兴奋性的氨基酸衍生物的制作方法

专利名称：兴奋性的氨基酸衍生物的制作方法
在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传导由神经递质(它是由发射神经元释放)和接受神经元上的表面受体(它可以引起此接受神经元的兴奋)之间的相互作用控制的。L-谷氨酸，它是CNS中最广泛的神经递质，介导哺乳动物的主要的兴奋通路，并称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答谷氨酸的受体称为兴奋性的氨基酸受体(EAA受体)。见Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann，Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990).兴奋性的氨基酸在生理功能上是很重要的，在多种生理过程，如长期强化(学习和记忆)、突触的可塑性的发育、运动的控制、呼吸系统、心血管系统的调节，以及感觉知觉方面起作用。
兴奋性的氨基酸受体分为两种基本类型。与神经元细胞膜中开放的阳离子通道直接连接的受体称为“亲离子的”。将此类受体分为至少三个亚型，通过选择性的激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用对其定义。受体的第二种基本类型为G-蛋白或第二信使连接的“亲代谢的(metabotropic)”兴奋性的氨基酸受体。第二种类型连接于多种第二信使系统上，导致增强的磷酸肌醇水解，磷脂酶D的活化，增加或减少c-AMP的形成，并改变离子通道的功能〔Schoepp和Conn，trends in Pharmacol.Sci，.14，13(1993)〕。两种类型的受体似乎不仅介导正常突触沿兴奋性通路的传导，而且参与发育和整个生命过程突触连接的调节〔Schoepp，Bockaert，和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)〕。
兴奋性的氨基酸受体的过多的或不适当的刺激通过称为兴奋毒性的机理导致神经元细胞的破坏或减少。认为该过程在多种疾病中介导神经元的变性。此种神经元变性的医学后果使得减轻这些变性的神经学过程成为一个重要的治疗目标。
所述亲代谢的谷氨酸受体为一种连接于多个第二信使通路的高度异质的谷氨酸受体族。这些受体的功能为调节谷氨酸的突触前的释放和突触后神经元细胞对谷氨酸刺激的敏感性。调节这些受体功能的化合物，特别是谷氨酸激动剂和拮抗剂，可用于治疗急性和慢性神经变性性疾病，以及作为精神抑制药、抗惊厥药、止痛药、抗焦虑药、抗抑郁药和止吐剂。
本发明提供式I化合物或其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐
其中，X代表O，NRa，S，SO或SO2；R代表氢原子；(1-6C)烷基；(2-6C)链烯基；(2-6C)炔基；可选取代的芳基；可选取代的杂芳基；非芳族碳环基团；非芳族杂环基；与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基；与一或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基；或由独立地选自可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、非芳族碳环基、非芳族杂环基、与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基和与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基的一个、两个或三个基团取代的(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氢原子或式(CO)nRb基团；n为0或1；Rb如对R的定义。
认为式I化合物含有至少四个不对称碳原子；其中三个位于环丙烷环中，一个或两个位于环戊烷环中。本发明包括所有式I化合物的立体异构体形式，包括每一个单独的对映体及其混合物。
优选式I化合物具有下列构型
如此处所用，术语(1-6C)烷基指直链或支链基团。(1-6C)烷基的实例包括(1-4C)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
术语(2-6C)链烯基包括(2-4C)链烯基如烯丙基。
术语(2-6C)炔基包括(2-4C)炔基如丙炔基。
术语杂芳基包括含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的芳族5-6元环，和含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环与一个苯环或含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的的5-6元环稠合的双环基。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲哚基。
术语芳族基包括苯基和多环芳族碳环如萘基。
如在术语“可选取代的杂芳基或芳基”中所用的术语“可选取代的”表示可以存在一个或多个取代基，所述取代基选自当存在于式I的化合物中时，不阻止式I的化合物调节亲代谢的谷氨酸受体功能的原子和基团。
可以存在于可选取代的杂芳基或芳族基团中的原子和基团的实例有氨基、羟基、硝基、卤代基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基，可选取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基、(1-6C)氟代烷基和(1-6C)氟代烷氧基。特殊的实例有氨基、羟基、氟代、氯代、溴代、碘代、甲基、甲氧基、甲硫基、羧基、乙酰氨基、甲磺酰基、硝基、乙酰基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、甲磺酰基氨基和三氟甲基。
可选取代的芳基的实例有1-萘基、2-萘基、苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、3，4-二氟代苯基、五氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2，4-二氯代苯基、3，4-二氯代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3，5-二氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-三氟代甲基苯基、3-三氟代甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、2-氟代-3-三氟代甲基苯基、3-三氟代甲基-4-氟代苯基、3-三氟代甲基-5-氟代苯基、2-氟代-5-三氟代甲基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、3-羧基苯基和4-羧基苯基。
术语“非芳族的碳环基”包括单环基团，例如(3-10C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，和稠合的多环基如1-金刚烷基或2-金刚烷基，1-decalyl，2-decalyl，4a-decalyl，二环[3，3，0]辛-1-基、-2-基或-3-基，二环[4，3，0]壬-1-基、-2-基、-3-基或-7-基，二环[5，3，0]癸-1-基、-2-基、-3-基、-4-基、-8-基或-9-基和二环[3，3，1]壬-1-基、-2-基、-3-基或-9-基。
术语“非芳族的杂环基”包括含有一个或两个选自氧，硫和氮的杂原子的4-7元环，如氮杂环丁-1-基或-2-基，吡咯烷-1-基，-2-基或-3-基，哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，六氢吖庚因-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，oxetan-2-yl或-3-yl，四氢呋喃-2-基或-3-基，四氢吡喃-2-基、-3-基或-4-基，hexahydrooxepin-2-yl，-3-yl或-4-yl，thietan-2-yl或-3-yl，四氢噻吩-2-基或-3-基，四氢噻喃-2-基、-3-基或-4-基，hexahydrothiepin-2-yl、-3-yl或-4-yl，哌噻-1-基或-2-基，吗啉-1-基、-2-基或-3-基，硫代吗啉-1-基，-2-基或-3-基，四氢嘧啶-1-基、-2-基、-4-基或-5-基，咪唑啉-1-基、-2-基或-4-基，咪唑烷-1-基、-2-基或-4-基、噁唑啉-2-基、-3-基、-4-基或-5-基，噁唑烷-2-基、-3-基、-4-基或-5-基，噻唑啉-2-基、-3-基、-4-基或-5-基或噻唑烷-2-基、-3-基、-4-基或-5-基。
术语“与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基团”包括与苯环或与含有一个至四个选自氧、硫和氮的杂原子的芳族5-6元环稠合的(3-10C)环烷基，如2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢萘-1-基或-2-基，5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。-6-基、-7-基或-8-基，5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基。-6-基、-7-基或-8-基，4，5，6，7-四氢苯并噻吩-4-基、-5-基、-6-基或-7-基，二苯并[2，3，6，7，]环庚-1-基或-4-基，二苯并[2，3，6，7，]环庚-4-烯-1-基或-4-基，或9-芴基。
