专利名称：卤素取代的喹啉衍生物及外寄生虫防治剂的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及新的卤素取代的喹啉衍生物以及包含此衍生物作为活性成分的外寄生虫防治剂。
相关技术寄生于哺乳动物和鸟类的外寄生虫可引起如营养不良、虚弱、体重减轻、排卵率降低等症状。至今已开发了大量的防治剂用于这些外寄生虫。但是，近年来，例如由于外寄生虫对药物的敏感性显著降低，因此需要具有高防治效果且安全的新药物。日本专利No.2633377公开了作为杀虫剂用于农业和园艺业中的喹啉衍生物，但在另一方面，该专利没有公开其对寄生于恒温动物的有害生物体的防治作用。
发明简介本发明人现已发现4-酰氧基喹啉衍生物对哺乳动物和鸟类的外寄生虫具有优异的防治作用。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于恒温动物的、具有高的防治效果且安全的外寄生虫防治剂。
本发明的化合物是通式(I)所代表的化合物及其盐
其中，R1代表任选被卤原子或氰基取代的具有1至6个碳原子的烷基；任选被卤原子或氰基取代的具有2至6个碳原子的烯基；任选被卤原子或氰基取代的具有2至6个碳原子的炔基；基团-O-R5，其中R5代表任选被卤原子或氰基取代的具有1至6个碳原子的烷基、任选被卤原子或氰基取代的具有2至6个碳原子的烯基或任选被卤原子或氰基取代的具有2至6个碳原子的炔基；或基团-S-R5，其中R5如上所定义，R2代表任选被卤原子取代的具有1至4个碳原子的烷基，R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表氟原子、氯原子、溴原子或-CF3，且X代表氟原子或氯原子。
本发明提供了一种用于哺乳动物和鸟类的外寄生虫防治剂，其包含本发明的化合物。
此外，本发明提供了一种用于哺乳动物和鸟类的外寄生虫防治剂，其包含通式(100)所示化合物或其盐 其中，R101代表氢原子；具有1至18个碳原子的烷基；具有2至18个碳原子的烯基；具有3至10个碳原子的环烷基，其任选被卤原子、具有1至4个碳原子的烷基或具有2至4个碳原子的烯基取代；被苯基取代的具有1至4个碳原子的烷基；被苯氧基取代的具有1至4个碳原子的烷基；芳基；-O-R105，其中R105代表具有1至4个碳原子的烷基或芳基；或
其中Z代表-S-或-O-，R102代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，R103代表具有1至10个碳原子的烷基或具有2至4个碳原子的烯基，或者R102和R103一起形成-(CH2)m-，其中m为3或4，条件是如果R102代表氢原子且R103代表甲基，则R101不能代表-O-R105，和R104代表氢原子；1至4个相同或不同的卤原子；具有1至4个碳原子的烷基；或具有1至4个碳原子的烷氧基，条件是如果R101代表甲基，则R102、R103和R104不能代表氢原子。
发明详述这里使用的术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。
这里使用的术语“烷基”指的是直链烷基、支链烷基或环烷基。烷基的例子包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；支链烷基如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和异己基；环烷基如环丙基、1-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基。
这里使用的术语“烷氧基”指的是直链烷氧基、支链烷氧基或环烷氧基。烷氧基的例子包括直链烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；支链烷氧基如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；环烷氧基如环丙氧基、1-甲基环丙氧基、环丙基甲氧基和环丁氧基。
这里使用的术语“烯基”指的是直链烯基、支链烯基或环烯基。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、环戊烯基、己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和环己烯基。
这里使用的术语“炔基”指的是直链炔基、支链炔基或环炔基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
具有1至6个碳原子的烷基优选为具有1至4个碳原子的烷基。
具有1至10个碳原子的烷基优选为具有1至6个碳原子的烷基。
具有1至18个碳原子的烷基优选为具有1至12或1至6个碳原子的烷基。
具有3至10个碳原子的环烷基优选为具有3至8或3至6个碳原子的环烷基。
具有2至6个碳原子的烯基优选为具有2至4个碳原子的烯基。
具有2至18个碳原子的烯基优选为具有2至12或2至6个碳原子的烯基。
具有2至6个碳原子的炔基优选为具有2至4个碳原子的炔基。
这里使用的术语“芳基”优选指的是任选被具有1至4个碳原子的烷基和/或卤原子取代的苯基，或任选被具有1至4个碳原子的烷基和/或卤原子取代的萘基。
优选的本发明化合物的例子为通式(I)所代表的化合物，其中R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表氟或氯原子。
本发明的化合物优选为通式(Ia)所代表的化合物 其中R11代表任选被卤原子取代的具有1至4个碳原子的烷基，或任选被卤原子取代的具有1至4个碳原子的烷氧基；R12代表任选被卤原子取代的具有1至4个碳原子的烷基；R13和R14中的一个代表氢原子，另一个代表氟或氯原子。
优选的本发明化合物的例子为实施例中所描述的化合物1至81。
特别优选的本发明化合物的实例为如下化合物化合物22-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物192-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉；化合物242-乙基-3-甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物252，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物392-乙基-3-甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物412-乙基-3-甲基-4-炔丙氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物442，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物462，3-二甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物502，3-二甲基-4-炔丙氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物522，3-二甲基-4-(3-丁炔基)氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物562-乙基-3-甲基-4-(3-丁炔基)氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物572，3-二甲基-4-烯丙氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；化合物652，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氯喹啉；和化合物6 72，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氯喹啉；在通式(100)所代表的化合物中，R104优选代表1或2个相同或不同的卤原子、烷基或烷氧基。
