物于135℃加热过夜，冷却至室温，通过硅藻土短塞过滤。用EtOAc洗涤滤饼。合并的滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物胶柱层析纯化(10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚，为黄色固体(13g，69％)。


5-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺
将阮内镍(3g)加入到在甲醇(100mL)中的5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(15g，67mmol)中。于30℃，将该混合物在氢气(1atm)搅拌3h。过滤除去催化剂。滤液经Na2SO4干燥并浓缩。粗品深棕色粘稠油经胶柱层析纯化(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到5-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺，为灰色固体(11g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.3(br s，1H)，7.2(s，1H)，6.9(m，1H)，6.6(s，1H)，6.1(m，1H)，4.4(brs，2H)，1.3(s，9H)。

化学领域的技术人员可使用实施例和流程，结合已知的合成方法来合成本发明的化合物，包括在下表3中的化合物。
表3示例性化合物的物理数据








用于检定和检测化合物ΔF508-CFTR的修正性质的分析
用于分析化合物的ΔF508-CFTR调节性质的膜电位光学方法
应用由Gonzalez和Tsien(见，Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)“单细胞中由荧光能量共振转移的电压传感”(“Voltage sensingby fluorescence resonance energy transferin single cells”)Biophys J69(4)1272-80和Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)“使用荧光能量共振转移的改良的细胞膜电位指示剂”(“Improved indicators of cellmembrane potential that use fluorescence resonance energy transfer”)Chem Biol4(4)269-77)描述的电压敏感性FRET传感器，结合用于检测荧光变化的检测仪表，诸如电压/离子探针读数器(VIPR)(见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等(1999)“用于筛查离子通道标靶的基于细胞的分析和检测仪表”(“Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets”)Drug Discov Today4(9)431-439)进行光学膜电位分析。

这些电压敏感性分析是基于膜-溶性、电压敏感性染料DiSBAC2(3)与连接至质膜的外层并作为FRET供体的荧光磷脂CC2-DMPE之间的荧光能量共振转移(FRET)的变化。膜电位(Vm)的变化引起带负电荷的DiSBAC2(3)通过质膜重新分布，并且因此使自CC2-DMPE的能量转移的量发生变化。可使用VIPRTM II监测荧光发射的变化，VIPRTM II是一体化的液体处理器和设计在96-或384-孔微滴定板中实施基于细胞的筛选技术的荧光检测器。

修正化合物的鉴定
为了鉴定修正与ΔF508-CFTR相关的通行缺陷的小分子；开发单加药HTS分析格式方法(format)。在无血清培养基中，存在或缺乏(阴性对照)测试化合物下，将细胞于37℃孵育16小时。作为阳性对照，将铺陈于384-孔板中的细胞于27℃至“温度-修正”ΔF508-CFTR下孵育16小时。随后用Krebs Ringers液漂洗细胞3遍和加载电压敏感性染料。为了激活ΔF508-CFTR，与无Cl--培养基一起向各孔加入10μM毛喉素和CFTR增强剂，染料木黄酮(20μM)。无Cl--培养基的加入促进Cl-流出以响应ΔF508-CFTR活化，并且使用基于FRET的电压-传感器染料用光学监测所产生的膜去极化。

增强剂化合物的鉴定
为了鉴定ΔF508-CFTR的增强剂，开发双加药HTS分析格式方法。在第一次加药期间，向每一孔加入含或不含测试化合物的无Cl--培养基。22秒后，第二次加入含2-10μM毛喉素的无Cl--培养基以激活ΔF508-CFTR。两次加药后细胞外Cl-浓度是28mM，此为响应ΔF508-CFTR活化所促进的Cl-流出，并且使用基于FRET的电压-传感器染料用光学监测所产生的膜去极化。浴液#1(以mM计)NaCl160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10，用NaOH调节pH 7.4。