术语“与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环杂环基”包括与苯环或含有一个至四个选自氧、硫和氮的杂原子的芳族5-6元环稠合的含有一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子的4至7元环，如2，3-二氢苯并吡喃-2-基、-3-基或-4-基，呫吨-9-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，9，10-二氢吖啶-9-基或-10-基，2，3-二氢苯并噻喃-2-基、-3-基或-4-基或二苯并噻喃-4-基。
当R代表可选取代的杂芳基时其实例为2-嘧啶基。
当R代表可选取代的芳基时，优选其为未取代或被一个或两个独立地选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基取代基取代的2-萘基或苯基。
当R代表可选取代的芳基时其实例为2-萘基、苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、五氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟代甲基苯基和4-三氟代甲基苯基。
当R代表取代的(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基时，其实例有未取代或在苯环上被一个或两个独立地选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基和苯基的取代基取代的苯基(1-4C)烷基和二苯基(1-4C)烷基。更具体地说，R可以为苄基，其中苯环为未取代或被一个或两个独立选自氟、氯、甲基、异丙基、甲氧基和苯基的取代基取代；如3-氯代-4氟代苄基、4-氟代苄基、3-甲基苄基、4-氟代-3-甲基苄基、2，3-二氟代苄基、3，4-二氟代苄基和3-氯代苄基。
优选R为氢。
优选Ra为氢。
优选X代表O或S。
特别优选的化合物为1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸和1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-硫杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。特别优选(-)-1R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。发现这些化合物为cAMP-连接的亲代谢的谷氨酸受体上的谷氨酸的有效激动剂。另一优选的化合物为1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-(3-氯代-4-氟代)苄基-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
本发明包括式I化合物的药学上可接受的盐。这些盐可以与所述分子的酸性或碱性部分结合而存在和可以以酸加成的伯、仲、叔或季铵，碱金属或碱土金属盐的形式存在。一般而言，可以通过使酸与式I化合物反应制备该酸加成盐。通过使所需金属盐的氢氧化物形式与式I化合物反应制备所述碱金属和碱土金属盐。
一般用于形成此类盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及有关的无机和有机酸。因此其药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、铵盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、己烷-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、镁盐、四甲铵盐、钾盐、三乙铵盐、钠盐、甲铵盐和钙盐等。
式I化合物的非毒性代谢不稳定的酯和酰胺为在体内可以水解得到所述式I化合物和药学上可接受的醇或胺的式I化合物的酯或酰胺的衍生物。代谢不稳定的酯的实例包括与(1-6)链烷醇形成的酯，其中所述链烷醇部分可选被(1-8C)烷氧基取代，如甲醇、乙醇、丙醇和甲氧基乙醇。代谢不稳定的酰胺的实例包括与胺如甲胺形成的酰胺。
另一方面，本发明提供制备式I化合物的方法，它包括(a)水解式II化合物
其中代表R1氢原子或酰基且R2代表羧基或酯化的羧基，或其盐；(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自独立地代表氢原子、(2-6C)链烷酰基、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基为未取代或被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或为其盐；或(c)对式IV化合物去保护
其中R6代表氢原子或氮保护基且每一个R7和R8独立地代表氢原子或羧基保护基，或其盐；此后，如需要和/或要求(i)解析式I化合物；(ii)将式I化合物转化为其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺；和/或(iii)将式I化合物或其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺转化为其药学上可接受的盐。
羧基和胺基的保护一般在McOmie，Protecting Groups in OrganicChemisty(Pleum Press，NY，1973)和Greene和Wuts，Protecting Groupsin Organic Synthesis(2nd.Ed.，John Wiley & Sons，NY，1991)中被介绍。羧基保护基的实例包括烷基，例如甲基、乙基、叔丁基和叔戊基；芳烷基如苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、二苯甲基和三苯甲游基；甲硅烷基如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基；及烯丙基如2-丙烯基和1-(三甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。胺保护基的实例包括酰基，如式R11CO的基团，其中R11代表(1-6C)烷基、(3-10C)环烷基、苯基(1-6C)烷基、苯基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-6C)烷氧基或(3-10C)环烷氧基，其中苯基可选被一个或两个独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、氨基甲酰基、(1-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、甲苯磺酰基氨基和(1-6C)氟代烷基的取代基取代。
式II化合物可以在酸，如盐酸或硫酸，或者碱，如碱金属氢氧化物，像氢氧化钠存在下方便地水解。水解在含水溶剂如水中和在温度范围50-200℃方便地进行。
式III化合物可以在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱土金属氢氧化物如氢氧化钡存在下方便地水解。合适的反应介质包括水。温度方便在50-150℃范围。
优选R1为氢和(2-6C)链烷酰基，如乙酰基。
当R2代表酯化的羧基时，优选其为(1-6C)烷氧基羰基，如乙氧基羰基。
可以用常规的方法对式IV化合物去保护。因此，可以通过水解去除烷基羧基保护基团。通过在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡，或者酸如盐酸存在下加热式V化合物可以方便地进行水解。水解方便在温度10至300℃范围进行。通过氢化可以方便地去除芳烷基羧基保护基。氢化可以通过使式V化合物在VIII族金属催化剂，例如钯催化剂如钯炭存在下方便地进行氢化过程。反应的合适溶剂包括醇如乙醇。反应方便在温度0至100℃范围进行。也可以通过水解方便地去除酰基(胺保护基)例如如所述除去烷基羧基保护基过程。
可以通过使式V化合物
与碱金属氰化物，如氰化锂、氰化钠或氰化钾，和卤化铵，如氯化铵在超声下反应方便地制备式II化合物。因此，在适当的稀释剂如乙腈存在下，将卤化铵与色谱级的氧化铝混合。然后用超声对所述混合物进行处理，其后加入式V化合物，并对所述混合物再一次超声处理。然后加入碱金属氰化物，随后用超声进一步处理。
然后使所产生的非对映异构的氨基腈的混合物在合适的碱，如胺像二异丙基乙胺和合适的溶剂如二氯甲烷存在下与酰化试剂，如乙酰氯反应得到非对映异构的酰氨基腈。可以方便地将所需的非对映体从此混合物中分离，如通过色谱分离。
可以通过使式V化合物与碱金属氰化物，如氰化锂、氰化钠或氰化钾及碳酸铵和氨基甲酸铵反应制备式III化合物。合适的溶剂包括醇类，如甲醇、甲醇水溶液和乙醇水溶液。所述反应方便在温度10至150℃范围内进行。如需要，然后例如可以用式R4Cl和/或R5Cl的适当化合物使式III化合物烷基化。
可以在水解前方便地对式III化合物进行解析。因此，例如，可以通过用光学活性的胺，如(R)-2-苯基glycinol处理将式III化合物(其中R2代表羧基)解析。
通过式使VI化合物环合，可以制备其中X代表O的式V化合物