通式(I)所代表的化合物和通式(100)所代表的化合物可以成盐，它们的例子包括盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐和醋酸盐。
通式(I)所代表的化合物和通式(100)所代表的化合物可以例如根据
图1所示的方法制备。有关这些化合物的制备可以参考日本专利公开号128355/1991。
图1
其中Y代表氯原子或羟基；R1、R2、R3、R4和X是通式(I)中所定义的基团。
通式(I)所示的化合物可以通过使通式(II)所示的化合物与通式(III)所示的试剂在无溶剂或在适宜溶剂存在下反应而合成。当Y代表氯原子时，通式(I)所示的化合物可以通过在适宜的碱如有机胺(如三乙胺或吡啶)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾或氢化钠)存在下进行反应而合成。当Y代表羟基时，通式(I)所示的化合物可以通过在适宜的缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)或氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓(DMC)存在下进行反应而合成。
基于通式(II)所示化合物的用量，通式(III)所示的试剂的用量优选为1至50当量，更优选为1至10当量。在此可使用的溶剂是对所述反应呈惰性的有机溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和二氯甲烷。反应可在0℃至140℃的温度范围内进行。
在图1中作为起始化合物的通式(II)所示的化合物可以根据图2所示的方法制备。在制备通式(II)所示化合物时，可以参考J.Am.Chem.Soc.70，2402(1948)和Tetrahedron Lett.27，5323(1986)。
具体地讲，通式(II)所示的化合物可以通过如下方法制备任选在酸催化剂存在的条件下、于适宜溶剂(如苯、甲苯或二甲苯)中使用β-酮酯对以常规方法合成或者市售可得的卤代苯胺进行亚胺化，并进一步在无溶剂或在高沸溶剂(如二苯醚)存在下使亚胺化合物环化或者在酸催化剂存在下在溶剂(如甲苯或二甲苯)中使亚胺化合物环化。可在亚胺化和环化过程中使用的酸催化剂包括三氟化硼合乙醚、对甲苯磺酸和多聚磷酸。如果需要，酰亚胺化和环化可以分两步在各自不同的溶剂或在相同的溶剂中进行。
图2 其中R2，R3，R4和X同通式(I)中的定义；X′代表氟原子、氯原子、溴原子或-CF3；W代表甲基或乙基。
如试验实施例1至4中所证实通式(I)所示化合物和通式(100)所示化合物对寄生于恒温动物的外寄生虫具有优异的防治活性。因此，通式(I)所示化合物和通式(100)所示化合物可用于防治寄生于例如哺乳动物(如人、牛、马、猪、绵羊、山羊、骆驼、驴、狗、猫、兔、猴子、豚鼠和仓鼠)及鸟类(如鸡、鸭、鹅和火鸡)的外寄生虫。
外寄生虫包括虱目(Anoplura)如血虱属(Haematopinus spp)、长颚虱属(Linognathus spp.)、虱属(Pediculus spp.)和阴虱属(Phtirusspp.)；食毛目(Mallophaga)如鸡虱属(Menopon spp.)、Eomenacanthus、猫羽虱属(Felicola spp.)和虱属(Damalina spp.)；蚤目(Siphonaptera)如栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)、角头蚤属(Echidnophaga spp.)和蚤属(Pulex spp.)；寄生蜱(parasitic ticks)如扇头蜱属(Rhipicephalusspp.)、长角血蜱(Haemaphysalis longicornis)、牛蜱属(Boophilusspp.)、钝眼蜱属(Amblyomma spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、硬蜱(Ixodes spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)和林禽刺螨(Ornithonyssussylviarum)；中胸气孔(Mesostigmata)如皮刺螨属(Dermanyssus Spp.)、痒螨属(Psoroptes spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、耳螨(Notoedres spp.)和鸟疥螨(Knemidocoptes spp.)；双翅目(Diptera)如斑虻属(Chrysopsspp.)、虻(Tabanus spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、丽蝇属(Calliphora spp.)、Chrysomia spp.、麻蝇属(Sarcophaga spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)和虱蝇属(Hippoboscaspp.)。
这些外寄生虫有时也寄生在哺乳动物和鸟类的体内。通式(I)所示化合物和通式(100)所示化合物也可以用于防治寄生于体内的寄生虫。
在防治哺乳动物和鸟类的外寄生虫的过程中，有效量的一种或多种通式(I)或通式(100)所示的化合物与制剂添加剂可以经口服施用、胃肠外施用(如注射如肌肉内、皮下、静脉内或腹膜内注射)、经皮施用(如浸渍、喷雾、沐浴、冲洗、浇淋、点涂和撒粉)或经鼻施用。或者，通式(I)或通式(100)所示化合物可以通过使用条状、盘状、带子、衣领、耳钉(ear marks)、四肢带条(limb bands)、标识装置等的成型产品施用。为方便施用，可将通式(I)或通式(100)所示化合物根据给药途径制成适宜的剂型。
可以制备的适宜的剂型包括固体制剂如含有活性化合物的粉末剂、颗粒剂、可湿性粉剂、丸剂、片剂、大丸剂、胶囊和成型产品；注射用液体制剂、口服液体制剂和用于皮肤或体腔的液体制剂；溶液制剂如浇淋剂(pour-on)或点涂剂(spot-on)、漂浮剂和乳剂以及半固体制剂如软膏和凝胶剂。
固体制剂可主要用于口服施用或可在经皮施用或环境处理(environmental treatment)前用水等稀释。固体制剂可以通过将活性化合物(必要时在加入辅料后)与适宜的赋形剂混合并将混合物制成所需的形状而制备。适宜的赋形剂包括例如无机材料如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氧化铝、二氧化硅和粘土以及有机材料如糖类、纤维素、谷粉和淀粉。