无氯化物-浴液用葡糖酸盐取代浴液#1中的盐酸盐。

CC2-DMPE制备为于DMSO中的10mM储备液并于-20℃储存。

DiSBAC2(3)制备为于DMSO中的10mM储备液并于-20℃储存。

细胞培养
将稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于膜电位光学检测。于37℃、5％ CO2和90％湿度下，将细胞保持在添加了2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素-链霉素和25mM HEPES的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基的175cm2的培养瓶中。为了进行所有的光学分析，将细胞以30,000个/孔的密度接种于涂敷了人工基底膜(matrigel)的384-孔板上并于37℃培养2小时，随后于27℃培养24小时用于增强剂分析。为了进行修正分析，将细胞于27℃或37℃，在有或没有化合物的情况下培养16-24小时。用于分析化合物的ΔF508-CFTR调节性质的电生理学分析Using腔室分析 在产生极化的表达ΔF508-CFTR的上皮细胞上进行Using腔室的实验，以进一步鉴别于光学分析中鉴定的ΔF508-CFTR调节剂。将生长在Costar Snapwell细胞培养嵌膜(inserts)中的FRTΔF508-CFTR上皮细胞贴壁(mounted)于Ussing腔室(Physiologic Instruments，Inc.，SanDiego，CA)并使用电压钳系统(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA和Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)使该单层连续地短路。通过应用2-mV脉冲测量跨上皮电阻。在这些条件下，证明FRT上皮电阻为4KΩ/cm2或更大。将溶液维持在27℃并鼓泡通入空气。使用无细胞嵌膜校正电极偏移电位和液体电阻。在这些条件下，电流反映通过于顶端膜表达的ΔF508-CFTR的Cl-流。ISC是使用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)获得的数据化资料。
修正化合物的鉴定
典型的方案应用基底至顶端膜Cl-浓度梯度。为了设置此梯度，将生理林格氏液(normal ringer)用于基底膜，而用等摩尔的葡糖酸钠(用NaOH滴定为pH 7.4)置换顶端膜的NaCl，得到大的跨上皮细胞的Cl-浓度梯度。所有实验在完整的单层细胞上进行。为了充分激活ΔF508-CFTR，使用毛喉素(10μM)和PDE抑制剂，IBMX(100μM)，随后加入CFTR增强剂，染料木黄酮(50μM)。

如在其它细胞类型中观察到的那样，稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞在低温下的孵育，增加质膜中CFTR功能性密度。为了确定修正(correction)化合物的活性，将细胞与10μM的测试化合物一起于37℃孵育24小时，随后在计数前洗涤3遍。对化合物-处理的细胞中的cAMP-和染料木黄酮-介导的ISC以27℃和37℃对照组进行标准化，并表示为百分活性。与37℃对照组比较，将细胞与修正化合物一起预孵育显著增加cAMP-和染料木黄酮-介导的ISC。

增强剂化合物的鉴定
典型的方案应用基底至顶端膜Cl-浓度梯度。为了设置此梯度，将生理林格氏液用于基底膜，并用制霉菌素(360μg/ml)调节渗透性，而用等摩尔的葡糖酸钠(用NaOH滴定为pH7.4)置换顶端膜的NaCl，得到大的跨上皮细胞Cl-浓度梯度。在用制霉菌素调节渗透性后，所有实验进行30分钟。将毛喉素(10μM)和所有测试化合物加至细胞培养嵌膜的两边。将推定的ΔF508-CFTR增强剂的功效与已知增强剂、染料木黄酮的功效进行比较。

溶液
基底膜溶液(以mM计)NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(10)和右旋糖(10)。用NaOH滴定将溶液调节为pH7.4。

顶端膜溶液(以mM计)如同基底溶液一样，不同的是用葡糖酸Na(135)置换NaCl。

细胞培养
使用表达ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR)的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞用于Ussing腔室实验，以推定在我们的光学分析中鉴定的ΔF508-CFTR调节剂。将细胞培养在Costar Snapwell细胞培养嵌膜中，并于37℃和5％ CO2下，于添加了5％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Coon’s改良Ham’s F-12培养基中培养5天。在鉴别增强剂化合物活性使用前，将细胞于27℃培养16-48小时以对ΔF508-CFTR进行校正。为了测定修正化合物的活性，将细胞与化合物一起或不与化合物一起、于27℃或37℃培养24小时。

使用穿孔膜片钳、全细胞计数仪，监测于温度-和测试化合物-校正的NIH3T3细胞(稳定表达ΔF508-CFTR)中的肉眼观ΔF508-CFTR电流(IΔF508)。简言之，于室温采用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.，Foster City，CA)进行IΔF508的电压钳计数。于10kHz的采样频率和1kHz的低通滤波获得所有计数。当填充细胞内液时吸管的电阻为5-6MΩ。在此计数条件下，于室温下经计数的Cl-(ECl)逆向电位是-28mV。所有计数具有>20GΩ的封闭电阻(seal resistance)和<15MΩ的串联电阻。使用装配有连接Clampex 8的Digidata 1320A/D界面的PC(Axon Instruments Inc.)实施脉冲产生、数据获得和分析。浴液中含<250μl的盐水并使用重力驱动的灌注系统以2ml/min速率持续灌注。