其中Z代表离去原子或基团，例如碘原子。所述反应可以方便地在碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下进行。合适的溶剂包括醚，如四氢呋喃。反应的温度方便在0-100℃范围内。
通过氧化式VIa化合物，可以制备式VI化合物
用适当的常规氧化方法，例如，用草酰氯在二甲亚砜或(当X只为O，NRa或SO2时)三氧化铬于硫酸中(Jones试剂)方便地进行氧化反应。
通过在J.Amer.Chem.Soc.(110(14)，1988，第4533-4540页)中所述方法可以制备式VIa化合物。
也可以通过氧化VII化合物制备式V化合物
通过使式VII化合物与二甲基亚砜在活化试剂，如草酰氯存在下反应，随后用碱如三乙胺处理，可以方便地进行氧化反应。所述反应方便在温度-80至-20℃范围内进行。
通过使式IX化合物
与硼氢化试剂，如甲硼烷或thexylborane反应，随后用氧化剂，如过氧化氢在碱存在下，如氢氧化钠或pH范围为5至14含水缓冲液中反应制备式VII化合物。所述温度范围方便在-20至25℃。一般根据在JAm.Chem.Soc.1986，108，2049和J.Am.Chem.Soc.1992，113，4037中所述方法进行反应。
通过使式X化合物
与式R2CN2化合物在过渡金属催化剂，如铑或铜催化剂存在下反应制备式IX化合物。一般根据J.Chem.Soc.Perkin Tran I，1979，2624；Tetrahedron，1971，27，2957；Justus Liebigs Ann.Chem.1963，668，19；和Tet.Let.1964，2185中所述方法进行上述反应。
也可以由式V的相应的化合物(其中R代表氢原子)与适当的醛反应，例如在吡咯烷的存在下，随后氢化亚烷基加成物，例如用Raney镍或钯炭作催化剂制备式V化合物，其中R代表(1-6C)烷基或取代的(1-6C)烷基。
在此所述的许多中间体，例如式II，III和IV化合物被认为是新的化合物，并提供作为本发明的另一部分。
根据本发明所给予化合物的特定剂量理应由病人的具体情况决定，包括所给予的化合物，给药途径，所治疗的特定疾病以及类似的考虑。可以以多种途径包括口腔、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内或经鼻途径给予所述化合物。或者，可以通过连续输液给予所述化合物。一般日剂量含有约0.01mg/kg至约100mg/kg本发明的化合物。优选，日剂量为约0.05mg/kg至约50mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约25mg/kg。
已经证明过量或不适当的兴奋性氨基酸传导刺激易影响多种生理功能。认为本发明的式I化合物具有治疗哺乳动物与此种疾病有关的多种神经性疾病，包括急性神经性疾病如心脏分流术和心脏移植后的大脑缺损、中风、大脑缺血、脊髓损伤、头损伤、产期缺氧、心动停止和低血糖神经元损伤的能力。认为式I化合物具有治疗各种慢性神经性疾病，如Alzheimer’s病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、AIDS-诱导的痴呆、眼损伤和视网膜病、识别障碍，以及自发性和药物诱导的巴金森氏综合症的能力。本发明也提供治疗这些疾病的方法，它保括给予需要此治疗的病人有效量的式I化合物或其药学上可接受的代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐。
也认为本发明的式I化合物具有能够治疗哺乳动物与谷氨酸机能障碍有关的其他神经性疾病，包括肌肉抽搐、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁戒除、精神病、(如精神分裂症)毒品的耐受、戒除和终止(即阿片、苯并二氮杂、尼古丁、可卡因或酒精)、戒烟、焦虑症和相关的疾病(例如，惊慌发作和与压力有关的疾病)、呕吐、脑水肿、钝痛、失眠、Toeurettes综合症、注意力受损和迟发性运动障碍。式I化合物也用作抗抑郁剂和止痛剂。因此，本发明也提供治疗这些疾病的方法，它包括给予需要此治疗的病人有效量的式I化合物或其药学上可接受的代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐。
进行试验以证明式I化合物影响兴奋性氨基酸受体的能力。通过1S，3R-ACPD-敏感的[3H]谷氨酸与大鼠脑细胞膜结合的选择性替代证明对亲代谢的谷氨酸受体的亲和性。如Schoepp和True.Schoepp和True，Neuroscience Lett.，145，100-104(1992)和Wright等J.Neurochemistry 63，938-945(1994)所述用大鼠前脑的粗膜进行[3H]谷氨酸的结合。例如，在本试验中发现实施例1的化合物IC50为0.055μM。
基于对在细胞内第二信使受体介导的变化的研究，亲代谢的谷氨酸受体或者偶合增强磷酸肌醇的水解或者减少forskolin刺激的cAMP的形成。如D.D.Schoepp和B.G.Johnson[Neurochemstry International22277-283(1993)]所述用大鼠海马切片和人mGluR2表达非神经元细胞(D.D.Schoepp等Neuropharmacology，34，843-850，1995)测定所述化合物阻止通过mGluR激动剂(1S，3R-ACPD，20μM)抑制forskolin(30μM)-刺激cAMP形成的能力。
根据本发明的另一方面，本发明提供在温血哺乳动物中调节一种或多种亲代谢的谷氨酸受体功能的方法，它包括给予有效量的式I化合物、或其非毒性代谢不稳定的酯或其酰胺或药学上可接受的盐。
优选将本发明的化合物在给药前制成制剂。因此，本发明的另一方面为药用制剂，它包括式I化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。用熟知和容易得到的组分通过已知的方法制备本发明的药用制剂。在制备本发明组合物时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或包封在载体内，且可以以胶囊、小药囊、纸、或其他容器的形式。当所述载体作为稀释剂时，它可以是作为活性组分的载体，赋形剂，或介质的固体、半固体或者液体材料。所述组合物可以为含有例如高达10％重量的活性化合物的片剂、丸剂、粉剂、糖锭、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶、膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液、和无菌包装粉末形式。
部分合适的载体、赋形剂、和稀释剂的实例包括乳糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。所述制剂另外可以包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可以配制本发明组合物以便在用本领域熟知的方法给病人用药后提供迅速、持续或缓慢释放的活性组分。
优选将所述组合物以单位剂量形式配制，每一剂量含有约5mg至约500mg，更优选约25mg至约300mg的活性组分。术语“单位剂量形式”指适合作为病人和其他哺乳动物的单位剂量的物理上独立的单位，每一单位含有计算能够产生所需的治疗作用的预先测定量的活性物质，以及适合的药用载体、稀释剂或赋形剂。下列制剂的实施例仅为说明性的而不在任何方面限定本发明的范围。
制剂1使用下列组分制备硬明胶胶囊用量(mg/胶囊)活性组分250干淀粉 200硬脂酸镁 10总计460mg将上述组分混合并以460mg的量装填于硬明胶胶囊中。
制剂2用下列组分制备片剂用量(mg/片)活性组分250微晶纤维素 400煅烧过的二氧化硅 10硬脂酸5总计665mg将上述组分混合并以每片665mg压制成片。
制剂3制备含有下列组分的气溶胶溶液重量(％)活性组分0.25
乙醇 29.75抛射剂2270.00(氯二氟甲烷)总计 100.00将活性化合物与乙醇混合并将所述混合物加至一份抛射剂22中，冷至-30℃并转至填充设备中。然后将所需的量装入不锈钢容器中，并用剩余的抛射剂稀释。然后将阀装置安装在所述容器上。
制剂4如下制备每片含有60mg活性组分的片剂活性组分 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石粉 1mg总计 150mg使活性组分、淀粉和纤维素通过美国45目筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与产生的粉末混合随后过美国14目筛。将如此得到的颗粒于50℃干燥并过美国18目筛。然后将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉(预先过美国60目筛)加至所述颗粒中，混合后，在压片机上压片得到片重为150mg的片剂。
制剂5
如下制备含有80mg药物的胶囊活性组分 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过45目筛，并以200mg的量装填于硬明胶胶囊中。
制剂6如下制备含有225mg活性组分的栓剂活性组分 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2000mg总计 2225mg将活性组分过美国60目筛并悬浮于预先用最少热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将所述混合物倒入标准2g容量的栓剂模中并使其冷却。