注射用液体制剂可以通过静脉内、肌肉内或皮下施用。注射用液体制剂可以通过将活性化合物溶于适宜的溶剂中并任选向溶液中加入添加剂而制备，所述添加剂如增溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂和防腐剂。适宜的溶剂包括水、乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮及这些溶剂的混合物、生理可接受的植物油以及注射用合成油。增溶剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙基化的蓖麻油和聚氧乙基化的失水山梨糖醇酯。防腐剂包括苯甲醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯和正丁醇。
口服液体制剂可以直接或稀释后施用，并且可以采用与制备注射用液体制剂相同的方法制备。
漂浮制剂、乳剂等可以直接或稀释后经皮或通过环境处理而施用。
用于皮肤的液体制剂可以通过浇淋或点涂、铺展、擦洗、喷雾或敷贴或浸渍(浸渍、沐浴或冲洗)而施用。它们可以采用与制备注射用液体制剂相同的方法制备。
浇淋和点涂制剂可以滴淋或喷洒在皮肤的有限部位，以使活性化合物渗入皮肤从而引起活性化合物的全身作用。浇淋和点涂制剂可以通过将活性成分溶解、悬浮或乳化在与皮肤相容的适宜的溶剂或溶剂混合物中而制备。必要时，可在浇淋和点涂制剂中加入辅料如表面活性剂、着色剂、促吸收剂、抗氧化剂、光稳定剂和粘合剂。
适宜的溶剂包括水、链烷醇、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、苯甲醇、苯基乙醇、苯氧乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯、一缩二丙二醇单甲醚、二甘醇一丁醚、丙酮、甲乙酮、芳香族和/或脂肪族烃类、植物油或合成油、DMF、液体石蜡、轻质液体石蜡、硅树脂、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及2，2-二甲基-4-氧代-亚甲基-1，3-二噁烷。促吸收剂包括DMSO、十四酸异丙酯、壬酸双丙甘醇酯、硅油、脂肪族酯类、甘油三酯和脂肪醇。抗氧化剂包括重亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和生育酚。
乳剂可以口服、经皮或经注射施用。乳剂可以通过将活性成分溶于疏水相或亲水相中并在适宜的增溶剂的帮助下使溶液与其它相(必要时与辅料如着色剂、促吸收剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂和增稠剂一起)混匀而制备。
疏水相(油类)包括石蜡油、硅油、芝麻油、杏仁油、蓖麻油、合成的甘油三酯、硬脂酸乙酯、二正丁酰己二酸、月桂酸己酯、壬酸双丙甘醇酯、带有支链的短链脂肪酸和具有16至18个碳原子的饱和脂肪酸的酯、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/癸酸与具有12至18个碳原子的饱和脂肪醇形成的酯、硬脂酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪族酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基十八烷醇和油醇。
亲水相包括水、丙二醇、甘油和山梨糖醇。
乳化剂包括非离子表面活性剂如聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙基化的单烯酸失水山梨醇、单硬脂酸失水山梨醇酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯和烷基苯酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠和卵磷脂；阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠、脂肪醇硫酸醚和单/二烷基聚乙二醇正磷酸单乙醇胺盐；阳离子表面活性剂如十六烷基三甲基氯化铵。
其它辅料包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酸酯、藻酸盐、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚、马来酐共聚物、聚乙二醇、蜡和胶态二氧化硅。
半固体制剂可以通过在皮肤上涂布或铺展或通过引入体腔而施用。凝胶剂可以通过向上述制备的注射用液体制剂的溶液中加入增稠剂而制备，所述增稠剂适于形成一种具有乳剂样粘性的透明物质。
这些制剂可以通过与其它杀虫剂如有机磷杀虫剂、氨基甲酸盐杀虫剂或拟除虫菊酯杀虫剂混合而制备。
本发明提供了通式(I)化合物或其盐或通式(100)化合物或其盐用于制备哺乳动物和鸟类的外寄生虫防治剂的用途。
另外，本发明提供了用于防治哺乳动物和鸟类的外寄生虫的方法，其包括向哺乳动物或鸟类施用有效量的通式(I)化合物或其盐或通式(100)化合物或其盐的步骤。
实施例以下实施例进一步阐明本发明而非旨在限制本发明。
实施例12-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物1)和2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)将3，4-二氟苯胺(3.18g)和3.9g2-甲基-2-丙酰基乙酸乙酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(50ml)中回流3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将得到的中间体在二苯醚中回流30分钟，放置冷却。然后减压过滤收集沉淀物，得到1.9g2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。将20mg 60％的氢化钠悬浮于2ml二甲基甲酰胺中。将2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉的混合物(初始物质1)(100mg)悬浮于2ml二甲基甲酰胺中，并将初始物质1的悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时，然后向其中加入70ul环丙烷碳酰氯(初始物质2)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到78.8mg 2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物1)和17.8mg 2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)。1H-NMR数据见表3。
实施例1的替代方法初始物质1(2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物)的合成将3，4-二氟苯胺(1.0g)和1.12g2-甲基-2-丙酰基乙酸甲酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下、于140℃下在5ml二甲苯中搅拌3小时。使反应溶液静置冷却，然后过滤收集沉淀，得到603.7mg2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。
实施例22-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物3)
