杂环g蛋白偶联受体激动剂的制作方法

专利名称：：杂环g蛋白偶联受体激动剂的制作方法杂环G蛋白偶联受体激动剂
背景技术：
：本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本发明涉及GPR119激动剂，其可用于治疗肥胖症(例如作为饱满感调节剂)、代谢综合征和糖尿病。肥胖症的特征为相对于身材的过多的脂肪组织质量。临床上，体脂量通过体重指数(BMI;体重(kg)/身高(m)、或腰围进行评价。当个体的BMI大于30且存在确定的超重的医学后果时，其被认为肥胖。一段时期内医学上接受的观点认为，体重增加，尤其是由于腹部体脂导致的体重增加，与糖尿病、高血压、心脏病以及许多其他健康并发症例如关节炎、卒中、胆囊疾病、肌肉和呼吸疾患、背痛甚至某些癌症的风险增加有关。治疗肥胖症的药理学方法主要与通过改变能量摄取和消耗之间的平衡来减少脂肪量有关。许多研究已经清楚地确定了肥胖和与能量稳态调节有关的大脑回路之间的联系。直接和间接的证据表明，除许多神经肽途径(例如神经肽Y和黑皮质素)以外，能量摄取和消耗的中枢控制牵涉血清素能、多巴胺能、肾上腺素能、胆碱能、内源性大麻素、阿片样物质和组胺能途径。下丘脑中枢还能感知与维持体重和肥胖程度有关的外周激素例如胰岛素和痩素，以及脂肪组织衍生肽类。针对与胰岛素依赖性I型糖尿病和非胰岛素依赖性II型糖尿病有关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用，并且不能充分地处理在高比例的患者中的血脂异常和高血糖。治疗通常集中于个体患者的需要，采用饮食、锻炼、降血糖药剂和胰岛素进行，然而对新的抗糖尿病药剂，特别是那些可以更好地耐受并且不良反应更少的药剂，仍然有持续的需求。类似地，代谢综合征(X综合征)将人们置于冠状动脉疾病的高风险状态中，其特征为一组危险因素，包括向心性肥胖(腹部脂肪组织过量)、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯和低HDL胆固醇以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是已确认的与未经治疗或控制不良的代谢综合征有关的病态。对新的抗肥胖症药剂和抗糖尿病药剂，尤其是那些耐受良好、不良反应很少的药剂，具有持续的需求。GPR119(以前称为GPR116)为在WO00/50562(其中公开了人和大鼠的受体)中鉴定为SNORF25的GPCR，US6,468,756还公开了小鼠的受体(登录号AAN95194(人)，AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。在人类中，GPR119在胰、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人GPR119受体的表达谱表明其作为治疗肥胖症和糖尿病的靶点的潜在效用。国际专利申请WO2005/061489、WO2006/070208和WO2006/067532公开了作为GPR119受体激动剂的杂环衍生物。国际专利申请WO2006/067531公开了GPR119受体激动剂。本申请优先权日以后公布的国际专利申请WO2007/003960、WO2007/003961、WO2007/003962和WO2007/003964也公开了GPR119受体激动剂。本发明涉及GPR119的激动剂，其可用于治疗糖尿病和用作饱满感外周调节剂，例如用于治疗肥胖症和代谢综合征。发明概述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)为GPR119的激动剂，可有于治疗糖尿病和用作饱满感的外周调节剂，例如用于治疗肥胖症和代谢综合征。发明详述本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中V为5-元杂芳环，其含有至多4个选自0、N和S的杂原子，且任选地被CM烷基取代；A为-Cf^CH-或(CH2)n;B为(CH2)p-CH(d.3烷基)-(CH2)q，其中一个CH2基团可被O、NR5、s(0)m、c(o)、c(o)nr5、ch(nr5r55)、c(o)o、c(o)s、sc(o)或oc(o)代替；n独立地为0、1、2或3;m独立地为0、1或2;p+q等于0、l或2;x为0、1、2或3;y为1、2、3、4或5;条件是x+y为2、3、4或5;G为CHRU或NR2;R1为苯基或含有至多4个选自0、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，它们中任一个可任选地被一个或多个选自卤素、CM烷基、CM氟烷基、CM羟基烷基、(:2.4烯基、(32.4炔基、Cw环烷基、芳基、OR6、CN、N02、S(0)mR6、c(o)nr6r66、nr6r66、nr10c(o)r6、nr10so2r6、so2nr6r66、cor10、C(O)OR，4-至7-元杂环基或者5-或6-元杂芳基的取代基取代；R2为C(O)OR3、C(0)NR3R13、CM亚烷基-C(O)OR3、C(O)C(O)OR3、S(0)2R3、C(0)RS或P(0)(0-Ph)2;或者为杂环基或杂芳基，两者中任一个可任选地被1个或2个选自d-4烷基、dV烷氧基和卤素的基团取代；W为CL8垸基、(^2.8烯基或(:2.8炔基，它们中任一个可任选地被一个或多个卤素原子、NR4R44、OR4、C(O)OR4、OC(0)R4或CN基团取代，且可含有被0或S代替的CH2基团；或者为C3.7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、CM亚垸基C3-7环垸基、CL4亚垸基芳基、CM亚烷基杂环基或Cw亚烷基杂芳基，它们中任一个可被一个或多个选自卤素、Cl4焼基、d4氟垸基、OR4、CN、NR4R44、S02Me、N02或C(O)OR4的取代基取代；R4和R44独立地为氢或垸基；或者R4和R44—起可形成5-或6-元杂环；115和R"独立地代表氢或Cw烷基；116和1166独立地为氢或可任选地被卤素(例如氟)、羟基、CM垸氧基-、Cm院硫基-、C3.7杂环基或N(R,2取代的C^烷基；或者独立地为Cw环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中这些环状基团可被一个或多个选自卤素、Cl4院基、d-4氟垸基、OR9、CN、S02CH3、N(R")2和N02的取代基取代；或者W和R"—起可形成任选地被羟基、CM垸基或d-4羟基烷基取代的5-或6-元杂环；或者R"为d—4垸氧基-;W为氢、CL2垸基或d.2氟烷基；R^独立地为氢或Cm院基；或者基团N(R,2可形成4-至7-元杂环，其任选地含有另一选自O和NR1Q的杂原子；RU为C3—6烷基；且R"为氢或CM垸基。式(I)化合物的分子量优选低于800，更优选低于600，尤其是低于500。式(I)的化合物中，V优选为下式的含有至多3个选自O、N和S的杂原子的5-元杂芳环其中W、X和Y代表杂原子的位置，或相反地代表CH。V可以代表的特别杂环包括噁二唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噻唑和吡唑。优选W、X和Y中的两个为N，另一个为O。W优选为N。V优选为在A中，n优选为0、l或2，更优选为0。在B中，p+q优选为l或2，特别是l。p优选为0，且q优选为1。当B中的一个CH2基团被代替时，其优选被0或NRS代替，更优选被O代替。本发明的一个实施方案中，B中的CH2基团被代替。本发明的第二实施方案中，B中的CH2基团未被代替。ii在本发明的一个实施方案中，B中的-CH(d.3垸基)-基团为-CH(CH3)-。在另一个实施方案中B为-CH(CH3)-0-。在B为-CH(CH3)-0-的化合物中，手性碳原子的绝对构型优选为(R)。R1优选为苯基或含有至多2个n原子的6-元杂芳基，两个环中任一个可任选地被取代，尤其是任选取代的苯基。W杂芳基的实例包括噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、哒嗪基或吡啶基。优选R1的取代基为卤素、Cm嫁基、cm氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、S(O)mR6、C(0)NR6R66、S02NR6R66、COR，C(0)OR"或者5-或6-元杂芳基；尤其是卤素例如氟或氯、cm垸基、d.4氟垸基、C2.4烯基、c24炔基、CN、S(OVR6、C(0)NRSR"或S02NReR"或者5-或6-元杂芳基；特别是氟、氯、甲基、S(O)mR6(例如其中m为1或2)、C(0)NR6R66或s02NR6R66。G优选为NR2。在本发明的一个实施方案中，x+y为2、3或4。在本发明的优选的实施方案中，x和y各自代表l。在本发明的更优选的实施方案中，x和y各自代表2。R2优选为C(O)OR3、C(0)NR3R13、d—4亚垸基-C(0)OR3、C(O)C(O)OR3、杂环基、杂芳基、S(0)2R3、C(0)R3或P(O)(O-Ph)"尤其是C(O)OR3、C(0)nr3r13、d.4亚烷基-C(o)or3、杂芳基、s(0)2R3或c(o)r3;特别是C(O)OR3、C(0)NR3R13、杂芳基、S(0)2R3或C(O)R3。更优选地，R2为c(o)or3、c(0)NR3Ri3或杂芳基。R2最优选为c(o)or3。当R2为杂芳基时，所述杂芳环优选为嘧啶基，尤其是嘧啶-2-基，W更优选为噁二唑。优选地，RMt表cm烷基、02.8烯基或<:2.8炔基，它们任选地被一个或多个卤素原子、NR4R44、OR4、C(O)OR4、OC(0)R4或CN基团取代，且可含有被O或S代替的CH2基团；或者代表C3-7环烷基、芳基或d-4烷基C3.7环烷基，它们中任一个可被一个或多个选自卤素、Cl4院基、Cw氟烷基、OR4、CN、NR4R44、N02或C(0)Od—4烷基的取代基取代。更优选地，R3代表d.s垸基、02.8烯基或(32-8炔基，它们任选地被一个或多个卤素原子或CN取代，且可含有可被0或S代替的CH2基团；或者代表<:3.7环垸基或芳基，两者中任一个可被一个或多个选自卤素、Q-4烷基、Cw氟烷基、OR4、CN、NR4R44、N02或C(O)OCM烷基的取代基取代。最优选的R3基团为12C3.5垸基，其任选地被一个或多个卤素原子或CN取代，且可含有被O或S代替的CH2基团；或者为任选被d-4垸基取代的C3.5环烷基。在本发明的一个实施方案中，RM戈表的基团未被取代。W和R66优选为任选取代的cm烷基或任选取代的C3.7环烷基。当基团W与亚磺酰基或磺酰基相连时，W优选为任选取代的Cw烷基或任选取代的Cw环垸基，更优选为任选取代的dv烷基，例如甲基或乙基。当基团R"与C(O)N相连时，116优选为氢、任选取代的Cm綜基或任选取代的C3.7环烷基，更优选为任选取代的Ci-4烷基，例如甲基或乙基。R"优选为CL2烷基或d.2氟垸基。虽然对于各个变量的优选基团已在上文针对各个变量分别地列出，但本发明优选的化合物包括这样的化合物，其中式(I)中几个或各个变量选自所述针对各个变量的优选的、更优选的或特别列出的基团。因此，本发明意在包括优选的、更优选的和特别列出的基团的所有组合。可提及的本发明的特定化合物为包括在实施例中的化合物及其药学上可接受的盐。除非另有说明，本文中所用的"烷基"以及其他在英文中含有前缀"alk"的基团例如烯基、炔基等，意指直链或支链的碳链或其组合。垸基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。"烯基"、"炔基"等术语包含至少具有一个不饱和碳-碳键的碳链。术语"氟烷基"包括被一个或多个氟原子取代的烷基，例如CH2F、CHF2和CF3。术语"环烷基"表示不含杂原子的碳环，包括单环和双环、饱和和部分饱和的碳环。环垸基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环垸基通常共含有3至10个环碳原子，例如3至6或8至10个。术语"卤素"包括氟、氯、溴和碘原子。术语"芳基"包括苯基和萘基，尤其是苯基。除非另有说明，术语"杂环基"和"杂环"包括4-至10-元单环和双环的饱和环(例如4-至7-元单环饱和环)，其含有至多3个选自N、O和S的杂原子。