修正化合物的鉴定
为了测定修正化合物对增加质膜中功能性ΔF508-CFTR的密度的活性，作者使用以上描述穿孔膜片钳-计数技术检测用修正化合物处理24小时后的电流密度。为了完全激活ΔF508-CFTR，将10μM毛喉素和20μM染料木黄酮加至细胞中。在作者的计数条件下，于27℃孵育24小时后的电流密度比于37℃孵育24小时后所观察到的高。这些结果与已知的低温孵育对质膜中ΔF508-CFTR的密度产生的效应一致。为了测定修正化合物对CFTR电流密度的作用，将细胞10μM的测试化合物一起于37℃培养24小时，并将电流密度与27℃和37℃对照组的(％活性)进行比较。计数前，用细胞外计数介质洗涤细胞3遍，以去除任何残留的测试化合物。与37℃对照组比较，用10μM的修正化合物预孵育显著增加cAMP-和染料木黄酮-依赖的电流。

增强剂化合物的鉴定
通过使用穿孔膜片钳-计数技术，也观察到ΔF508-CFTR增强剂对于增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中肉眼可见的ΔF508-CFTR Cl-电流(IΔF508)的能力。与在光学分析中观察到的效价强度和效能类似，由光学分析鉴定的增强剂产生IΔF508的剂量依赖性增加。在所有检验的细胞中，在应用增强剂之前和期间，逆向电位为-30mV左右，此为计算的ECl(-28mV)。

溶液
细胞内溶液(以mM计)天门冬胺酸铯(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B(用CsOH将pH调节至7.35)。

细胞外溶液(以mM计)N-甲基-D-谷氨酰胺(NMDG)-Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(用HCl将pH调节至7.35)。

细胞培养
将稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于全细胞计数。于37℃、5％ CO2和90％湿度下，将细胞保持在添加了2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素-链霉素和25mM HEPES的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基的175cm2的培养瓶中。为了进行全细胞计数，将细胞以2,500-5,000个的密度接种涂布了聚-L-赖氨酸盖玻片上，并在用作测试增强剂活性前于27℃培养24-48小时。并在有或没有修正化合物的情况下于37℃孵育，用于检测修正剂的活性。

使用离体的内面向外式(inside-out)膜片，观察到于NIH3T3细胞稳定表达的经温度-校正的ΔF508-CFTR的单通道活性和增强剂化合物的活性。简言之，于室温下，用Axopatch 200B膜片-钳放大器(Axon Instruments Inc.)实施单通道活性的电压-钳计数。于10kHz的采样频率和400Hz的低通滤波获得所有计数。由Corning Kovar Sealing#7052玻璃(World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)制作膜片吸管，并且当填充细胞外液时吸管的电阻为5-6MΩ。通过加入1mMMg-ATP和75nM的cAMP-依赖的蛋白激酶，切除催化性亚单位(PKA；Promega Corp.Madison，WI)后，激活ΔF508-CFTR。通道活性稳定后，使用重力驱动的微量灌注系统灌注膜片。流入物邻近膜片，在1-2秒内产生完全的溶液交换。为了在快速灌注中维持ΔF508-CFTR活性，将非特异性磷酸酯酶抑制剂F-(10mM NaF)加至浴液中。在这些计数条件下，在整个膜片计数期间(至多60分钟)通道活性保持不变。由从细胞内液移向细胞外溶液的正电荷移动(阴离子向反方向移动)产生的电流显示为正向电流。吸管电位(Vp)维持在80mV。

从含≤2个活性通道的膜片分析通道活性。同时开放的最多数量取决于实验过程中活性通道的数量。为了测定单通道电流振幅，于100Hz“离线”过滤从120秒的ΔF508-CFTR活性的计数数据，然后用于构造全点振幅柱状图(all-point amplitude histograms)，应用Bio-膜片分析软件(Bio-Logic Comp.France)用多元高斯函数进行拟合。由120秒的通道活性测定总的微观电流和和开放概率(Po)。使用Bio-膜片软件或从Po＝I/i(N)的关系，测定Po，这里I＝指电流，i＝单通道电流振幅和N＝膜片中活性通道的数量。

溶液
细胞外溶液(以mM计)NMDG(150)、天门冬氨酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris碱将pH调节至7.35)。

细胞内溶液(以mM计)NMDG-Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)和Tris碱(14)(用HCl将pH调节至7.35)。