使按照实施例1所述方法制备的2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(5.5g)溶于50ml甲醇中。将2.5g氢氧化钠在50ml水中形成的溶液加入到该溶液中，并将混合物在50℃下搅拌3小时。使反应溶液静置冷却，然后倒入50ml水中。用1N盐酸中和混合物，然后过滤收集沉淀，得到5.1g2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉。将96mg60％的氢化钠悬浮于20ml四氢呋喃中。另外，将446mg2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉(初始物质1)悬浮于10ml四氢呋喃中，并将该初始物质1的悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时，然后向其中加入188.4mg乙酰氯(初始物质2)。将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到168.6mg2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物3)。1H-NMR数据见表3。
实施例32-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物12)将按照实施例1所述方法制备的2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(1g)溶于10ml甲醇中以制得溶液。将0.5g氢氧化钠在10ml水中形成的溶液加入到该溶液中并将混合物在50℃下搅拌3小时。使反应液静置冷却，然后将其倒入50ml水中，并用1N盐酸中和混合物。然后过滤收集沉淀，得到700mg2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉。将96mg60％的氢化钠悬浮于20ml四氢呋喃中。将2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二溴喹啉(初始物质1)(446mg)悬浮于10ml四氢呋喃中，并将该初始物质1的悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时，然后向其中加入200mg乙酰氯(初始物质2)，并将混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到424mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物12)。1H-NMR数据见表3。
实施例42，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物15)和2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物16)将3，4-二氟苯胺(5.16g)和5.76g 2-甲基-2-乙酰基乙酸乙酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(80ml)中回流3小时。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤反应混合物并用无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将得到的中间体在二苯醚中回流30分钟。使反应液静置冷却，然后减压过滤收集沉淀，得到4.0g 2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。将230mg 60％的氢化钠悬浮于10ml四氢呋喃中。将2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物(初始物质1)(1g)悬浮于20ml四氢呋喃中，并将该初始物质1的悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，然后向其中加入环丙烷碳酰氯(初始物质2)(600mg)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(200ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到890mg 2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物15)和90.6mg 2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物16)。1H-NMR数据见表3。
实施例4的替代方法初始物质1(2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物)的合成将3，4-二氟苯胺(1.0g)和1.11g 2-甲基-2-乙酰基乙酸甲酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下、在140℃下于5ml二甲苯中搅拌3小时。使反应溶液静置冷却，然后减压过滤收集沉淀，得到906.8mg 2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。
实施例52，3-二甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物17)将230mg 60％的氢化钠悬浮于10ml四氢呋喃中。将按照实施例4所述方法制备的2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物(初始物质1)(1g)悬浮于20ml四氢呋喃中，并将该初始物质1的悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，向其中加入乙酰氯(初始物质2)(450mg)，然后将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(200ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到262.5mg2，3-二甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物17)。1H-NMR数据见表3。