杂环的实例包括环氧丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷(oxepane)、氧杂环辛烷(oxocane)、硫杂环丁烷(thietane)、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷(thiepane)、硫杂环辛烷(thiocane)、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚垸(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)、[1,3]二噁垸、噁唑垸、哌嗪等。杂环的其他实例包括含硫环的氧化形式，因此，四氢噻吩l-氧化物、四氢噻吩1,1-二氧化物、四氢噻喃1-氧化物以及四氢噻喃1,1-二氧化物也被当作杂环。R"可代表的杂环的实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。W杂环基团还可含有其他杂原子，例如吗啉。除非另有说明，术语"杂芳基"包括单和双环5-至10-元(例如单环5-或6-元)杂芳环，其含有至多4个选自N、O和S的杂原子。所述杂芳环的实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。双环杂芳基包括双环芳香杂环基，其中5-或6-元杂芳环与苯环或另一个芳香杂环基稠合。所述双环芳香杂环基环的例子有苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉和嘌呤。本文中所述的化合物可含有一个或多个不对称中心，且可由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这种可能的非对映异构体及其外消旋混合物，其基本上纯的拆分的对映异构体，所有可能的几何异构体，及其药学上可接受的盐。所示的上述式(I)在某些位点没有确定的立体化学。本发明包括式(I)的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在制备所述化合物的合成过程中，或采用对本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，该过程的产物可以是立体异构体混合物。当式(I)的化合物的互变异构体存在时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及其混合物，除非特别画出或另外说明。当式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂合物或多晶型物的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂合物和多晶型。对形成溶剂合物的溶剂没有特别地限制，只要所述溶剂是药学上可接受的。例如可使用水、乙醇、丙醇或丙酮等。术语"药学上可接受的盐"表示由药学上可接受的的无毒碱或酸所制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)方便地制备。得自所述无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(II价和I价)、高铁、亚铁、锂、镁、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。得自药学上可接受的的有机无毒碱制备的盐包括伯、仲、叔胺，以及环胺和取代的胺例如天然和合成的取代胺。其他可形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、WV'-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、,乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗琳、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可由药学上可接受的的无毒酸(包括无机和有机酸)方便地制备。所述酸包括如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。由于式(I)的化合物是为药用的，其优选以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯、更合适地至少75%纯、尤其是至少98%纯(％基于重量/重量)。式(I)的化合物可按如下制备，其中为了例证，-V-表示下式的基团且R1、A、B、x、y、G、W、X和Y如以上所定义。式(I)的化合物(其中X:N、Y-O且W二N)可依照路线1中所例示的方法制备。式2的腈可商购或采用已知的技术合成。在高温下，用羟胺在合适的溶剂(例如乙醇-水)中处理式2的化合物，提供式3的偕胺肟(偕胺肟的合成还由A.R.Martin等，J.Med.Chem.,2001,44,1560描述)。随后使用式3的化合物与式4的酸縮合，所述酸可商购或采用已知的技术方便地合成。所述縮合首先必须通过用在合适的溶剂(如THF或甲苯)中在合适的碱(如三乙胺)存在下用氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)处理所述酸形成混合酸酐活化式4的化合物，随后加入式3的化合物。或者，可通过转化为酰基卤活化式4的化合物，所述酰基卤通过在合适的溶剂(例如CH2Cl2-DMF)中用例如草酰氯处理所述酸产生。将由式3的偕胺肟和式4的酸縮合产生的中间体溶于合适的溶剂(例如甲苯或二甲苯)中，回流加热，同时通过Dean-Stark仪或分子筛去除水，形成式(I)的噁二唑。或者，可首先在合适的溶剂中(例如THF)用合适的碱(例如氢化钠)处理式3的偕胺肟，随后用式5的酯处理。加热该混合物也可产生式(I)的噁二唑(该方法还由R.H.Mach等，Bioorg.Med.Chem.,2001，9，3113例证)。路线1o戶2)'\WNH2OH、A'2ANH，、(CH2)/R、4:R=H5:R=MeW1,(CH2)X、、(CH2)y式(I)的化合物(其中X=0、Y=NiW=N)可依照路线2中所示方法制备。式6的腈可商购或采用已知的技术合成。其如上述转化成式7的相应的偕胺肟，随后与式8的酸缩合，所述酸可商购或由本领域技术人员方便地合成。该缩合与路线1中所述相类似的方式完成，提供相应的式(I)的噁二唑。路线2,(CH2)A、(CH2)/.NNH2OH/(CH2)x,(CH2>ZG、6、N|'0H.B人NH，0HO8、AI、(CH2)y式(I)的化合物(其中X=N、Y-N且W:0)可如路线3所示合成。式9的酰氯可商购或采用己知的方法合成。式10的酰肼可通过例如用肼处理相应酯的乙醇溶液来方便地获得(进一步的细节参见K.M.Kahn等，Bioorg.Med.Chem.，2003,11，1381)。在合适的溶剂(例如吡啶)中，用式10的酰肼处理式9的酰氯，提供式11的化合物(由J.Am.Chem.Soc.，1960,82,186进一步例证)，其然后在高温下由POCl3转化成式(I)的化合物(该方法进一步16由S-A.Chen等，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，2296描述)。类似地，式(I)的化合物(其中X=Y=W=N)可通过将10的氨基腙类似物与适当活化的羧酸衍生物例如9縮合制备。该反应中的反应基团可被交换，即式W-A-C(-NH)NHNH2的氨基腙可通过与活化的羧酸衍生物LG-C(=0)-B-环(其中LG为卤素或氧基羰基)縮合形成式(I)的化合物(P.H.Olesen等，J.Med.Chem"2003，46，3333—3341)。路线3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(I)的化合物(其中X=N、Y=NiW-S)也可通过在适当的溶齐U(例如甲苯或乙腈)中将式11的化合物与Lawesson，s试剂加热来制备(D.Alker等，J.Med.Chem.，1989，32,2381-2388)。式(I)的化合物(其中X=S、Y=N且W-N)可由式12的化合物制备(路线4)，所述式12的化合物可商购或由相应的羰基化合物和Lawesson，s试剂在标准条件下方便地合成。在大约20。C，在合适的溶剂(例如二氯甲垸)中用式13的化合物处理式12的化合物，产生式14的化合物。式13的化合物可通过用Meerwein's试剂处理相应的二甲酰胺获得(详见M.BrownUS3,092,637)。然后在合适的溶剂(例如甲醇)中，在碱(例如吡啶)的存在下用羟胺-O-磺酸，将式14的化合物环化(详见A.MacLeod等，LMed.Chem.,1990,33,2052)。路线4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(I)的区域异构衍生物(其中X=N、Y=S且W-N)可以类似的方法，通过反转反应物的官能团，从而Ri片段含有縮醛部分，且含G的环片段含有硫代羰基来制备。式(I)的化合物(其中W=0、X-N且Y-CH)可由式15的化合物形成(路线5)。式15的化合物可商购或采用己知的技术合成。式16的氯化物可商购或通过利用标准条件(例如将氯气通入酮的甲醇溶液)氯化相应的酮容易地形成(详见R.Gallucci和R.Going,J.Org.Chem.，1981，46，2532)。在适当的溶剂(例如甲苯)中混合式15的化合物和式16的氯化物，例如在约100。C加热，产生式(I)的化合物(进一步的信息参见A.Hassner等，Tetrahedron,1989，45，6249)。式(I)的化合物(其中W=O、X=CH且Y=N)可以类似的方法，通过反转反应物的官能团，从而W片段含有卤代酮部分，且含G的环片段含有C(0)NH2来制备。路线oANH215CI16、(CH2)yAWB~、(CH2)V或者，式(I)的化合物(其中X=S、W^N且Y二CH)也可由式16的化合物形成。将式15的化合物与五硫化二磷加热，随后加入式16的化合物，进一步加热，产生式(I)的化合物(详见R.Kurkjy和E.Brown,J.Am.Chem.Soc.,1952,74,5778)。区域异构化合物(其中X=CH、W-N且Y-S)可以类似的方法，通过反转反应物的官能团，从而W片段含有卤代酮部分，且含G的环片段含有C(0)NH2来制备。式(I)的化合物(其中W=N、X=0、Y-CH)可在与路线5类似的条件下由式15和式17的化合物形成(路线6)。式(I)的化合物(其中W=S、X=N且Y二CH)也可由式15和式17的化合物采用上述包括五硫化二磷的条件形成。路线6式(I)的化合物(其中X-O、Y-N且W-CH，和其中X^N、Y^O且W二CH)可由式20的化合物形成(路线7)。用式19的化合物(其中Q为烷氧基或氯)酰化式18的化合物可在标准条件下进行，例如通常在低温和在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中，用适当的碱(例如二异丙基氨基锂或乙醇钾)将酮18去质子化。在高温(例如75。C)在适当的溶剂(例如乙醇)中用羟胺处理式20的化合物，产生式(I)的化合物，为异噁唑的两个区域异构体的混合物。采用标准分离技术，例如硅胶色谱法，可分离单个的异构体(详见M.Rowley等，J.Med.Chem.,1997,40,2374)。路线7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式(I)的化合物(其中X^S,Y^N且W二CH)可由在合适的溶齐U(例如乙醇)中，采用氧化铂氢化式(I)的化合物(其中X二O,Y:N且W-CH)，随后与五氧化二磷加热，产生式(I)的化合物(其中X=S,Y=N且W=CH)(详见G.Wiegand等，J.Med.Chem.，1971，14，1015)来形成。区域异构体(其中X=N,Y=S且W=CH)的合成还可详见G.Wiegand(同上)。式(I)的化合物(其中X-N，Y-N且W:CH)可由式20的化合物形成。