细胞培养
将稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于离体-膜片-钳计数。于37℃、5％ CO2和90％湿度下，将细胞保持在添加了2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素-链霉素和25mM HEPES的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基的175cm2的培养瓶中。为了进行单通道计数，以2,500-5,000个细胞的密度接种于涂布了聚-L-赖氨酸盖玻片上并在使用前于27℃培养24-48小时。

本发明的化合物用作ATP结合盒转运蛋白的调节剂。采用上述方法，测定出本发明化合物的活性(即EC50)为从约3.8nM-约13.5μM。而且，采用上述的这些方法，测定出本发明化合物的效力为从约35％-约110％。

其它实施方案
应该理解，已经结合本文中详细的说明对本发明进行描述，之前的说明意欲对本发明进行阐述而不对本发明的范围有所限制，本发明的范围由所附的权利要求书的范围限定。其它方面、优点和改良均包含在以下权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种式Id化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1是-ZAR4，其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZA的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-；
各R4独立为RA、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；
各RA独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
各R2独立是-ZBR5，其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-；
各R5独立为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；
各RB独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或者，任何两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
环A为任选取代的具有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环；
环B为具有式Ia的基团
或其药学上可接受的盐，其中
p是0-2，
各R3和R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-；
各R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；
各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或者，任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环；和
n是1-3；
前提是
当环A为未取代的环戊基，n是1，R2是4-氯代基，和R1为氢时，则环B不是2-(叔丁基)吲哚-5-基或(2，6-二氯苯基(羰基))-3-甲基-1H-吲哚-5-基；以及当环A为未取代的环戊基，n是0，和R1为氢时，则环B不是
或
2.权利要求1的化合物，其中R1是-ZAR4，ZA为键，和R4为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为任选取代的支链或直链C1-6脂族基团。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为支链或直链C1-6脂族链，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、脂环族基团、杂脂环族基团、芳基、杂芳基或其组合。
5.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2为任选取代的支链或直链C1-5烷氧基。
6.权利要求1-2或5中任一项的化合物，其中R2为C1-5烷氧基，其由1-3个以下的基团任选取代羟基、芳基、杂芳基、脂环族基团、杂脂环族基团，或其组合。
7.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2为羟基、卤代或氰基。
8.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2是-ZBR5；ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-4脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-NH-；R5为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3，和RB为氢或芳基。
9.权利要求1-2中任一项的化合物，其中两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环或任选取代的杂芳基、其中的任一个与式I的苯基稠合，其中碳环或杂环具有式Ib
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的每一个独立为键、-CR7R′7-、-C(O)-、-NR7-或-O-；各个R7独立为-ZDR8，其中各ZD独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZD的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD-；
各R8独立为RD、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；
各RD独立为氢、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
各R′7独立为氢，任选取代的C1-6脂族基团、羟基、卤代、氰基、硝基，或其组合。
10.权利要求1-2或9中任一项的化合物，其中两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成5-6元碳环，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、烷基，或其组合。
11.权利要求1-2或9中任一项的化合物，其中两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成任选取代的具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环。
12.权利要求1-2或9中任一项的化合物，其中两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成选自以下的杂环
和
13.权利要求1-2中任一项的化合物，其中各个R2基团独立选自氢、卤代、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CH3和-OCF3，或两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成
或
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中环A为环丙基、环丁基、环戊基，环己基，或环庚基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、C1-5脂族基团，或其组合。
15.权利要求1-13中任一项的化合物，其中环A为任选取代的3-7元单环杂脂环族基团。
16.权利要求1-13中任一项的化合物，其中环A为选自以下的基团之一
和
其中
各R9独立为-ZER10，其中各ZE独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZE的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-；
各R10独立为RE、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、氧代或-OCF3，
各RE独立为氢、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和
q是0-5。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中环B是
或