实施例62-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物18)和2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物19)将3-氯-4-氟苯胺(2.91g)和3.16g 2-甲基-2-丙酰基乙酸乙酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(60ml)中回流3小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤反应混合物，并用无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将得到的中间体在二苯醚中回流30分钟。使反应液静置冷却，然后减压过滤收集沉淀，得到820mg 2-乙基-3-甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物。将90.3mg 60％的氢化钠悬浮于10ml四氢呋喃中。将2-乙基-3-甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(初始物质1)(400mg)悬浮于10ml四氢呋喃中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，然后向其中加入乙酰氯(初始物质2)(180ul)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到17.5mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物18)和44.6mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物19)。1H-NMR数据见表3。
实施例72-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物20)和2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物21)将90.3mg 60％的氢化钠悬浮于5ml四氢呋喃中。另外，将400mg按照实施例6所述方法制备的2-乙基-3-甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(初始物质1)悬浮于10ml四氢呋喃中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，然后向其中加入环丙烷碳酰氯(初始物质2)(240mg)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(200ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到245.4mg 2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物20)和129.2mg 2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物21)。1H-NMR数据见表3。
实施例82-乙基-3-甲基-4-异丙氧碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物22)、2-乙基-3-甲基-4-异丙氧碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物23)将96mg 60％的氢化钠悬浮于四氢呋喃中。将按照实施例6所述方法制备的2-乙基-3-甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(初始物质1)(480mg)悬浮于10ml四氢呋喃中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时后，向其中加入300mg氯甲酸异丙酯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(200ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到345.1mg 2-乙基-3-甲基-4-异丙氧碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物22)和170.7mg 2-乙基-3-甲基-4-异丙氧碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物23)。1H-NMR数据见表3。
实施例92，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物26)和2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物27)将3-氯-4-氟苯胺(5.0g)和4.9g2-甲基-2-乙酰基乙酸乙酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(50ml)中回流3小时。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤反应混合物并用无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将得到的中间体在二苯醚中回流30分钟。使反应液静置冷却，然后减压过滤收集沉淀，得到1.7g 2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物。将350mg 60％的氢化钠悬浮于50ml二甲基甲酰胺中。另外，将2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(初始物质1)(1.7g)悬浮于30ml二甲基甲酰胺中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时后，向其中加入940ul环丙烷碳酰氯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌13小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。将由此得到的粗品用Wako GelC-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到480mg 2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物26)和350mg 2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物2 7)。1H-NMR数据见表3。
实施例102，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物28)使按照实施例9所述方法制备的2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(590mg)溶于5ml甲醇中，并向此溶液中加入5ml 10％的氢氧化钠水溶液。将混合物在50℃下搅拌3小时。使反应混合物静置冷却，然后将其倒入50ml水中并用1N盐酸中和，然后过滤收集沉淀，得到400mg2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉。将26.4mg60％的氢化钠悬浮于3ml四氢呋喃中。另外，将100mg按上述方法制备的2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉(初始物质1)悬浮于2ml四氢呋喃中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时后，向其中加入0.1ml氯甲酸甲酯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到48mg 2，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物28)。1H-NMR数据见表3。