制剂7如下制备每5ml含有50mg药物的悬浮剂活性组分 50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml矫味剂q.v
着色剂 q.v纯水至总量 5ml使所述药物通过美国45目筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合形成平滑的浆料。用部分水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和色素，并加入上述浆料中。然后加入足量的水以达到所需的体积。
制剂8如下制备静脉制剂活性组分 100mg甘露糖醇 100mg5N氢氧化钠 200ml纯水至总量 5ml下列实施例说明本发明。
下列缩写用到所述实施例中EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氢呋喃；EtOH，乙醇；TLC，薄层层析；GC，气相层析；HPLC，高压液相层析；m-CPBA，间-氯代过苯甲酸；Et2O，乙醚；DMSO，二甲亚砜；DBU，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；MTBE，甲基叔丁基醚和FDMS，场解析质谱。
实施例11SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)2SR-1，2-O-亚异丙基-丁烷-1，2，4-三醇。用对甲苯磺酸一水合物(4.75g，25mmol)一次性处理1，2，4-丁三醇(53g，500mmol)的丙酮(1L)溶液并于室温下搅拌过夜。一次性加入三乙胺(2.5g，25mmol)并将形成的反应混合物真空浓缩得到粗品。经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到73％的目标化合物(53.1g，363mmol)。FDMSM++1＝147.C7H14O3.0.5 H2O计算值C，54.18；H，9.74。实测值C，54.50；H，9.56。
(b)5SR，E-5，6-O-亚异丙基-5，6-二羟基-2-己烯酸乙酯。将DMSO(56.65g，725mmol)滴加至草酰氯(48.32g，380.7mmol)的CH2Cl2(1L)的-78℃的溶液中并搅拌15分钟。随后，以维持反应温度≤-60℃的速度滴加步骤(a)的产物(53g，362.6mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液。滴加N，N-二异丙基乙胺(140.6g，1087mmol)并将所得淤浆温热至室温并搅拌2小时得到粗品O-亚异丙基-4-氧代-(SR)丁烷-1，2-二醇。将所述反应混合物冷至0℃，一次性加入(乙酯基亚甲基)-三苯基正膦(252.5g，725mmol)，温热至室温并搅拌过夜。用乙醚稀释所述反应混合物，顺序用H2O，NaHSO4水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩得到粗品。将所述粗品在Et2O中研磨，过滤除去Ph3P＝O，将滤液真空浓缩得到粗品。经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到2％的Z异构体(1.52g，7.1mmol)和73％的E异构体目标化合物(56.55g，264mmol)。Z异构物FDMSM++1＝215。C11H18O4.0.25H2O计算值C，60.39；H，8.52。实测值C，60.49；H，8.28。E异构体FDMSM++1＝215。C11H18O4.计算值C，61.66；H，8.47。实测值C，61.44；H，8.24。
(c)5SR.E-(SR，E)5，6-二羟基-2-己烯酸乙酯。用1N HCl(500ml)一次性处理步骤(b)的产物(46.4g，216.6mmol)的THF(700ml)溶液并于室温下搅拌过夜。加入EtOAc和NaCl并将所得淤浆剧烈搅拌两小时。将所述反应混合物在分液漏斗中分配并用EtOAc萃取所述产物。合并所有的有机相并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到粗品油。经HPLC(25％EtOAc/己烷至95％EtOAc/己烷)纯化得到81％的目标化合物(30.52g，175mmol)。FDMSM++1＝175。C8H14O4.0.25H2O计算值C，53.77；H，8.18。实测值C，53.88；H，7.95。
(d)2SR，4RS-2-[(4-羟基四氢呋喃-2-基)]-2-碘代乙酸乙酯。于室温下，顺序地用NaHCO3(44.0g，524mmol)和I2(100.8g，788mmol)处理步骤(c)的产物(30.41g，174.6mmol)的乙醚(1.5L)溶液，搅拌所述反应混合物至TLC显示反应完全。向所述反应混合物中加入Na2S2O3水溶液并用Et2O萃取产物。合并所有的有机相，用Na2S2O3，H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗品产物。经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到55％的目标化合物(29.05g，97mmol)。FDMSM++1＝301。C8H13IO4.1.0H2O计算值C，30.21；H，4.75。实测值C，30.23；H，4.43。
(e)2SR-2-[(4-氧代-四氢呋喃-2-基)]-碘代乙酸乙酯。用氯铬酸吡啶鎓(91.5g，425mmol)一次性处理步骤(d)的产物(28.5g，95mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液及3筛并于室温下搅拌过夜。用Et2O稀释所述反应混合物并经celite过滤。使滤液在1N HCl中分配并用Et2O萃取其产物。合并所有的有机相，用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到粗产物。经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到63％的目标化合物(17.9g，60.1mmol)。FDMSM+＝298。C8H11IO4.0.5H2O计算值C，31.29；H，3.94。实测值C，31.16；H，3.75。
(f)1SR，5SR，6SR-2-氧杂二环[3.1.0]已-4-酮-6-羧酸乙酯。通过滴加DBU(2.82g，18.5mmol)的THF(10ml)溶液处理步骤(e)的产物(5.25g，17.6mmol)的THF(50ml)溶液并将所形成的反应混合物于室温下搅拌1小时。真空浓缩所述反应混合物，分配于Et2O和1N HCl之间，并用Et2O萃取所述产物。合并所有的有机相，用盐水洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩得到粗产物。经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到49％目标化合物(1.47g，8.63mmol)。FDMSM+＝170。C8H10O4.0.1H2O计算值C，55.88；H，5.98。实测值C，55.73；H，5.81。
(g)1SR，4SR，5RS，6SR-4-(氨基苄氧基羰基)-2-氧杂二环[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸二乙酯。将步骤(f)产物(3.0g，17.6mmol)的1∶1EtOH∶H2O(总体积50ml)溶液顺序地用NH2CO2NH4(4.13g，52.9mmol)，KCN(1.72g，26.4mmol)处理并温热至55℃40小时。一次性向反应物中加入NaOH(4.0g，100mmol)并加热回流48小时。将所述反应混合物真空浓缩并将粗品氨基二酸重新溶于H2O中。用Et2O(3X)洗涤含水组分，冷至0℃，用浓HCl酸化至pH＝1。用Et2O(3X)洗涤含水组分，用NaHCO3碱化至pH＝10并真空浓缩至干。将所得的固体重新溶于1∶1的THF∶H2O(总体积100ml)的混合物中，于0℃下搅拌同时滴加氯代甲酸苄酯(4.50g，26.4mmol)，温热至室温并搅拌48小时。用Et2O稀释并洗涤所述反应混合物。用浓HCl将水相酸化至pH＝1，用NaCl和EtOAc分配。用EtOAc萃取所述产物，经MgSO4干燥，并真空浓缩得到粗品N-CBZ二酸。将此中间体重新溶于CH3CN中并顺序地用三乙胺(5.6g，56mmol)和碘乙烷(6.5g，42mmol)处理并于50℃加热48小时。用Et2O稀释所述反应混合物并分配于1N HCl中。用Et2O萃取所述产物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩得到粗品，将其经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到18％目标化合物(1.18g，3.13mmol)。FDMSM+＝377。C19H23NO7计算值C，60.47；H，6.14；N，3.71。实测值C，60.61；H，6.44；N，3.75。
(h)将步骤(g)的产物(0.71g，1.86mmol)的2N NaOH(20ml)溶液加热回流3天。将所述反应混合物分配并用EtOAc洗涤。随后用6N HCl酸化所得水相组分并用EtOAc洗涤。弃去所有的有机相。将水相浓缩至干，重新溶于H2O中并用1N NaOH将pH调至14。过滤除去固体并将滤液真空浓缩。用1N HCl将pH调至2，上Dowex50×8-100阳离子交换树脂并用10％吡啶/H2O洗脱得到72％目标化合物(0.25g1.34mmol).mp＝dec＞200℃。FDMSM++1＝188。C7H9NO5计算值C，44.92；H，4.85；N，7.48。实测值C，44.69；H，4.73；N，7.25。