在合适的溶剂(例如甲醇)中用肼处理式20的化合物可产生式(I)的化合物(其中X二N,Y二N且W-CH)(本方法另由R.Baker等，J.Med.Chem"1997,40,2374例证)。式(I)的化合物(其中X-CH,Y-N且W:N)可如路线8中所述合成。式23的溴化物可商购，或由相应的酮通过例如用B&和HBr处理所述酮的水溶液而合成(如J.Y.Becker等，TetrahedronLett.,2001,42，1571所述)。式22的脒可通过已知的方法合成，例如通过在适当的溶剂(例如乙醇)中，用氨处理相应的式21的亚胺酸垸基酯(alkylimidates)(详见D.A.Pearson等，J.Med.Chem.,1996，39，1372)。而式21的亚胺酸酯可通过例如在适当的溶剂(例如甲醇)中用HC1处理相应的腈而产生(详见J.P.Lokensgardetal,J.Org.Chem.，1985,50,5609)。式22的脒与式23的溴化物在适当的溶剂(例如DMF)中反应，提供式(I)的化合物(由N.J.Liverton等，J.Med.Chem.,1999,42,2180例证)。路线8,(CH2)X'、(CH2)yB丫NHR21R=OAIkyl22R=NH2-O23X^YAWB(CH2)X\(CH2)/区域异构化合物(其中X=N，Y=CHiW=N)可以类似的方法，通过反转反应物的官能团，从而W片段含有脒部分，且W片段含有溴来制备。式(I)的化合物(其中X=CH、Y=CH且W二N)可如路线9所例证合成。式25的二酮可方便地通过例如式24的酮(可商购或采用已知的技术方便地合成)与式23的溴化物在适当的溶剂(例如苯)中采用适当的催化剂縮合获得。例证性实例由O,G.Kulinkovidi等1，Synthesis,2000,9,1259描述。采用Paal-Knorr反应，在高温和在适当的溶剂(例如乙醇)中，将式25的二酮用例如碳酸铵处理(详见R.A.Jones等，Tetrahedron,1996,52,8707)，提供式①的化合物。路线9/(CH2)X\23O人R、,25/(CH2)X\、(CH2)/NH4OAcAWB-/(CH2)X\、(CH2)y、(CH2)y24式(I)的化合物(其中R"含有氨基甲酸酯或氨磺酰基团)可如路线10中所述合成。式26的化合物(其中P代表合适的保护基，例如叔丁氧羰基(Boc))20可如上述路线1-9所述合成。首先在适当的条件下除去所述保护基，提供式27的化合物。在Boc基团的情况下，其可通过用适当的酸(例如三氟乙酸)在合适的溶剂(例如CH2Cl2)中处理式26的化合物而实现。在适当的碱的存在下(例如三乙胺)，用式28的氯甲酸酯(其可商购或方便地合成)在适当的溶剂(例如CH2Cl2)中处理式27的化合物，提供式(I)的化合物。类似地，可在适当的碱的存在下(例如三乙胺)，用式29的磺酰氯(其可商购或方便地合成)在适当的溶剂(例如CH2Cl2)中与式27的化合物反应，提供式(I)的化合物。式(I)的化合物(其中R2含有脲部分)可通过使式27的化合物与式CNON-RS的异氰酸酯反应而制备。此外，式(I)的化合物(其中W为杂芳基)可通过在适当的配体和碱存在以及在Pd(0)的催化下，使胺27与适当的杂芳基氯或杂芳基溴反应而制备(Urgaonkar，S.;Hu,J,H.;Verkade，J.G.J.Org.Chem.,2003,68，8416—8423)。AW/(CH2)X\B——\M一R(CH2)y26:R=P27:R=H路线1028C、R229X7^YN——R'、(CH2)/式(I)的化合物(其中R"含有酰胺基)可由式27的化合物和适当的酸(R3COOH)，或其活化衍生物，在酰胺键形成反应中合成。式(I)的化合物(其中B含有NRS基团，且RS为氢)可采用本领域技术人员已知的标准技术转化为式(I)的化合物(其中R5为C^烷基)。式(I)的化合物(其中R1为任选被CN取代的吡啶基)可通过Reissert反应由相应的吡啶制备(Fife,W.K.J.Org.Chem.，1983，48,1375-1377)。类似的反应可用于制备其中R1为任选被卤素取代的吡啶基的化合物(Walters，M.A.;Shay，J.J.TetrahedronLett.，1995,36，7575-7578)。其中R1为任选被卤素取代的吡啶基的化合物可由过渡金属催化的交叉偶联反应转化成相应化合物(其中R1为任选被Q—4烷基取代的吡啶基的化合物)(Ftirstner，A.，等,J.Am.Chem.Soc.，2002，124，13856-13863)。式(I)的化合物(其中X:N、Y=N、U-N且W-CH)可如以下路线11所示合成。例证实例由M,Meldal等，J.Org.Chem.,2002，67(9)，3057-3064描述。式30的叠氮化物可商购或合成，例如采用已知的技术用叠氮离子置换相应卤化物而合成；或由相应的胺衍生物通过在酸性介质中与亚硝酸钠反应而合成。式31的炔可商购或采用己知的方法合成，例如通过炔化物离子与硼垸(参见J.Org.Chem.，1981,46(11)2311-2314)或醛或酮反应而制备。路线11式(I)的化合物(其中X:N、Y=CH、U:N且W二CH)可如路线12所示，通过使式33的l，3-二羰基化合物(或其等价物，例如烯醇醚)与式32的肼反应而合成。式32的肼可商购或采用已知的方法合成，例如使相应的胺与亚硝酸钠反应，并使所得的重氮盐与还原剂例如亚硫酸钠反应而制备。路线12其他的式(I)化合物可通过与上述方法类似的或本领域已知的方法制备。有关式(I)化合物的制备的进一步的细节见于实施例中。式(I)的化合物可单独制备或作为化合物库制备，所述化合物库包括至少2个，例如5-1000个式(I)的化合物，更优选10-100个式(I)的化合物。可采用本领域技术人员已知的方法，采用溶液或固相化学，通过组合的"均分和混合(splitandmix)"方法或多并行(multipleparallel)合成法制备化合物库。在式(I)化合物的合成中，中间体化合物中的不稳定官能团，例如羟基、羧基和氨基可以被保护。保护基可在式(I)的化合物合成的任何步骤去除，或存在于最终的式(I)的化合物上。有关可保护各种不稳定官能团的方法和、yT6Ix-uA1/G22:n3oR22分裂所得的被保护衍生物的方法的广泛的讨论可参见于例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,T.W.Greene禾口P.G.M.Wuts,(1991)Wiley-Interscience，NewYork，第二版。如以上所定义的任何新的中间体用于式(I)的化合物的合成，因此包括在本发明的范围之内。例如式(xxvn)的化合物其中基团R1、A、V、B、x和y如以上针对式(I)的化合物所定义，条件是R1不为4-氟烷基吡啶-3-基或4-氟烷基嘧啶-5-基。US2003/0162812公开了一些4-氟烷基吡啶-3-基和4-氟垸基嘧啶-5-基衍生物作为农药。如上文所指示，式(I)的化合物用作GPR119激动剂，例如用于治疗和/或预防肥胖症和糖尿病。为此用途的式(I)的化合物通常会以药物组合物的形式给药。本发明还提供为用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物与药学上可接受的载体。优选地，所述组合物包含药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明还提供药物组合物，其用于治疗由GPR119调节的疾病，从而预防或治疗肥胖症(例如通过调节饱满感来治疗)，或用于治疗糖尿病，其包含药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。所述药物组合物可任选地包含其他治疗成分或辅剂。所述组合物包括适于口服、直肠和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，但是在任何特定病例中最适合的途径取决于特定的主体以及为其而给药所述有效成分的病症的性质和严重程度。所述药物组合物可以以单位剂型方便地提供，并以任何药学领域公知的方法制备。(CH2)X\I(CH2)/(XXVII)实际上，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为紧密混合物中的活性成分，可根据常规药物配制技术与药用载体合并。根据期望的用于给药例如口服或肠胃外(包括静脉)给药的制剂形式，所述载体可以采用各种各样的形式。因此，所述药物组合物可作为适于口服给药的离散单位提供，例如胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分。此外，所述组合物可以作为散剂、颗粒剂、溶液剂、在水成液中的混悬剂、非水液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂提供。除上述普通剂型外，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可通过控制释放的方法和/或递送装置给药。所述组合物可通过任何药学方法制备。通常，这些方法包括将所述活性成分与含有一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，所述组合物通过将所述活性成分与液体载体或细分的固态载体或两者均匀并紧密地混合而制备。然后，可方便将产品成形为所期望的外观。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可与一种或多种其他治疗活性化合物结合，包含在药物组合物中。所使用的药用载体可以是，例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物的过程中，可采用任何合适的药用介质。例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可用于形成口服固体制剂，例如散剂、胶囊和片剂。因为片剂和胶囊给药的方便性，它们为优选的使用固体药用载体的口服剂量单位。任选地，片剂可通过标准水性或非水性技术进行包衣。含有本发明组合物的片剂可任选地与一种或多种助剂或辅剂，通过压縮或模压制备。压縮片剂可通过在适当的机器中将任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的以自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分压縮而制备。模压片剂可通过在适当的机器中模压用经惰性稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制备。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁胶囊或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，用于给人类口服给药的制剂可含有约0.5mg至约5g活性成分，其与适当和合适量的载体材料(约为总组合物的约5%至约95%)混合。单位剂型通常会含有约lmg至约2g的活性成分，典型地含有25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、糊mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。适于肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备为在水中的活性化合物的溶液剂或混悬剂。可加入适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散剂还可以在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。适于注射施用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散剂。此外，所述组合物可以为无菌粉末的形式，用于临时制备上述无菌水溶液或分散剂。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且为容易的注射必须是有效流动的以使之容易的注射。