实施例112-乙基-3-甲基-4-甲氧碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物36)使按照实施例7所述方法制备的2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(1.5g)溶于70ml甲醇中，向此溶液中加入30ml 10％的氢氧化钠水溶液。将混合物在50℃下搅拌1.5小时。使反应混合物静置冷却，然后将其倒入50ml水中并用1N盐酸中和，然后过滤收集沉淀，得到1.17g 2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉。将40.1mg 60％的氢化钠悬浮于15ml二甲基甲酰胺中。另外，将200mg按上述方法制备的2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉(初始物质1)悬浮于2ml二甲基甲酰胺中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。搅拌1小时后，向反应液中加入78.5mg氯甲酸甲酯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到218.8mg 2-乙基-3-甲基-4-甲氧碳酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物36)。1H-NMR数据见表3。
实施例122，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)使按照实施例4所述方法制备的2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(1.5g)溶于15ml甲醇中，向该溶液中加入10％的氢氧化钠水溶液(15ml)并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。使反应混合物静置冷却，然后将其倒入50ml水中并用1N盐酸中和，然后过滤收集沉淀，得到1.1g2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉。将11.5mg60％的氢化钠悬浮于5ml二甲基甲酰胺中。另外，将50mg按上述方法制备的2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉(初始物质1)悬浮于5ml二甲基甲酰胺中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。搅拌1小时后，向反应液中加入20mg乙酰氯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到54.2mg 2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)。1H-NMR数据见表3。
实施例132，3-二甲基-4-(3-反氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物53)和2，3-二甲基-4-(3-顺氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物54)将亚硫酰氯(300ul)加入到213mg 3-顺氯丙烯酸中，并将混合物在60℃下搅拌1小时。减压蒸发除去亚硫酰氯，得到3-氯丙烯酰氯。
将11.5mg 60％的氢化钠悬浮于5ml二甲基甲酰胺中。另外，将50mg按照实施例12所述方法制备的2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉(初始物质1)悬浮于5ml二甲基甲酰胺中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时后，向其中加入50mg 3-氯丙烯酰氯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到13.6mg 2，3-二甲基-4-(3-反氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物53)和10.3mg 2，3-二甲基-4-(3-顺氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物54)。1H-NMR数据见表3。
实施例142，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5-三氟甲基-6-氟喹啉(化合物61)和2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6-氟-7-三氟甲基喹啉(化合物63)将4-氟-3-三氟甲基苯胺(1.0g)和0.81g 2-甲基-2-乙酰基乙酸甲酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下、在140℃下于二甲苯中搅拌3小时。使反应溶液静置冷却，然后过滤收集沉淀，得到228.2mg2，3-二甲基-4-羟基-5-三氟甲基-6-氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-三氟甲基喹啉的混合物。
将18.8mg 60％的氢化钠悬浮于3ml二甲基甲酰胺中。另外，将2，3-二甲基-4-羟基-5-三氟甲基-6-氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-三氟甲基喹啉的混合物(初始物质1)(100mg)悬浮于3ml二甲基甲酰胺中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时后，向其中加入40.8mg环丙烷碳酰氯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用硅胶填充柱(Varian)(20g；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(40∶1)至(20∶1))纯化，得到27.9mg2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5-三氟甲基-6-氟喹啉(化合物61)和51.3mg 2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6-氟-7-三氟甲基喹啉(化合物63)。1H-NMR数据见表3。
实施例152，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)和2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氯喹啉(化合物68)将3，4-二氯苯胺(1.0g)和0.89g 2-甲基-2-乙酰基乙酸甲酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下、在140℃下于二甲苯中搅拌3小时。使反应溶液静置冷却，然后过滤收集沉淀，得到667.4mg 2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氯喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氯喹啉的混合物。