实施例24-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸的1S，4S，5R，6S对映体和1R，4R，5S，6R对映体
(a)2SR-2[-(4-氧代-四氢呋喃-2-基)]-碘乙酸乙酯。于0℃将实施例1，步骤(d)的产物(34.0g，113mmol)的丙酮(500ml)溶液以维持反应温度≤15℃的速度，通过滴加Jones试剂(225ml，450mmol)处理。加料完成后将反应物温热至室温并搅拌3小时。滴加2-丙醇(30ml)以骤冷反应物。真空减少所述反应物体积并将所述产物用Et2O萃取。合并所有的有机相并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并经制备HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到24.6g(82.5mmol，73％)目标化合物。FDMSM+＝298。C8H11IO4计算值C，32.24；H，3.72。实测值C，32.27；H，3.82。
(b)1SR，5SR，6SR-2-氧杂二环[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。通过滴加DBU(25.28g，166mmol)的EtOAc(100ml)溶液处理步骤(a)的产物(39.6g，133mmol)的EtOAc(1.5L)的10℃溶液并将所形成的反应混合物于10至15℃搅拌至用TLC和GC判断反应完全。用1N HCl酸化所述反应混合物，用EtOAc萃取。合并所有的有机相，用Na2S2O3然后用盐水洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩得到粗产物。经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到52％的目标化合物(14.7g，86.3mmol)。FDMSM+=170。C8H10O4.0.25H2O计算值C，55.01；H，6.06。实测值C，55.32；H，5.76。
(c)1SR，4SR，5RS，6SR-(4-螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环-[3.1.0]-己烷-6-羧酸乙酯。于室温下，顺序地用(NH4)CO3(16.0g，205mmol)和KCN(6.70g，103mmol)处理步骤(b)的产物(14.0g，82mmol)的100％EtOH(100ml)和H2O(40ml)的溶液并在35℃加热1小时。将所述反应混合物冷至0℃，并在pH＝4，通过滴加5N HCl使产物从溶液中沉淀。通过真空过滤收集所得固体，用2-丙醇洗涤并于80℃真空干燥得到12.24g(51mmol，62％)的目标化合物。mp＝161-163℃。FDMSM+＝240。C10H12N2O5-0.60H2O计算值C，47.85；H，5.30；N，11.16。实测值C，47.53；H，4.89；N，10.91。
(d)1SR，4SR，5RS，6SR-(4-螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸。将步骤(c)的产物(8.5g，35.4mmol)的2N NaOH(70ml)溶液于室温下搅拌3小时。将所述反应混合物冷至0℃并通过滴加浓HCl于pH＝1时，沉淀得到5.0g(23.6mmol，67％)的所述产物。用NaCl饱和所述水相滤液并用EtOAc萃取得到另外2.3g(10.8mmol，16％)所需的化合物。目标化合物的总收率为7.3g(34.4mmol，97％)。mp＝258-261℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5计算值C，45.29；H，3.80；N，13.20。实测值C，45.00；H，3.65；N，12.99。
(e)1R，4R，5S，6R-(-)-4-(螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸盐。用R-(-)-2-苯基glycinol(4.74g，34.5mmol)的EtOH(500ml)溶液处理根据步骤(d)所述制备的化合物外消旋体混合物(6.67g，31.4mmol)的EtOH(2L)的65℃溶液，将所得反应混合物加热回流至溶解。使所述反应混合物冷至室温并搅拌过夜。通过真空过滤以≥95％ee收集得到4.20g(12mmol)产物。另外从乙醇中重结晶得到3.83g(11mmol，35％)手性盐(＞99.5％ee)。αD＝-111°(c＝0.1，H2O)。mp＝198-201℃。C16H19N3O6-0.5H2O计算值C，53.63；H，5.63；N，11.73。实测值C，53.67；H，5.60；N，11.65。通过将手性盐(3.8g，10.9mmol)于1N HCl，NaCl和EtOAc之间分配转化为游离酸。分离有机相，并干燥(MgSO4)，真空浓缩得到2.15g(10.1mmol，93％)目标化合物(＞99.5％ee)。αD＝-134°(c＝0.01，MeOH).mp＝260-262℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5计算值C，45.29；H，3.80；N，13.20。实测值C，45.48；H，4.04；N，13.13。
(f)1S，4S，5R，6S-(+)-4-(螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸盐。合并由步骤(e)所得的母体溶液并真空浓缩。通过将碱加成盐于1N HCl，NaCl和EtOAc之间分配转化为游离酸。分离有机相，并干燥(MgSO4)，真空浓缩得到2.2g(10.4mmol)固体。将该固体溶于热的EtOH(100ml)中，并用S-(+)-2-苯基glycinol(1.56g，11.4mmol)的EtOH(50ml)溶液处理。形成最初的盐沉淀后，再加入EtOH(50ml)并回流。随将所述溶液冷至室温过夜，手性盐结晶出来，得到2.4g(6.9mmol，66％)(＞99.5％ee)。αD＝+103°(c＝0.1，H2O)。mp＝217-220℃。C16H19N3O6-0.5H2O计算值C，53.63；H，5.63；N，11.73。实测值C，53.87；H，6.07；N，10.69。通过将手性盐(2.3g，6.6mmol)于1N HCl，NaCl和EtOAc之间分配转化为游离酸。分离有机相，并干燥(MgSO4)，真空浓缩得到1.30g(6.1mmol，93％)目标化合物(＞99.5％ee)。αD＝+128°(c＝0.01，MeOH)。mp＝267-269℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5.0.4AcOH计算值C，44.75；H，4.10；N，11.86。实测值C，44.50；H，4.06；N，12.11。
(g)1R，4R，5S，6R(-)-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸。将步骤(e)的产物(2.10g，10mmol)的2N NaOH(35md)溶液加热回流过夜。然后将所述反应混合物冷至0℃，用6N HCl酸化至pH＝1并浓缩至干。将所得的固体于pH＝12时重新溶于H2O中，经Bio-RadAGl-X8阴离子交换树脂，并用3N AcOH洗脱得到1.51g(8.07mmol，81％)的目标化合物(＞99.5％ee)。mp＞275℃(分解)。αD＝-63°(c＝0.01，H2O)。FDMSM++1＝188。C7H9NO5计算值C，44.93 H，4.85；N，7.48。实测值C，44.66；H，4.82；N，7.36。
(h)1S，4S，5R，6S(+)-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸。将步骤(f)产物(1.20g，5.6mmol)的2N NaOH(15ml)溶液加热回流过夜。然后将所述反应混合物冷至0℃，用6N HCl酸化至pH＝1并浓缩至干。将所得的固体于pH＝12时重新溶于H2O中，经Bio-RadAG1-X8阴离子交换树脂，并用3N AcOH洗脱得到0.83g(4.40mmol，79％)的目标化合物(＞99.5％ee)。mp＞275℃(分解)。αD＝+62°(c＝0.01，H2O)。FDMSM++1＝188。C7H9NO5-0.3H2O计算值C，43.66；H，5.03；N，7.27。实测值C，43.37；H，4.68；N，7.06。
实施例31R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(a)2S-1，2-O-亚异丙基-丁烷-1，2，4-三醇。用对甲苯磺酸一水合物(1.80g，9.4mmol)一次性处理S-(-)-1，2，4-丁三醇(25g，236mmol)的丙酮(500ml)溶液并于室温下搅拌过夜。一次性加入三乙胺(0.95g，9.4mmol)并将生成的反应混合物真空浓缩得到粗品。经HPLC(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)纯化得到87％目标化合物(29.88g，204mmol)。αD＝+2°(c＝0.01，CH2Cl2)。FDMSM++1＝147。C7H14O3.0.25H2O计算值C，55.79；H，9.70。实测值C，55.80；H，9.32。