所述药物组合物在生产和存储条件下必须是稳定的；因此，其优选应防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或含有如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物的分散介质。本发明的药物组合物可以为适于局部施用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏剂、洗剂或扑粉等。此外，所述组合物可以为适于在经皮装置中使用的形式。这些制剂可利用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐经常规加工方法制备。例如，通过将亲水材料和水与约5重量％至约10重量％的所述化合物一起混合而制备乳膏或软膏剂，以生产具有期望稠度的乳膏或软膏剂。本发明的组合物可以为适于直肠给药的形式，其中载体为固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。所述栓剂可通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中放冷成型而方便地制备。除了前述的载体成分外，上述药物制剂可适当地包含一种或多种其他载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。而且，还可包含其他辅剂以使得所述制25剂与预期的受者血液等渗。因此，含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备为散剂或液体浓缩剂的形式。通常，0.01mg/kg至约150mg/kg体重/天，或约0.5mg至约7g/患者/天的剂量水平在治疗上述病症中是有效的。例如，肥胖症可以通过给药约0.01-50mg/kg体重/天，或者约0.5mg-3.5g/患者/天的本发明化合物而有效地治疗。然而应当理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平会取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药和在治疗中的特定疾病的严重性。式(I)的化合物可用于治疗其中GPR119起作用的疾病或病症。因此，本发明还提供用于治疗其中GPR119起作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。其中GPR119起作用的疾病或病症包括肥胖症和糖尿病。在本申请的范围内，肥胖症的治疗意在包括例如通过降低食欲和体重，维持体重降低和防止反弹来治疗疾病或症状如肥胖症和其他与过量的食物摄取相关的饮食障碍，以及治疗糖尿病(包括1型和2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，胰岛素抵抗，和糖尿病并发症例如神经病、肾病、视网膜病变、白内障、心血管并发症和血脂异常)。以及治疗对摄入的脂肪异常敏感而导致功能性消化不良的患者。本发明的化合物也可用于治疗代谢疾病，例如代谢综合征(X综合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平和高血压。本发明还提供用于调节饱满感的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明还提供用于治疗肥胖症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明还提供用于治疗糖尿病(包括1型和2型糖尿病，特别是2型糖尿病)的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明还提供用于治疗代谢综合征(X综合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法，其26包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明还提供用于治疗如上定义的病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产治疗如上定义的病症的药物中的用途。在本发明的方法中，术语"治疗"包括治疗性和预防性治疗。与已知的GPR119激动剂相比，式(I)的化合物可显示出有利的性质，例如，所述化合物例如与其中基团B为非支链的化合物相比时，可显示出改善的效力，或可显示出具有改善的溶解度从而改善吸收性质和生物利用度，或对用作药物的化合物有利的其他性质。式(D的化合物或其药学上可接受的盐可单独或与一种或多种其他治疗活性化合物联合给药。所述其他治疗活性化合物可用于治疗与式①的化合物所治疗疾病相同疾病或病症，或不同的疾病或病症。所述治疗活性化合物可同时、先后或单独给药。式(I)的化合物可与其他治疗肥胖症和/或糖尿病的药物一起给药，例如胰岛素和胰岛素类似物、胃脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、磺酰脲及类似物、双胍类、a2激动剂、格列酮类、PPAR-Y激动剂、混合的PPAR-a/Y激动剂、RXR激动剂、脂肪酸氧化抑制剂、a-葡糖苷酶抑制剂、卩-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、降脂剂、糖原磷酸化酶抑制剂、抗肥胖症药剂例如胰脂肪酶抑制剂、MCH-1拮抗剂和CB-1拮抗剂(或反相激动剂)、胰淀素拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、生长抑素类似物、葡萄糖激酶活化剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素信号激动剂、PTP1B抑制剂、糖异生抑制剂、抗脂肪分解齐U(antilypoliticagents)、GSK抑制剂、加兰肽受体激动剂、厌食剂、CCK受体激动剂、瘦素、血清素能/多巴胺能抗肥胖症药物、重摄取抑制剂例如西布曲明、CRF拮抗剂、CRF结合蛋白、拟甲状腺素化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂或山梨醇脱氢酶抑制剂。包括给药式①的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他抗肥胖症药剂的联合治疗，代表本发明的另一个方面。本发明还提供治疗哺乳动物例如人类的肥胖症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂用于治疗肥胖症的用途。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产与另一种抗肥胖症药剂联合用于治疗肥胖症的药物的用途。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂可同时、先后或单独给药。同时给药包括给药包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂的制剂，，或者同时或单独给药每种药剂的不同制剂。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖药剂的药理学性质允许的情况下，可优选同时给药所述两种药物。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂在生产治疗肥胖的药物中的用途。本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和另一种抗肥胖症药剂，以及药学上可接受的的载体。本发明还包括这些组合物在上述方法中的用途。GPR119激动剂特别地与中枢作用性抗肥胖症药剂联用。根据本发明此方面的用于联合治疗的另一种抗肥胖症药剂优选为CB-1调节剂，例如CB-1拮抗剂或反相激动剂。CB-1调节剂的实例包括SR141716(利莫那班)和SLV-319((45>(-)-3-(4_氯苯基)-iV-甲基-7V-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-lH-吡唑-l-咪唑羧酰胺)；以及在EP576357、EP656354、WO03/018060、WO03/020217、WO03/020314、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO03/040105、WO03/051850、WO03/051851、WO03/053431、WO03/063781、WO03/075660、WO03/077847、WO03/078413、WO03/082190、WO03/082191、WO03/082833、WO03/084930、WO03/084943、WO03/086288、WO03/087037、WO03/088968、WO04/012671、WO04/013120、WO04/026301、WO04/029204、WO04/034968、WO04/035566、WO04/037823WO04/052864、WO04/058145、WO04/058255、WO04/060870、WO04/060888、WO04/069837、WO04/069837、WO04/072076、WO04/072077、WO04/078261和WO04/108728以及其中的参考文献中公开的那些化合物。已表明其中GPR119起作用的其他疾病或病症包括在WO00/50562和US6,468,756中描述的那些，例如心血管病症、高血压、呼吸病、妊娠畸形、胃肠道病症、免疫病变、肌肉骨骼病症、抑郁、恐怖症、焦虑、情绪障碍和阿尔茨海默氏病。本申请说明书中引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请均引入本文作为参考，如同各个出版物均特别而各自地表明以全文引入本文作为参考。本发明将通过参考以下实施例进行描述，所述实施例仅用于说明本发明，而不应解释为对本发明范围的限制。实施例縮写/-Bu:叔丁基；DCM:二氯甲垸；DMAP:4-二甲基氨基吡啶；DMF:iV，TV-二甲基甲酰胺；DMSO:二甲基亚砜；EDCI:l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc:乙酸乙酯；h:小时；HOBt:l-羟基苯并三唑水合物；HPLC:高效液相色谱法；mCPBA:3-氯过氧苯甲酸；IH:异己烷；Me:甲基；min:分钟；RP-HPLC:反相高效液相色谱法；TFA:三氟乙酸；THF:四氢呋喃。所得LCMS数据如下WatersAtlantisC18，3|i(3.0x20mm，流速0.85ml/min)，用H20-MeCN在6.5min内梯度洗脱，含0.1%v/vHC02H，在220nmUV检测。梯度信息0.0-0.3min100%H20;0.3-4.25min:更换至10%H2O-90%CH3CN;4.25min-4.4min:更换至100%CH3CN;4.4-4.9min:保持在100。/。MeCN;4.9-5.0min:回到100%1120;5.00-6.50min:保持在100%H20。釆用以阳离子(ESI+)或阴离子(ESI—)模式的电喷雾电离源获得质谱图。'H核磁共振光谱采用VarianMercury400光谱仪在400MHz下获得。化学位移以相对于四甲基硅烷(^0)的ppm值表示。HPLC采用PhenomenexTMC!8柱(210x21mm)进行，用H20-CH3CN溶液29以20mL/min洗脱，在220nmUV检湖lJ。标准梯度0-0.5min，10%CH3CN-90%H20;0.5min-10min，更换90%CH3CN-10%H20，且保持在90%CH3CN-10%H205min;15min-16min，回到10%CH3CN-90%H20。