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中环B是
或
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R’3或R3之一为任选取代的酰基。
20.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R3或R′3之一为被选自以下的1-3个基团任选取代的(烷氧基)羰基卤代、羟基或其组合。
21.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R3或R′3之一为被选自以下的1-3个基团任选取代的(脂族)羰基卤代、羟基或其组合。
22.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R3或R′3之一为(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基，各自被选自以下的1-3个基团任选取代脂族基团，卤代、羟基、硝基，氰基或其组合。
23.权利要求22的化合物，其中R3或R′3之一为(哌啶-1-基，)羰基、(吡咯烷-1-基)羰基、(吗啉-4-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、(环丙基)羰基、(环丁基)羰基、(环戊基)羰基、(环己基)羰基或(环庚基)羰基，其各自被选自以下的1-3个基团任选取代卤代、羟基、氰基、硝基、脂族基团，或其组合。
24.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R3为任选取代的(脂族)酰氨基，其连接于式Ia吲哚环的2或3位。
25.权利要求1-17或24中任一项的化合物，其中R3为(N，N-二甲基(氨基))羰基、(甲基(氨基))羰基、(乙基(氨基))羰基、(丙基(氨基))羰基、(丙-2-基(氨基))羰基、(二甲基(丁-2-基(氨基)))羰基、(叔丁基(氨基))羰基、(丁基(氨基))羰基、其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代卤代、羟基、脂环族基团、杂脂环族基团、芳基、杂芳基，或它们的组合。
26.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R’3为
其中R31为H或C1-2脂族基团，其被1-3个以下的基团任选取代卤代、-OH，或其组合，R32是-L-R33，其中L为键、-CH2-、-CH2O-、-CH2NHS(O)2-、-CH2C(O)-、-CH2NHC(O)-或-CH2NH-，和R33为氢或C1-2脂族基团，脂环族基团、杂脂环族基团，或杂芳基，其各自任选被1个-OH、-NH2或-CN取代。
27.权利要求26的化合物，其中R’3独立选自下列基团之一-H、-CH3、-CH2CH3、-C(O)CH3、-CH2CH2OH、-C(O)OCH3、
和
28.权利要求1-29中任一项的化合物，其中R3为氢。
29.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC--OCONRC-、-NRCNRC-，NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-，其中各个R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3·，和各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团，或任选取代的杂芳基。
30.化合物，其具有如表1所示化合物号1-306的结构。
31.药用组合物，其包含如权利要求1-30中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
32.一种调节ABC转运蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC转运蛋白与下式化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤
其中
R1是-ZAR4，其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZA的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-；
各R4独立为RA、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；
各RA独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
各R2独立是-ZBR5，其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-；
各R5独立为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；
各RB独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或者，任何两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
环A为任选取代的具有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环；
环B为具有式Ia的基团
或其药学上可接受的盐，其中
p是0-2，
各R3和R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-；
各R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；
各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或者，任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环；
n是1-3。
33.一种调节ABC转运蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC转运蛋白与如权利要求1-30中任一项所示的化合物或权利要求32的药用组合物接触的步骤。
34.权利要求32-33中任一项的方法，其中所述ABC转运蛋白为CFTR。
35.一种在患者中治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其中所述疾病选自囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多醣病、桑德霍夫病/泰-萨病、II型克-纳综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病(源于朊病毒蛋白代谢过程缺陷)、法布里病、施特劳斯纳综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病，所述方法包括给予所述患者有效量的依据权利要求1-30或32中任一项的化合物或权利要求31的药用组合物的步骤。
36.一种调节ABC转运蛋白活性的方法，所述方法包括使所述ABC转运蛋白与表1中所示的化合物接触的步骤。
37.一种用于在体外或体内检测生物样品的ABC转运蛋白或其片段的活性的试剂盒，所述试剂盒包含
(i)包含依据权利要求1-30或32中任一项的化合物的组合物；以及
(ii)使用说明书，用于说明如何
a)使该组合物与生物样品接触；以及
b)检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
38.权利要求37的试剂盒，其还包含用于以下目的的使用说明书
a)使另外的组合物与所述生物样品接触；
b)在所述另外的化合物的存在下，检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性；以及
c)将在所述另外的化合物的存在下的ABC转运蛋白的活性，与在式(I)组合物存在下ABC转运蛋白的密度进行比较。
39.权利要求37或权利要求38的试剂盒，其中所述试剂盒用于检测CFTR的密度。
全文摘要
本发明化合物及其药学上可接受的组合物，用作包括囊性纤维化跨膜转导调节剂(″CFTR″)的ATP-结合盒(″ABC″)转运蛋白或其片段的调节剂。本发明还涉及使用本发明化合物治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
文档编号C07D405/12GK101460489SQ200780021073
公开日2009年6月17日 申请日期2007年4月9日 优先权日2006年4月7日
发明者S·S·H·鲁亚, P·D·J·格鲁滕惠斯, F·范古尔, J·周, B·比尔, M·T·米勒, J·麦卡特尼, M·M·J·努马 申请人:弗特克斯药品有限公司