(b)5S，E-5，6-O-亚异丙基-5，6-二羟基-2-己烯酸乙酯。将草酰氯(38.71g，305mmol)以维持反应温度≤65℃的速度滴加至DMSO(31.75g，406mmol)二氯甲烷(1L)的-78℃溶液中随后再搅拌30分钟。随后，以维持使反应温度≤-60℃的速度滴加步骤(a)的产物(29.7g，203mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液至该反应混合物中；完全加入后将所述反应混合物于-78℃搅拌6小时。滴加三乙胺(101g，1000mmol)并将所得淤浆温热至室温并搅拌2小时得到粗品O-亚异丙基-4-氧代-(S)丁-1，2-二醇。将所述反应混合物冷至0℃，一次性加入(乙酯基亚甲基)-三苯基正膦(88.4g，250mmol)，温热至室温并搅拌过夜。顺序用H2O，NaHSO4水溶液，盐水洗涤该反应混合物，MgSO4干燥并真空浓缩得到粗品。将所述粗品在Et2O(500ml)中研磨，过滤除去Ph3P＝O，将滤液真空浓缩得到粗品。经HPLC(10％EtOAc/己烷)纯化得到82％目标化合物(35.55g，166mmol)。αD＝-9°(c＝0.01，CH2Cl2)。αD＝-11°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM+＝214。C11H18O4计算值C，61.66；H，8.47。实测值C，61.53；H，8.17。
(c)5S，E-5，6-二羟基-2-己烯酸乙酯。用1N HCl(330ml)一次性处理步骤(b)的产物(35.4g，165mmol)的THF(330ml)溶液并于室温下搅拌过夜。用NaHCO3调节所述反应物的pH为7，然后加入EtOAc和NaCl并将所得淤浆剧烈搅拌一小时。将所述反应混合物在分液漏斗中分配并用EtOAc萃取所述产物。合并所有的有机相并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到粗品二醇。经HPLC(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)纯化得到86％的目标化合物(24.6g，141mmol)。αD＝-6°(c＝0.01，CH2Cl2)。αD＝-22°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM++1＝175。C8H14O4.0.25H2O计算值C，53.77；H，8.18。实测值C，53.50；H，8.48。
(d)2R，4S-2-[(4-羟基四氢呋喃-2-基)]-2-碘代乙酸乙酯。顺序地用NaHCO3(35.6g，424mmol)和I2(80.7g，635mmol)处理步骤(c)的产物(24.6g，141mmol)的乙醚(1L)溶液，搅拌所述反应混合物至TLC显示反应完全。向所述反应混合物中加入Na2S2O3固体并剧烈搅拌至褪色。将所述混合物分配于水中并用Et2O对产物进行萃取。合并所有的有机相，用Na2S2O3，H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗品产物。经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到55％的目标化合物(23.51g，78.3mmol)。αD＝+64°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM+＝300。C8H13IO4.0.5H2O计算值C，31.09；H，4.57。实测值C，30.89；H，4.48。
(e)2R-2-[(4-氧代-四氢呋喃-2-基)]-碘代乙酸乙酯。将步骤(d)的产物(23.3g，77.6mmol)的丙酮(500ml)0℃溶液，以维持反应物温度≤10℃的速度通过滴加Jones试剂(225ml，450mmol)处理。加料完成后，将反应物温热至室温并搅拌6小时。滴加2-丙醇(25ml)以骤冷反应物。真空减少所述反应物体积并将所述产物用Et2O萃取。合并所有的有机相并用10％NaHCO3，，H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并经制备HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到18.6g(62.3mmol，80％)目标化合物。αD＝+65°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM+＝298。C8H11IO4.计算值C，32.24；H，3.72。实测值C，32.48；H，3.62。
(f)1R，5R，6R-2-氧杂二环[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。通过滴加DBU(11.78g，77.4mmol)的EtOAc(75ml)溶液处理步骤(e)产物(18.45g，61.9mmol)的EtOAc(750ml)的10℃溶液并将所述反应混合物于11℃搅拌1小时。用1N HCl酸化所述反应混合物并用EtOAc萃取。合并所有的有机相，用Na2S2O3然后用盐水洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩得到粗产物。经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到63％目标化合物(6.62g，38.9mmol)。mp＝88-89℃。αD＝+164°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM++1＝171。C8H10O4计算值C，56.47；H，5.92。实测值C，56.18；H，5.65。
(g)1R，4R，5S，6R-(4-螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环-[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。顺序地用(NH4)2CO3(3.44g，44.1mmol)和KCN(1.43g，22mmol)处理步骤(f)的产物(3.0g，17.6mmol)的EtOH(25ml)和H2O(10ml)的室温下溶液并将在35℃下加热1小时。用5N HCl将所述反应混合物pH调至1并浓缩至干。使所述产物从2-丙醇/H2O(10∶1)中重结晶，过滤，并于80℃真空干燥得到1.15g(4.8mmol，27％)的目标化合物。mp＝195-197℃。αD＝-128°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM++1＝241。C10H12N2O5计算值C，50.00；H，5.04；N，11.66。实测值C，49.99；H，4.89；N，11.44。
(h)1R，4R，5S，6R-(4-螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸盐。于室温下，将实施例g产物(1.10g，4.58mmol)的1N NaOH(15ml)溶液搅拌3小时。用5N HCl将所述反应混合物酸化至pH＝1，并用EtOAc萃取所述产物。合并所有的有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到0.94g(4.4mmol，97％)目标化合物。αD＝-139°(c＝0.01，MeOH)。mp＝268-270℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5-0.1H2O计算值C，44.91；H，3.86；N，13.09。实测值C，44.80；H，3.85；N，12.92。
(i)1R，4R，5S，6R-(-)4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。用0.90g(4.2mmol)步骤(h)的产物，获得与实施例2g化合物相同的目标化合物。
实施例41SR，4RS，5RS，6RS-4-氨基-2-硫杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)(1SR，5RS，6RS)-[2-硫杂二环[3.1.0]己-3-烯]-羧酸乙酯。将重氮基乙酸乙酯(11.4g，100mmol)的噻吩(20ml)溶液滴加至[Rh(OAc)2]2的噻吩(100ml)的70℃溶液中。加料完成后，将所述反应混合物加热回流3小时，浓缩为桔黄色的油并经制备HPLC(10％EtOAc/己烷)纯化得到6.51g(38％，38.2mmol)目标化合物。FDMSM+＝170。C8H10O2S计算值C，56.45；H，5.92；S，18.84。实测值C，56.72；H，6.21；S，19.11。
(b)(1SR，4RS，5RS，6RS)-4-羟基-[2-硫杂二环[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。将BH3.THF(1M，5.3mmol)溶液滴加至步骤(a)的产物(0.90g，5.29mmol)的THF(25ml)于0℃的溶液中，随后于0℃搅拌6小时。滴加3NNaOH(5ml)，随后加30％H2O2(1ml)。使所得反应混合物温热至室温并搅拌过夜。使所述反应物分配于饱和NaHCO3中并用Et2O萃取所述产物。合并所有的有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，经PC-TLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到0.48g(48％，2.5mmol)目标化合物。FDMSM+＝188。C8H12O3S.0.4H2O计算值C，49.16；H，6.60；S，16.40。实测值C，49.03；H，6.28；S，17.80。