3-叔丁基-5-氯-[l，2，4]噁二唑WO95/05368;3，5-二氟-4-甲硫基苯甲醛EP1251126;4-(2-乙氧羰基-l-甲基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯WO04/092124;AL羟基-4-甲硫基苯甲脒Buu-Hoi;LecocqJ,万w〃5bc.CTn'm.1946，139;l-(3-异丙基-[l，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-醇WO05/121121;4-(2-甲氧羰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯WO98/07620;TV-羟基异烟脒(7V-Hydroxyisonicotinamidine):MartinA.R.da/，《/Med.CTz柳.，2001，44,1560;2画甲基异烟月青(2-Methylisonicotinonitrile):AshimoriA.Wa/，C7^附.Sm〃.，1990，3&2446。制备1:4-(2-甲氧羰基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯在-78。C，在氩气下将4-(2-甲氧羰基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(780mg,2.88mmol)的无水THF(3mL)溶液滴加至搅拌的二异丙基氨基锂溶液中(3.16mL1M的THF溶液，3.16mmol)。在lh后，在-78。C将混合物通过套管缓慢加入到碘甲垸(360^L，5.76mmol)和A^V'-二甲基丙烯脲(1mL)的无水THF(6mL)溶液中。将搅拌的混合物温热至0°C，在4h后，通过加入饱和的NH4C1水溶液(5mL)终止反应。加入乙醚(100mL)，有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgS04)，蒸发，得到油，随后通过柱色谱法(IH-EtOAc7:3)纯化，得到标题酯(5n(CDCl3)1.01-1.13(m，2H),1.15(d,3H),1.25-1.32(m，1H)，1.35-1.44(m，1H),1.45(s,9H),1.58-1.71(m，3H),2.52-2.60(m,1H),2.66(brt，2H),3.68(s，3H)，4.01-4.13(m，2H)。制备2:4-((5>1-羧基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯30在氩气氛下，用氢化钠(239mg60%油分散液,6mmol)分批处理搅拌的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.5mmol)的1,4-二噁烷(4mL)溶液。30min后，加入CR)-2-溴丙酸(135//L，1.5mmol)的1,4-二噁垸(2mL)溶液，继续搅拌22h。加入水(15mL)，水相用乙醚(15mL)洗涤，随后用1MHC1酸化至pH为l。悬浮液用EtOAc(50mL)萃取，干燥(MgS04)，蒸发，得到标题酸&(CDC13)1.46(s,9H),1.46(d，3H)，1.57(m,2H),1.86(m，2H),3.09(ddd，2H)，3.61(sept,1H),3.82(m,2H),4.16(q,1H)。表1中列出的酸采用与制备2中同样的方法制备表1<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制备8:3,5-二氟-4-甲硫基苄腈将3，5-二氟-4-甲硫基苯甲醛(1.0g,5.32mmol)的乙醇(12mL)搅拌溶液用NH20H.HC1(778mg，11.2mmol)的水(5mL)溶液处理，随后立即用K2C03.(780mg,5.64mmol)的水(10mL)溶液处理。lh后，在室温和真空中除去大半乙醇，加入水(30mL)。混合物用EtOAc(150mL)萃取，分离有机相，干燥(MgS04)并蒸发。残余物通过柱色谱法(IH-EtOAc-CH2Cl288:10:2)纯化，得到3，5-二氟-4-乙硫基苯甲醛月亏:&(CDC13)2.50(s，3H)，7.14(d，2H)，7.47(s,1H),8.03(s,1H)。向该肟样品(1.139g,5.6mmol)中加入乙酸酐(45mL)，随后加入对甲苯磺酸一水合物(1.066g,5.6mmol)。混合物回流加热20h，冷却，真空除去过量的乙酸酐。加入水(50mL)，用饱和的Na2C03水溶液调节pH至8，随后用CH2Cl2(100mL)萃取。除去溶剂，残余物通过柱色谱法(IH-EtOAc9:l)纯化，得到标题腈&(CDC13)2.58(s,3H),7.20(d,2H)。制备9:3-氟-4-甲硫基节腈将甲硫醇钠(1.59g，22.6mmol)悬浮于DMF(35mL)中，冷却至5°C。通过套管加入3，4-二氟苄腈(3.0g,21.6mmol)的冷DMF(25mL)溶液，将混合物搅拌lh。蒸发DMF，残余固体用己烷研磨后用乙醚重结晶，得到标题腈&(CDC13)2.53(s，3H)，7.26(t，1H)，7.29(dd,1H),7.43(dd，1H).制备10:3-甲基-4-甲硫基苄腈采用制备9中所述的方法将4-氟-3-甲基苄腈转化为标题化合物&(CDC13)2.33(3H，s),2.52(3H，s),7.16(1H,d),7.38(1H，s)7.47(1H,d)。制备11:4-羟基哌啶-1-腈将在水(15mL)中的Na2C03(9.8g，117mmol)搅拌浆液在冰水上冷却，加入4-羟基哌啶。加入HC1(4.0g,29.2mmol)。在5min内分批加入溴化氰(3.7g,35mmol)的CH2C12(90mL)溶液，继续搅拌1h。反应物用CH2C12(100mL)稀释，分离有机相并干燥(MgS04)，蒸发溶剂，得到标题氨腈&(CDC13)1.65(ddt,2H)，1.91(ddt，2H),2.17(brs,1H)，3.08(ddd，2H),3.45(ddd,2H)，3.86(sept，1H)。制备12:4-氰基-2-氟苯磺酰胺将3-氟-4-甲硫基苄腈(1.5g，8.9mmol)溶于CH2C12(75mL)，加入水(15mL)。向剧烈搅拌的混合物中缓慢通入氯气30min，然后分离有机成分，蒸干。将残余物溶解于亚硫酰氯(30mL)中，回流加热6.5h。蒸干混合物，得到近似纯的4-氰基-2-氟苯磺酰氯&(CDC13)7.67(d,m)，7.70(d，1H),8.14(dd,1H)。将所述磺酰氯样品(1.53g,7mmol)溶于CH2C12，向该搅拌溶液中缓慢通入氨。10min后过滤混合物，蒸发滤液，残余物通过柱色谱法(IH陽EtOAc2:1)纯化，得到标题磺酰胺&(d6DMSO)7.88(dd,1H)，7.96(t,1H),7.96(brs,2H),8.12(dd,1H)。制备13:3-氟-7V-羟基-4-氨磺酰基苯甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向K2C03(491mg,3.55mmol)和NH20H.HC1(492mg,7.1mmol)的混合物中加入水(IOmL)，将所得溶液加入到4-氰基-2-氟苯磺酰胺(710mg，3.55mmol)的乙醇(60mL)搅拌溶液中。混合物回流加热18h，冷却并在EtOAc(250mL)和水(100mL)之间分配。分离有机相，干燥(MgS04)并蒸发，残余物通过柱色谱法(EtOAc)纯化，得到标题化合物&(d6DMSO)6.00(s,2H),7.63(dd,1H),7.66(dd,1H),7.67(s，2H)，7.77(t，1H),10.01(s,1H)。表2中列出的偕胺肟采用与制备13类似的方法制备表2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g,9.94mmol)的无水二噁烷(20mL)搅拌溶液用NaH(828mg60%的油分散液，20mmol)分批处理。升温至65。C，5min后，滴加2-溴丙酸(0.89mL,9.94mmol)的无水二噁烷(20mL)溶液。3h后，在该温度，再加入NaH(828mg)，继续加热18h。冷却的反应物通过小心加入水(50mL)终止反应，混合物用EtOAc(50mL)洗涤。有机层用1M的NaOH水溶液(20mL)萃取，合并的水相用浓HC1酸化至pH为2。EtOAc(3x50mL)萃取后，将合并的有机萃取物干燥(MgS04)并蒸发，得到标题化合物&(CDC13)1.46(9H,s)，1.48(3H，s),1.57(2H，m)，1.86(2H,m)，3.09(2H,ddd)，3.61(1H,tt),3.80(2H，m),4.15(1H,q)。制备22:4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯向4-氰基-2-氟苯甲酸(2g，12.11mmol)的甲苯(5mL)搅拌悬浮液中加入足量的甲醇(约10mL)，获得澄明溶液。滴加三甲基硅烷基重氮甲垸(7.87mL2M的己烷溶液，15.75mmol)，直到持续出现黄色，然后再继续搅拌溶液10min，加入AcOH，直到再次获得无色溶液。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和Na2C03水溶液(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤并干燥(MgS04)。蒸发溶剂，得到标题酯&(CDC13)3.98(3H,s)，7.47(1H,dd),7.53(1H,dd),8.06(1H,t)。制备23:l-(5-异丙基[l,2,4]噁二唑-3-基)哌啶-4-醇将异丁酸(360//L，3.9mmol)、4-iV-二羟基哌啶-l-甲脒(620mg，3.9mmol)和HOBt(656mg，4.3mmol)溶解于无水DMF(5mL)中。加入二异丙基乙胺(2.2mL,12.9mmol)后，一次加入EDCI(900mg,4.7mmol)，混合物搅拌18h。加入水(20mL)，混合物用EtOAc(150mL)萃取。有机相用水(15mL)、饱和Na2CO3水溶液(15mL)和盐水(10mL)洗涤，随后干燥(MgS04)并蒸发，得到标题噁二唑RT=2.45min;m/z(ES+)=212.0[ikT+H]+。实施例1:4-{2-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]-1-甲基乙基}哌啶-l-羧酸叔丁酯将3-氟-iV-羟基-4-甲硫基苯甲脒(200mg,1mmol)的无水THF(10mL)搅拌溶液用氢化钠(33.3mg,832//mol)处理。40min后，加入4-(2-乙氧羰基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(249mg,832戶ol)的无水(3mL)THF溶液，混36合物回流加热18h。除去溶剂，残余物通过柱色谱法(IH-EtOAc4:l)纯化，得到标题噁二唑&(CDC13)0.99(d,3H),1.22-1,31(m，2H)，1.39-1.45(m,1H)，1.47(s,9H),1.68(brd,2H),2,08(m，1H),2.53(s,3H)，2.66(m，2H)，2.80(dd,1H)，3.00(dd，1H)，4.18(m，2H),7.31(t,1H)，7.74(dd,1H),7.84(dd,1H)。实施例2:4-{2-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]丙基}哌啶-l-羧酸叔丁酯采用与实施例1中类似的方法，将3-氟#羟基-4-甲硫基苯甲脒与4-(2-甲氧羰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，得到标题噁二唑:1"=4.45min;m/z(ES+)=436.1[M+H]+。实施例3:4-{1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基两氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯将4-(1-羧基丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(167mg,580//mo1)、EDCI(lllmg，580戶ol)禾卩HOBt(78mg,580戶ol)溶解于无水THF(IOmL)中，加入二异丙基乙胺(300//L,1.75mmol)，搅拌混合物15min。一次加入固体3-氟-1羟基-4-甲硫基苯甲脒(106mg,530mol)，继续搅拌4h。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和Na2C03水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，随后干燥(MgS04)并蒸发。残余物用甲苯(15mL)溶解，溶液回流加热18h。除去溶剂，通过柱色谱法(IH-EtOAc4:l)纯化残余物，得到标题噁二唑RT=4.42min;附/z(ES+)=452.1[M+H]+。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>14N—010—N4-(5隱,-l-[l-(3-异丙基-[l,2,4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基]乙基H1,2,4]噁二唑-3-基)-2-甲基吡啶RT=3.15minm/z(ES十)=398.9[M+H]+15N—0T04-[(i)-l-(3-吡啶-4陽基-[1,2,4]噁二唑-5-基)乙氧基]哌啶-l-羧酸叔丁酯RT=3.49minm/z(ES+)=375.0[M+H]+16N—0丁T104-,-l-[3-(2-甲基吡啶-4-基)-[l,2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌锭-l-羧酸叔丁酯RT=3.39minm/z(ES+)=389,0[M+H]+实施例17:1-(3-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-{("-1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶O—N将4-{("-1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(133mg,304戶ol)溶于4MHC1的二噁烷(IOmL)溶液。搅拌30min后除去溶剂，得到4-{(巧-1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶的HC1盐RT=2.69min;m/z(ES+)=338.0[M+H]+。将该盐的样品(114mg,304//mol)禾B3-叔丁基-5-氯-[1,2，4]噁二唑(73mg,456，ol)溶于无水DMF(IOmL)中，加入K2C03(63mg,456戶ol)。搅拌18h后除去溶齐U，将残余物溶解于EtOAc(20mL)中。有机相用2MNaOH(5mL)和盐水洗涤，干燥(MgS04)。除去溶剂，得到标题噁二唑RT=4.29min;m/z(ES+)=462.1[M+H]+。40实施例18:4-{1-[3-(3-氟-4-甲基亚磺酰基苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]丙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-{1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]丙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，310戶ol)的CH2C12(5mL)搅拌溶液中加入固体mCPBA(69mgof78%w/w,310//mol)。lh后去除溶剂，加入EtOAc(lOmL)。此溶液用饱和Na2C03水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，随后干燥(MgS04)并蒸发。通过柱色谱法(IH-EtOAcl:lthel:2)纯化残余物，得到标题亚砜RT=4.42min;m/z(ES+)=452.1[7kf+H]+。采用2当量的mCPBA获得相应的砜。表4中所列的化合物采用实施例18中的方法氧化相应的硫化物制备。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>页32n—(pW三^Yy^ooAi—&4-,-1-[3-(3-氟陽4-甲磺酰基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}-1-(3-异丙基-[l,2,4]噁二唑-5-基)哌啶RT=3.69min;m/z(ES+)=480.0[jW+H]十；&(CDC13)1.29Cd,6H),1.71(d,3H),1.79(m,2H),1.90(m,1H),2.00(m,1H),2.89(s印t,1H),3.28(s,3H),3.48(ddt,2H),3.77-3.89(m,3H),4.97(q,1H),8.01(d,1H),8.06-8.14(m,2H)33n—(j)d'、bTo—'n1-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-,-1-[3-(4-甲磺酰基-3-甲基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶RT=3.70min;ot/z(ES+)=476.0[M+H]+;&(CDC13)1.29(d,6H),1,71(d,3H),1.78(m，2H),1.89(m,1H),1.99(m,1H),2.81(s,3H),2.89(sept,1H)，3.130,3H),3.49(ddt,2H),3,76-3.89(m,3H),4.97(q,1H),8.10-8.12Cm,2H)，8.18(d,1H)34》;C^,且Oyv^1-(5-异丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-4-((i)-l-[3画(4隱甲磺酰基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶RT=3.69minm/z(ES+)=462.0[M+H]+354-,-1-[3-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}-1-(5-异丙基-[l,2,4]噁二唑-3-基)哌啶RT=3.84min;m/z(ES+)=480.0[胁H]+;&(CDC13)1.34(d,6H),1.69(d,3H),1.74(m,2H),1.89(m,1H),2.01(m，1H),3.06(sept，1H),3.22(dddd,2H),3.28(s,3H)，<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表5中所列的化合物采用实施例18中的方法通过3-氟-7v-羟基-4-氨磺酰基苯甲脒与相应的酸反应并环化成噁二唑而制备。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例39:4-((i)-l-[3-(3-氟-4-甲磺酰基苯基HU，4]噁二唑-5-萄乙氧基}哌啶-1-羧酸异丙酯将4-{("-1-[3-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶陽1-羧酸叔丁酯(89mg，190戶ol)溶于4MHC1的二噁烷(5mL)溶液中，搅拌lh。除去溶剂，得到4-{(7)-1-[3-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-蜀乙氧基》哌啶的HC1盐RT=2.20min;m/z(ES+)=370.0[Af+H]+。将该物质溶解于CH2C12(15mL)，加入三乙胺(65//L,460//mol)和氯甲酸异丙酯(239//mol，1M的CH2Cl2溶液，239mmol)。搅拌30min后，除去溶剂，残余物通过柱色谱法(IH-EtOAc7:3)纯化，得到标题氨基甲酸酯RT=3.70min;m/z(ES+)=456.0[M+H]+。实施例40:4-{1-[3-(4-甲磺酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯向4-(1-羧基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(153mg，56戶ol)的无水THF溶液中迅速加入EDC(107mg，560//mol)和HOBt(76mg，560戶ol)。在氩气下搅拌所得混合物10min，随后一次加入固体iV-羟基-4-甲磺酰基苯甲脒，继续搅拌18h。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用2MHC1水溶液(2x10mL)和饱和Na2C03水溶液(3x10mL)洗涤，然后干燥(MgSO》。除去溶剂，将残余物溶于甲苯(3mL)，温和回流加热14h。冷却的混合物经硅藻土过滤，蒸干滤液，残余物用快速色谱法(IH-EtOAc3:2)纯化，得到标题化合物(CDC13)1.46(9H,s)，1.61(2H,m)，1.69(3H，d),1.79(1H，m)，1.90(1H，m),3.11(3H,s),3,13(2H,m)，3.67(1H,tt)，3.77(2H,m),4.96(1H,q),8.09(2H,d),8.32(2H，d);RT=3.76min，附/z(ES+)=452.1[M+H]+。实施例41:4-{1-[3-(3-氟_4-甲硫基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯采用与实施例40中所述的相同的方法使3-氟-iV-羟基-4-甲硫基苯甲脒与4-(l-羧基乙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯反应，得到标题化合物&(CDC13)1.46(9H，s),1.60(2H，m),1.67(3H,d)，1.78(1H，m),1.90(1H,m)，2.54(3H,s),3.12(2H，m),3.65(1H,tt)，3.77(2H,m),4.92(1H,q),7.32(1H,t)，7.76(1H:dd),7.86(1H,dd);RT=4.27min,w/z(ES+)=438.1[7kT+H]+。实施例42:4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-蜀乙氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯采用与实施例40中所述的相同的方法使2-氟-4-(iV-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯与4-(l-羧基乙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯反应，得到标题化合物&(CDC13)1.46(9H,s),1.60(2H，m)，1.68(3H,d),1.79(1H,m),1.90(1H,m)，3.12(2H，m),3.66(1H，tt),3.77(2H，m)，3.98(3H，s)，4.95(1H,q)，7.90(1H，dd),7.95(1H,dd)，8.07(1H，t);RT=4.17min，m/z(ES+)=450.0[JW"+H]+。实施例43:4-{1-[3-(4-氨基甲酰基-3-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-l-羧酸叔丁酯将4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例42,430mg，958戶ol)的MeOH(3mL)溶液用1MNaOH水溶液(2mL,2mmol)处理。搅拌3h后，混合物用柠檬酸酸化，并用CH2C12(20mL)稀释。分离有机成分，干燥(MgS04)并蒸发，得到4-{1-[3-(4-羧基-3-氟47苯基)-[1,2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯RT=3.69min,m/z(ES+)=436.1[M+H]+。