(c)(1SR，5RS，6RS)-4-氧代-[2-硫杂二环[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。将草酰氯(4.35g，34.3mmol)以维持反应温度≤65℃的速度滴加至DMSO(3.56g，45.6mmol)的CH2Cl2(400ml)的-78℃的溶液中。加料完成后，使反应平衡30分钟，随后，以维持使反应温度≤-65℃的速度，滴加步骤(b)的产物(4.31g，22.8mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液。使所述反应物缓慢温热至-40℃，其后再一次使所述反应物冷至-78℃，然后通过滴加三乙胺(11.54g，114mmol)骤冷。使所述反应物分配于1N HCl和NaCl中并用Et2O对所述反应物进行萃取。合并所有的有机相，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并用制备HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到3.20g(17.2mmol，75％)的目标化合物。mp＝55-57℃。FDMSM+＝186。C8H10O3S计算值C，51.60；H，5.41；S，17.23。实测值C，51.59；H，5.32；S，17.63。
(d)(1SR，4RS，5RS，6RS)-(4-螺-5’-乙内酰脲)-[2-硫杂二环[3.1.0]己烷]羧酸乙酯。于室温下，顺序地用(NH4)2CO3(3.37g，43.3mmol)和KCN(1.41g，21.6mmol)处理步骤(c)的产物(3.22g，17.3mmol)的EtOH(25ml)和H2O(10ml)的溶液并在35℃加热至用TLC判定反应完全。用6N HCl酸化所述反应混合物，在NaCl中分配并用EtOAc萃取所述产物。合并所有的有机相，干燥(MgSO4)，并从2-丙醇中重结晶得到2.25g(8.8mmol，51％)目标化合物。mp＝197-200℃。FDMSM+＝256。C10H12N2O4S0.75IPA计算值C，48.83；H，6.02；N，9.30。实测值C，48.75；H，6.07；N，8.94。
(e)(1SR，4RS，5RS，6RS)-4-氨基[2-硫杂二环[3.1.0]-己烷]-4，6-二羧酸盐。将步骤(d)的产物(0.85g，3.30mmol)的2N NaOH(20ml)溶液加热回流4天。用6N HCl酸化所述反应混合物并浓缩至干。将所得的固体于pH＝11时重新溶于H2O中，经Bio-RadAGl-X8阴离子交换树脂，并用3N AcOH洗脱并浓缩至干。在热H2O/2-丙醇混合物中研磨所述产物并过滤得到0.31g(46％，1.5mmol)的目标化合物。mp＞250℃。FDMSM+＝203。C7H9NO4.0.5H2O计算值C，39.62；H，4.75；N，6.60；S，15.11。实测值C，39.81；H，4.48；N，6.69；S，14.27。
实施例51R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)(1SR，5SR，6SR)-[2-氧杂二环[3.1.0]己-3-烯]-羧酸乙酯。于10℃搅拌下，用约2至2.5小时将重氮基乙酸乙酯(100g)的呋喃(250ml)溶液滴加至[Rh(OAc)2]2的呋喃(250ml)的溶液中。加至三分之二时，再向上述加入的原料中加入0.1g的[Rh(OAc)2]2。经HPLC分析显示重氮基乙酸乙酯完全消耗后，加入NaHSO3(200g)的水(400ml)溶液，将所得到的两相混合物温热至室温并搅拌1至2小时。然后用MTBG(500ml)萃取所述反应混合物，用水(400ml)和饱和NaCl(300ml)洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥。蒸发除去溶剂，将所得油真空蒸馏(45℃，0.2mmHg下)得到为油的目标化合物(47-54g)。
(b)(1SR，4RS，5SR，6SR)-4-羟基-[2-氧杂二环[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。在氮气环境中，于0℃以下，通过注射器向干燥烧瓶中的硼烷二甲硫复合物(10M，21.2ml)中加入2，3-二甲基-2-丁烯(4M，53.0ml)的THF溶液而制备thexylborane溶液。使用前将所述溶液于＜0℃搅拌2小时。
于N2环境下，将步骤(a)的产物(32.73g，212.30mmol)溶于150mlTHF中。将所得溶液搅拌下冷至-0.5℃。在搅拌溶液冷却的同时，将所述反应系统抽真空并通入N2两次。用40分钟通过套管加入上述制备的全部thexylborane溶液，维持温度＜4.4℃。于0℃下搅拌2小时后，用70分钟缓慢加入87ml的30％H2O2，以维持其温度＜30℃。加入过氧化物后，加入15ml其pH＝7的磷酸盐缓冲溶液(1M KH2PO4和1M K2HPO4)并在温热至室温的同时将混合物搅拌过夜(14小时)。将该混合物冷却到＜5℃并缓慢加入25ml饱和的Na2S2O3水溶液。然后加入75ml EtOAc，随后缓慢加入75ml饱和Na2S2O3水溶液。然后再缓慢加入40ml饱和Na2S2O3水溶液。将所述混合物搅拌15分钟，然后分配于75ml EtOAc和30ml饱和Na2S2O3水溶液之间。用50ml EtOAc反萃取水相3次。用30ml盐水洗涤合并的有机层并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到54.44g油。将该油经快速层析(370g硅胶，用3∶2己烷∶EtOAc湿法装柱)纯化，用3∶2己烷∶EtOAc洗脱得到31.72g为油的目标化合物。
(c)(1SR，5SR，6SR)-4-氧代-[2-氧杂二环[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。于N2环境下，将草酰氯(25.70g，202.44mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液用35分钟滴加至DMSO(28.74g，367.8mmol)溶液中，同时保持其温度＜-65℃。将所述溶液搅拌10分钟，然后再冷至-70℃。随后，在维持反应温度-67℃下，用40分钟滴加31.68g步骤(b)的产物(用83％的效力校正为26.29g，152.71mmol)溶于100ml CH2Cl2的溶液。将所述混合物搅拌5分钟，然后用15分钟滴加62ml(45.01g，444.83mmol)的三乙胺，并保持温度低于-50℃。搅拌15分钟后，TLC显示反应完全并使所述混合物温热至约-40℃。过滤所述混合物，并用300ml CH2Cl2洗涤。用150ml HCl对其滤液萃取两次。用50mlCH2Cl2反萃取含水层。用75ml盐水洗涤合并的有机层并用Na2SO4干燥。旋转蒸除大部分溶剂得到44.36g液体。在薄淤浆形成的同时，加入少量的种晶并向所述烧瓶通入N2并于室温下搅拌30分钟。向室温下的淤浆中缓慢加入20ml己烷。将所述淤浆于室温下搅拌90分钟然后置于冰/NaCl/水浴中3小时。滤出固体，用25ml 5∶1的己烷∶EtOAc洗涤，真空干燥得到为白色结晶的目标化合物(19.48g)。由滤液第二次收获得到结晶(2.28g)。
(d)(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-(螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。于室温下，将步骤(c)的产物(5.0g，29.4mmol)的25ml甲醇溶液加至碳酸铵(5.65g，58.8mmol)、氰化钾(2.01g，30.9mmol)的25ml甲醇的淤浆中。将所述混合物于室温下搅拌并用HPLC监测。23小时后反应完全。用100ml水稀释混合物，冷却并加种晶。用6N盐酸将pH由9.6调至7.0得到白色固体。于0-5℃将所述淤浆搅拌1.5小时，过滤并用75ml冷的水-甲醇(2∶1)洗涤。于40℃真空干燥所述白色固体得到目标化合物(5.55g，78.6％)。用1H NMR鉴定所述产物。
(e)(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-(螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环[3.1.0]己烷]-羧酸。于室温下，将步骤(d)产物(7.59g，31.6mmmol)的2NNaOH(63.2ml)溶液搅拌30分钟。然后通过加入12N HCl(5.27ml，63.2mmol)使水解终止。然后于0℃下将所述反应混合物搅拌3小时，随后真空过滤。于50℃真空下干燥过夜收集的固体，得到目标化合物(6.12g，91.3％).1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，1H)，2.26(s，1H)，3.35(d，1H，J＝11Hz)，4.05(d，1H，J＝11Hz)，4.39(d，1H，J＝5Hz).13C NMR(DMSO-d6)δ22.14，30.75，65.74，68.32，70.61，156.32，171.11，175.63.