将该酸的样品(137mg,315戶o1)、EDC和HOBt溶于无水THF(4mL)中，搅拌10min。加入氨溶液(1.89mL0.5M的二噁烷溶液，945//mo1)，在室温搅拌反应混合物4h，然后在1MNaOH水溶液(5mL)和CH2C12(20mL)之间分配。分离有机相，用1MHC1水溶液(5mL)、水(5mL)洗涤，干燥(MgS04)。除去溶剂，残余物重结晶(EtOAc-IH)，得到标题化合物&(CDC13)1.46(9H,s),1.61(2H,m),1.68(3H,d),1.79(1H,m),1.90(1H,m),3.13(2H,m),3.67(1H,tt)，3.77(2H,m),4.95(1H,q),5.84(1H，brs),6.71(1H，brd),7.91(1H,d)，8.03(1H,d),8.27(1H,t);RT=3.29min,m/z(ES+)=435.0[M+H]+。实施例44:4-{1-[3-(4-乙基氨基甲酰基-3-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯采用实施例43中所述的方法将4-{1-[3-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯皂化并与乙胺反应，得到标题化合物&(CDC13)1.30(3H,t),1.46(9H,s),1.60(2H，m),1.68(3H，d)，1.79(1H,m),1.90(1H,m),3.13(2H,m),3.56(2H,pentet),3.66(1H，tt),3.76(2H,m),4.95(1H，q),6.74(1H,brt)，7.87(1H,d),8.00(1H,d),8.24(1H,t);RT=3.42min,w/z(ES+)=463.0[M+H]+。实施例45和46:4-{1-[3-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-{1-[3-(3-氟-4-甲基亚磺酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]乙氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-{1-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-蜀乙氧基}哌啶-1-羧酸T卞oi叔丁酯(实施例41,183mg,420//mol)的CH2C12(3mL)搅拌溶液一次加入固体wCPBA(140mg,77%纯，63//mo1)。2h后加入饱和Na2C03水溶液(15mL)，混合物用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgS04)，蒸发，残余物通过快速色谱法(IH-EtOAc3:2)纯化，首先得到砜&(CDC13)1.46(9H,s),1.60(2H,m)，1.68(3H，d)，1.79(1H，m),1.90(1H,m),3,13(2H,m)，3.28(3H,s)，3.67(1H,tt),3.77(2H，m)，4.95(1H,q)，8.01(1H，d),8.06-8.16(2H，m);RT=3.90min，m/z(ES+)=470.0[MfH]+;随后得到亚砜&(CDC13)1.46(9H，s)，1.60(2H，m),1.68(3H,d)，1.79(1H,m),1.90(1H，m)，2.89(3H，s),3.13(2H，m)，3.67(1H，tt)，3.77(2H,m),4.95(1H,q),7.88(1H,dd)，8.01(1H,t)，8.15(1H，dd);RT=3.67min，附/z(ES+)=454.0[M+H]+。本发明化合物的生物活性可在以下测定系统中检验酵母报道基因测定(YeastReporterAssay)酵母报道基因测定以前已在文献(例如参见MiretJ.J.等，2002，J.Biol.Chem.,277:6881-6887;CampbellR.M.等，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.,9:2413-2418;KingK.等，1990，Science,250:121-123;WO99/14344;WO00/12704;和US6，100,042)中描述。简而言之，酵母细胞经过改造使内源性的酵母G-ct(GPA1)缺失并被用多种技术构建的G蛋白嵌合体置换。此外，使内源性酵母a-细胞GPCR、Ste3缺失以允许选择的哺乳动物GPCR同源表达。在所述酵母中，在真核细胞中保守的信息素信号转导途径(例如促分裂原活化蛋白激酶途径)的元件驱动Fusl的表达。通过将P-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fusl启动子(Fuslp)的控制下而建立系统，借此受体激活导致酶读出。通过适应性改变醋酸锂方法使酵母细胞转化，所述方法由Agatep等描述(Agatep,R.等，1998，TransformationofSaccharomycescerevisiaebythelithiumacetate/single-strandedcarrierDNA/polyethyleneglycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.TechnicalTipsOnline,TrendsJournals,Elsevier)。简而言之，酵母细胞在酵母胰蛋白胨平板(YT)上生长过夜。将载体单链DNA(10ng)、两个各为2(ig的Fuslp-LacZ报道基因质粒(一个具有49URA选择标记，一个具有TRP)、在酵母表达载体中的2吗GPR119(人或小鼠受体)(2)ig复制起点)以及醋酸锂/聚乙二醇/TE缓冲液用移液管移入微量离心管中。含有受体/无受体对照的酵母表达质粒带有LEU标记。将酵母细胞接种到该混合物中，在30°C反应进行60min。随后在42°C将所述酵母细胞热激15min。然后清洗细胞，涂布于选择平板上。所述选择平板为合成的确定成分酵母培养基减去LEU、URA和TRP(SD-LUT)。在30。C培养2-3天后，用LacZ测定检测生长在所述选择平板上的菌落。为了进行P-半乳糖苷酶的荧光酶含量测定，载有人或小鼠GPR119受体的酵母细胞在液体SD-LUT培养基中生长过夜至不饱和浓度(即所述细胞仍然在分裂，还未达到稳定期)。在新鲜的培养基中将其稀释至最佳含量测定浓度，在96孔黑聚苯乙烯平板(Costar)中加入90(aL酵母细胞。将化合物溶解于DMSO，在10。/。DMSO溶液中稀释至10X浓度后加入平板，将平板在30。C放置4h。向每个孔中加入P-半乳糖苷酶底物。在这些试验中，采用荧光素双(P-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，其为释放荧光素的酶底物，允许荧光读出。每孔加入20(iL500)uMFDG/2.5%TritonX100(该洗涤剂对于使细胞通透是必须的)。将所述细胞与底物孵育60min后，每孔加入20)aL1M碳酸钠以终止反应和增强荧光信号。然后将平板在485/535nm处于荧光计中读数。本发明的化合物使荧光信号比背景信号(即在1%DMSO无化合物存在下)增加至少约1.5倍。产生至少5倍的增加的本发明的化合物可能是优选的。cAMP测定建立表达重组人GPR119的稳定细胞系，该细胞系用于研究本发明化合物对于胞内环AMP(cAMP)水平的影响。将细胞单层用磷酸缓冲盐溶液清洗，在37°C用含不同浓度的化合物的刺激缓冲液和1%DMS0刺激30min。随后裂解细胞，用PerkinElmerAlphaScreen(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)cAMP试齐U盒测定cAMP含量，缓冲液和含量测定的条件如生产商的实验方案所述。本发明的化合物导致胞内cAMP水平产生浓度依赖性的增加，并且通50常EC5。<10(iM。在cAMP含量测定中显示ECso小于1fiM的化合物可能是优选的。体内饮食研究(Invivofeedingstudy)本发明化合物对于体重和食物及水的摄取的影响在自由饮食的雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(饲养在反相光照下)中进行了研究。供试化合物和参比化合物通过适当的给药途径(例如腹膜内或口服)给药，在随后的24h进行测量。大鼠在带金属网格门的聚丙烯笼中单独饲养，温度为21±4°C，湿度为55±20%。在各个笼子下面放置带笼垫子的聚丙烯托盘，以检测任何食物溢出。动物饲养在反相光-暗循环(光熄灭8h，从09.30-17.30h)，在此期间房间用红光照明。在两周的适应期内，动物可以自由进食标准的粉末化的大鼠饲料和自来水。饲料储存在带铝盖的玻璃饲养罐中。每个盖有3-4cm的洞，使得食物可以获取。动物、饲养罐和水瓶均在黑暗期开始时进行称重(精确至0.1g)。所述饲养罐和水瓶随后在给药本发明化合物后的1、2、4、6和24h进行称重，并测量基线时治疗组和安慰剂对照组之间任何显著性差异。所选择的本发明化合物在剂量S100mgkg—1时，在一个或多个时间点，表现出具有统计学显著性的降低食欲的效力。本发明化合物在胰腺p细胞(HIT-T15)体外模型中的抗糖尿病效力细胞培养HIT-T15细胞(传代60)从ATCC获得，在RPMI1640培养基(添加10%胎牛血清和30nM亚硒酸钠)中培养。所有的试验均采用第70代之前的细胞进行，根据文献，该细胞系在传代超过81时，性质会发生变化(ZhangHJ,WalsethTF,RobertsonRP.InsulinsecretionandcAMPmetabolisminHITcells.Reciprocalandserialpassage-dependentrelationships.1989Jan;38(1):44-8)。cAMP测定将HIT-T15细胞在96孔板中铺于标准培养基中，100,000细胞/0.1mL/孔，培养24小时，然后弃去培养基。细胞在室温下用IOOiaL刺激缓冲液(Hanks缓冲盐溶液，5mMHEPES，0.5mMIBMX,0.1%BSA,pH7.4)孵育15min。弃去该刺激缓冲液，并在0.5%DMSO存在下，用化合物稀释度为0.001,0.003，0.01,0.03,0.1，0.3,1，3,10,30的刺激液替换。细胞在室温下孵育30min。随后每孔中加入75裂解缓冲液(5mMHEPES,0.3%Tween-20，0.1%BSA，pH7.4)，平板在900rpm振荡20min。通过在3000rpm离心5min去除颗粒物，随后将双份样本转移至384孔板中，根据PerkinElmerAlphaScreencAMP含量测定试剂盒说明处理。简单地说，制备25|iL反应物，其中含有8)iL样品，5pL受体小球混合物和12pL检测混合物，使得最终反应成分的浓度与试剂盒说明书所规定相同。反应物在室温下孵育150min，平板采用PackardFusion仪进行读数。cAMP测量值与已知cAMP量(0.01,0.03,0.1,0.3，1，3,10，30,100,300，1000nM)的标准曲线进行比较，将读数转化为绝对cAMP量。数据用XLfit3软件分析。发现本发明的代表性化合物以低于10^M的EC5。增加cAMP。在cAMP测定中显示低于lpM的ECw的化合物可能是优选的。胰岛素分泌测定将HIT-T15细胞在12孔板中铺于标准培养基中，106细胞/1ml/孔，培养3天，然后弃去培养基。细胞用补充的Krebs-Ringer缓冲液(KRB)(含119mMNaCl，4.74mMKC1，2.54mMCaCl2，1.19mMMgS04，1,19mMKH2P04:25mMNaHC03,10mMHEPES、pH7.4禾卩0.P/。牛血清白蛋白)清洗两次。在37。C用lmlKRB孵育细胞30min，然后弃去KRB。然后，再用KRB孵育细胞30min后，收集细胞，测量各个孔的基础胰岛素分泌水平。随后在含lmlKRB(添加5.6mM葡萄糖)的平行两个孔中加入化合物稀释液(O,0.1,0.3，1,3，10^M)。在37。C下孵育30min后，取样测定胰岛素水平。胰岛素测量采用MercodiaRat胰岛素ELISA试剂盒，根据生产商说明书，用己知的胰岛素浓度标准曲线进行。每个孔的胰岛素水平通过减去在无葡萄糖预保温时的基础分泌水平进行校正。数据用XLfit3软件进行分析。发现本发明的代表性化合物以低于10的EC5o增加胰岛素分泌。在胰岛素分泌测定中显示低于l^M的EC5Q的化合物可能是优选的。口服葡萄糖耐量试验本发明化合物对于口服葡萄糖(Glc)耐量的影响在雄性C57B1/6或雄性W/W小鼠中进行评价。在施用葡萄糖前5h撤去食物，并在整个研究过程中保持撤去。在研究过程中小鼠可自由饮水。在施用Glc负荷前45min，断尾取血(20pL)，测量基础Glc水平。再次取血和施用Glc负荷(2-5gkg一1p.o.)前30min称重小鼠，口服给药供试化合物或安慰剂(20%羟基丙基-/-环糊精水溶液或25%Gducire44/14水溶液)。施用葡萄糖后的25，50,80,120和180min取血(20pL)。用于测定Glc水平的20血样从尾断端采集至一次性微量吸管(DadeDiagnosticsInc.,PuertoRico)中，加入到480|aL溶血剂。然后，将平行两份20pL稀释的已溶血加入在96孔含量测定板中的180nLTrinders葡萄糖试剂(Sigma酶(Trinder)比色法)。混合后，样品在室温下保留30min，随后对照Glc标准(Sigma葡萄糖/尿素氮复合标准系)读数。本发明的代表性化合物在剂量200mgkg—}下，具有统计学意义地降低Glc波动(Glcexcursion)。权利要求1、式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中V为5-元杂芳环，其含有至多4个选自O、N和S的杂原子，且任选地被C1-4烷基取代；A为-CH＝CH-或(CH2)n；B为(CH2)p-CH(C1-3烷基)-(CH2)q，其中一个CH2基团可被O、NR5、S(O)m、C(O)、C(O)NR5、CH(NR5R55)、C(O)O、C(O)S、SC(O)或OC(O)代替；n独立地为0、1、2或3；m独立地为0、1或2；p+q等于0、1或2；x为0、1、2或3；y为1、2、3、4或5；条件是x+y为2、3、4或5；G为CHR12或NR2；R1为苯基或含有至多4个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，它们中任一个可任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、C(O)NR6R66、NR6R66、NR10C(O)R6、NR10SO2R6、SO2NR6R66、COR10、C(O)OR10、4-至7-元杂环基或者5-或6-元杂芳基的取代基取代；R2为C(O)OR3、C(O)NR3R13、C1-4亚烷基-C(O)OR3、C(O)C(O)OR3、S(O)2R3、C(O)R3或P(O)(O-Ph)2；或者为杂环基或杂芳基，两者中任一个可任选地被1个或2个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的基团取代；R3为C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它们中任一个可任选地被一个或多个卤素原子、NR4R44、OR4、C(O)OR4、OC(O)R4或CN基团取代，且可含有被O或S代替的CH2基团；或者为C3-7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-4亚烷基C3-7环烷基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基杂环基或C1-4亚烷基杂芳基，它们中任一个可被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR4、CN、NR4R44、SO2Me、NO2或C(O)OR4的取代基取代；R4和R44独立地为氢或C1-4烷基；或者R4和R44一起可形成5-或6-元杂环；R5和R55独立地代表氢或C1-4烷基；R6和R66独立地为氢或可任选地被卤素、羟基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C3-7杂环基或N(R10)2取代的C1-4烷基；或者独立地为C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中这些环状基团可被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2和NO2的取代基取代；或者R6和R66一起可形成任选地被羟基、C1-4烷基或C1-4羟基烷基取代的5-或6-元杂环；或者R66为C1-4烷氧基-；R9为氢、C1-2烷基或C1-2氟烷基；R10独立地为氢或C1-4烷基；或者基团N(R10)2可形成4-至7-元杂环，其任选地含有另一选自O和NR10的杂原子；R12为C3-6烷基；且R13为氢或C1-4烷基。2、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中V代表下式的含有至多3个选自O、N和S的杂原子的5-元杂芳环其中W、X和Y代表杂原子的位置，或相反地代表CH。3、权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中W、X和Y中的两个为N，另一个为O。4、权利要求2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为N。5、前述任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中在A中，n为0、l或2。6、权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中在A中，n为0。7、前述任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中在B中，p+q为1或2。8、权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中在B中，p+q为1。9、前述任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为-CH(CH3)-0-。10、权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中在-CH(CH3)-0中手性碳原子的绝对构型为(R)。11、前述任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为苯基或含有至多2个选自0、N和S的杂原子的6-元杂芳基。12、权利要求ll的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为苯基。13、前述任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中G为NR2。14、前述任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中x和y各自代表l。15、权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中x和y各自代表2。16、前述任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C(O)OR3、C(0)NR3R"或杂芳基。17、权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为C(O)OR3。18、前述任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中RS代表任选地被一个或多个卤素原子或CN取代的d.8烷基、C2.8烯基或C2.8炔基，且其可含有可被0或S代替的CH2基团；或者代表C3.7环烷基或芳基，两者中任一个可被一个或多个选自卤素、Cl4院基、d—4氟垸基、OR4、CN、NR4R44、N02或C(0)OCm院基的取代基取代。19、权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中RS代表任选地被一个或多个卤素原子或CN取代的C3.5垸基，且其可含有被O或S代替的CH2基团；或者代表任选地被卤素、Cm院基、d4氟烷基、OR4、CN、NR4R44、N02或C(0)Od-4垸基取代的C3.5环垸基。20、如实施例1-46中任一个所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。21、药物组合物，其包含权利要求l-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。22、用于治疗其中GPR119起作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。23、用于调节饱满感的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。24、用于治疗肥胖症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。25、用于治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。26、用于治疗代谢综合征(X综合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。27、式(xxvn)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中V为5-元杂芳环，其含有至多4个选自0、N和S的杂原子，且任选地被cm烷基取代；A为-CH-CH-或(CH2)n;B为(CH2)p-CH(d-3烷基)-(CH2)q，其中一个CH2基团可被O、NR5、s(0)m、c(o)、c(o)nr5、ch(nr5r55)、c(o)o、c(o)s、sc(o)或oc(o)代替；n独立地为0、1、2或3;m独立地为0、1或2;p+q等于0、l或2;x为0、1、2或3;y为1、2、3、4或5;条件是x+y为2、3、4或5;R1为苯基或含有至多4个选自0、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，它们中任一个可任选地被一个或多个选自卤素、Cm院基、Cl4氣院基、d.4羟基垸基、<^2.4烯基、C2—4炔基、C3.7环烷基、芳基、OR6、CN、N02、S(0)mR6、C(0)NR6R66、NR6Rb&、NR，(0)R6、服,021^、S02NRbRbb、CORlu、C(O)OR，4-至7-元杂环基或者5-或6-元杂芳基的取代基取代，条件是R1不为4-氟烷基吡啶-3-基或4-氟垸基嘧啶-5-基；R/和R"独立地代表氢或d—4垸基；Re和R"独立地为氢或可任选地被卤素、羟基、d4烷氧基-、d4垸硫基-、C3.7杂环基或N(R,2取代的Cw垸基；或者独立地为C3-7环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中这些环状基团可被一个或多个选自卤素、d.4烷基、C"氟烷基、OR9、CN、S02CH3、N(R,2和N02的取代基取代；或者W和R"—起可形成任选地被羟基、Cl4嫁基或cl4羟基烷基取代的5-或6-元杂环；或者R"为cl4烷氧基-;且R^独立地为氢或cl4烷基；或者基团N(R,2可形成4-至7-元杂环，其任选地含有另一选自0和NR"的杂原子。全文摘要式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如右，为GPR119的激动剂，用作饱满感调节剂，例如用于治疗肥胖症和治疗糖尿病。文档编号C07D413/00GK101460493SQ200780021013公开日2009年6月17日申请日期2007年4月5日优先权日2006年4月6日发明者G·M·威廉斯,L·S·伯特伦,M·C·T·法伊夫,M·J·普罗克特申请人:普罗西迪恩有限公司