C8H8N2O5计算值C，45.29；H，3.80；N，13.12。实测值C，45.02；H，3.75；N，12.92。
(f)1R，4R，5S，6R-(-)-4-螺-5’-乙内酰脲-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-羧酸，(R)-(-)-2-苯基glycinol盐。向步骤(e)的产物(0.80g，3.8mmol)中加入(R)-(-)-苯基glycinol(0.52g，3.8mmol)的乙醇(20ml)和水(4ml)的溶液。将所述混合物加热至回流并再加入1ml水，得到均一的溶液。回流约30分钟后，使所述混合物冷至室温。于室温下搅拌过夜后，将所述反应混合物过滤，用1ml冷的25∶5的乙醇和水的混合物洗涤，于50℃下真空干燥过夜，得到为白色固体状的目标化合物(0.57g，43.3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(t，1H，J＝3.3Hz)，2.20(d，1H，J＝3Hz)，3.30(d，1H，J＝11Hz)，3.50(m，1H)，3.55(m，1H)，4.0(d，1H，J＝11Hz)，4.1(m，1H)，4.18(d，1H，J＝6Hz)，7.25(m，1H)，7.30(m，2H)，7.35(m，2H).经HPLC测定对映体过量为98.8％。
(g)1R，4R，5S，6R-(-)-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。向步骤(f)的产物(1.0g，2.86mmol)中加入15ml(30mmol，10当量)2M氢氧化钠水溶液。将该溶液在回流状态下加热43小时。使所得混合物冷至室温，然后用CH2Cl2(5×30ml)萃取。用10ml H2O稀释所述水层并用3MHCl酸化至pH为2。过滤所得的浑浊的混合物，用2M NaOH将pH调至8，然后将所述溶液放置一周。这会导致由剩余的硅酸产生凝胶。用1小时通过中级多孔玻璃过滤除去凝胶并用50ml H2O洗涤。
用25gBio-Rad AG 1-X8，100-200目，醋酸盐形式树脂制备离子交换柱。用去离子水将树脂转移至重力流动柱中并顺序用1M NaOH(2×50ml)和H2O(2×50ml或者至洗脱液为中性)洗涤。将含水产物溶液倒在每份50ml的树脂上。顺序用水[直到该洗脱液为中性(约100ml)]、70ml 1∶1THF/H2O和100ml水洗涤该柱。用120ml 1∶3乙酸和H2O的混合物洗脱所述产物。将所有的洗脱液收集于一个烧瓶中并蒸发得到0.48g白色固体。将所述固体在5ml H2O中制成淤浆并收集于粗多孔玻璃滤器上。将所述烧瓶再用H2O(2×5ml)洗涤并用这些洗涤液洗涤所收集的固体。于70℃真空干燥18小时，得到白色固体状的目标化合物(0.33g，62％)。用1H NMR和元素分析确证其结构。
实施例61SR，4RS，5RS，6RS-4-氨基-(2-磺酰基-二环[3.1.0]己烷)-4，6-二羧酸(a)(1SR，4RS，5RS，6RS)(4-螺-5’-乙内酰脲)-[2-磺酰基二环[3.1.0]己烷)-6-羧酸乙酯。将m-CPBA(1.56g，5.0mmol)一次性加至实施例4(d)的产物(0.51g，2.0mmol)的EtOAc(50ml)室温下的溶液中并于室温下搅拌至用TLC判定反应完全。用10％NaHCO3稀释所述反应物并用EtOAc萃取所述产物。合并所有的有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，经制备性HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到0.21g(0.73mmol，36％)的目标化合物。mp＞275℃。FDMSM+＝288。C10H12N2O6S.0.4间-氯苯甲酸计算值C，43.81；H，4.02；N，7.98；S，9.14。实测值C，43.87；H，4.04；N，7.96；S，9.44。
(b)(1SR，4RS，5RS，6RS)4-氨基-(2-磺酰基二环[3.1.0]-己烷)-6-羧酸盐。将(a)的产物(0.14g，0.49mmol)的2N NaOH(10ml)溶液加热回流过夜。用5N HCl将所述反应混合物酸化至pH＝1并浓缩至干。将所得的产物于pH＝12时重新溶于H2O中，经BioRadAGl-X8阴离子交换树脂，并用3N AcOH洗脱得到0.10g(87％，0.43mmol)的目标化合物mp＝＞250℃。FDMSM++1＝236。C7H9NO6S.0.5H2O计算值C，34.43 H，4.13；N，5.74。实测值C，34.29；H，3.98；N，5.45。
实施例71SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)1SR，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)亚苄基)-2-氧杂二环[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。于室温下将实施例1(f)的产物(4.3g，25.2mmol)、3-氯代-4-氟代苯甲醛(8.0g，50.4mmol)和吡咯烷(0.9g，12.6mmol)的EtOH(100mls)溶液搅拌18h。将所述反应混合物浓缩至干并将残留物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到4.2g(53％)的目标化合物。mp＝110-112℃。FDMSM+＝310。C15H12ClFO4计算值C，57.99；H，3.89。实测值C，57.92；H，3.75。
(b)1SR，3SR，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-2-氧杂二环[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯和1SR，3RS，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-2-氧杂二环[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。用步骤(a)产物(8.8g，28.3mmol)、Raney Ni(0.2g)、EtOAc和40psi下的氢反应15分钟制备目标化合物的混合物。用于酮的过度还原，用氯铬酸吡啶鎓氧化所述粗产物粉碎过筛得到6.8g粗品酮。经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化所述残留物得到5.2g(58％)的目标化合物。FDMSM+＝312。C15H14ClFO4计算值C，57.61；H，4.51。实测值C，56.98；H，4.70。
(c)1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-(4-螺-5’-乙内酰脲)-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。用步骤(b)的产物(1.0g，3.2mmol)、碳酸铵(0.75g，9.6mmol)和KCN(0.25g，3.8mmol)于1∶1 EtOH/水混合物中制备目标化合物。将所述反应混合物在35-40℃加热48h。使所述反应混合物分配于水和EtOAc之间。用EtOAc萃取后，用MgSO4干燥有机层，浓缩并用径向层析(EtOAc/己烷)纯化得到0.18g(14％)乙内酰脲产物。所述产物由氯仿中结晶得到白色固体。mp＝224-226℃。FDMSM+＝382。C17H16ClFN2O5-0.5CHCl3计算值C，47.51；H，3.75；N，6.33。实测值C，47.87；H，3.69；N，6.22。
(d)1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。用步骤(c)的产物(0.1g，0.26mmol)和1NNaOH(10ml)回流48h制备目标化合物。用1N HCl将所述反应混合物调至pH＝10并对所述粗品进行阴离子交换。使所述产品从H2O中重结晶并于70℃在真空干燥箱中干燥得到8mg(9％)的目标化合物。mp＝250-251℃。FDMSM+＝330。
权利要求
1.式I化合物或其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐，
其中，X代表O，NRa，S，SO或SO2；R代表氢原子；(1-6C)烷基；(2-6C)链烯基；(2-6C)炔基；可选取代的芳基；可选取代的杂芳基；非芳香碳环基团；非芳香杂环基；与一或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳香单环碳环基；与一或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳香单环杂环基；或由独立地选自可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、非芳香碳环基、非芳香杂环基、与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳香单环碳环基和与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳香单环杂环基的一个、两个或三个基团取代的(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氢原子或式(CO)nRb基团；n为0或1；Rb如对R的定义。
2.权利要求1的化合物，其中Ra代表氢原子。
3.权利要求1的化合物，其中X代表O或S。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R代表氢原子或苯基(1-4C)烷基或二苯基(1-4C)烷基，其中苯环为未取代或被一个或两个独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和苯基的取代基取代。
5权利要求1至4中任一项的化合物，它具有下列所示的立体化学结构
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R代表氢原子。
7.权利要求1的化合物，它选自1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸；1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-硫杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸，1SR，4RS，5RS-4-氨基-(2-磺酰基二环[3.1.0]己烷)-4，6-二羧酸和1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代苄基)-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
8.权利要求1的化合物，它为1R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
9.制备式I化合物的方法，它包括(a)水解式II化合物
其中代表R1氢原子或酰基且R2代表羧基或酯化的羧基，或其盐；(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自独立地代表氢原子、(2-6C)链烷酰基、(1-4C)烷基、(3-4C)链烷酰基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基为未取代或被卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或为其盐；或(c)对式IV化合物去保护
其中R6代表氢原子或氮保护基且每一个R7和R8独立地代表氢原子或羧基保护基，或其盐；此后，如需要和/或要求(i)解析式I化合物；(ii)将式I化合物转化为其非毒性、代谢不稳定的酯；和/或(iii)将式I化合物或其非毒性、代谢不稳定的酯或酰胺转化为其药学上可接受的盐。
10.药用组合物，它包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中X代表O、NR
文档编号C07D333/78GK1202167SQ96198396
公开日1998年12月16日 申请日期1996年11月12日 优先权日1995年11月16日
发明者S·M·马瑟, J·A·莫恩, M·J·瓦利 申请人:伊莱利利公司