将40.0mg60％的氢化钠悬浮于3ml二甲基甲酰胺中。另外，将2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氯喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氯喹啉的混合物(初始物质1)(200mg)悬浮于3ml二甲基甲酰胺中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时后，向其中加入86.7mg环丙烷碳酰氯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到75.2mg2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)和4mg 2，3-二甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氯喹啉(化合物68)。1H-NMR数据见表3。
实施例162，3-二甲基-4-(5-己炔酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物58)将5-己炔酸(初始物质2)(26.9mg)、40.6mg 氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓和37.9mg吡啶在室温下于二氯甲烷(5ml)中搅拌1小时。然后，向其中加入50mg按照实施例12所述方法制备的2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉(初始物质1)，并将混合物在室温下搅拌15小时。向反应液中加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(10ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到77.8mg2，3-二甲基-4-(5-己炔酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物58)。1H-NMR数据见表3。
实施例172-乙基-3-甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)将按照实施例3所述方法制备的2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉2(初始物质1)(30mg)在二甲氨基吡啶存在下、在氩气环境下悬浮于二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(16mg)并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后向其中加入16mg氯巯基甲酸甲酯(初始物质2)，并将混合物搅拌过夜。就此将反应液浓缩，然后用Wako Gel C-200(10ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))对残余物进行纯化，得到40mg 2-乙基-3-甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)。1H-NMR数据见表3。
实施例182-异丙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物34)将3，4-二氟苯胺(4.5g)和6g2-甲基-2-异戊酰基乙酸乙酯在0.3ml三氟化硼合乙醚存在下于甲苯(50ml)中回流3小时。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤反应混合物，并用无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将得到的中间体在二苯醚中回流30分钟。使反应混合物放置冷却，然后减压过滤收集沉淀物，得到246mg2-异丙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-异丙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。将20mg60％的氢化钠悬浮在20ml二甲基甲酰胺中。另外，将100mg2-异丙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-异丙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物(初始物质1)悬浮于20ml二甲基甲酰胺中，并将该悬浮液逐滴加入在冰浴下的上述悬浮液中。将混合物搅拌1小时后，向其中加入100mg环丙烷碳酰氯(初始物质2)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。随后减压蒸发除去溶剂。由此得到的粗品用Wako Gel C-200(100ml；洗脱剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))纯化，得到44.1mg 2-异丙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物34)。1H-NMR数据见表3。
实施例1至18中合成的通式(I)化合物1至3、12、15至23、26至28、34、36、39、44、53、54、58、61、63、65和68的化学结构如下
表1
化合物4至11、13、14、24、25、29至33、35、37、38、40至43、45至52、55至57、59、60、62、64、66、67和69至81是按照以上述实施例所述方法合成的。这些通式(I)化合物的名称、初始物质、产量和化学结构如下
表2
化合物1至81的1H-NMR数据如下Table3
制剂实施例1可湿性粉末(WP)制剂化合物2 25wt％二异丁基萘磺酸钠 1wt％正十二烷基苯磺酸钙 10wt％烷芳基聚乙二醇醚12wt％萘磺酸福尔马林缩合物的钠盐 3wt％乳状硅油 1wt％二氧化硅 3wt％高岭土 45wt％
制剂实施例2水溶性浓缩制剂化合物220wt％聚氧乙烯十二烷基醚 3wt％二辛基磺基丁二酸钠3.5wt％二甲基亚砜 37wt％2-丙醇 36.5wt％制剂例3液体喷雾制剂化合物2 2wt％二甲基亚砜 10wt％2-丙醇 35wt％丙酮 53wt％制剂实施例4用于经皮施用的液体制剂化合物1 5wt％己二醇 50wt％异丙醇 45wt％制剂实施例5用于经皮施用的液体制剂化合物2 5wt％丙二醇单甲醚 50wt％双丙甘醇 45wt％制剂实施例6用于经皮(浇淋)施用的液体制剂化合物2 2wt％轻质液体石蜡 98wt％
实施例110-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂步骤A.4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(50.0克，248毫摩尔)悬浮在甲醇(500毫升)中并把浆液冷却到0℃。然后在20分钟内滴加亚硫酰氯(54.3毫升，744毫摩尔)。开始时形成透明溶液，随后变成白色悬浮液。反应升温到室温并搅拌3小时。蒸发溶剂，并将所得浆液悬浮在乙醚(1升)中。将固体过滤，并用乙醚充分冲冼，得到标题化合物的盐酸盐(50.9克)。将该盐悬浮在1N的氢氧化钠中并剧烈搅拌30分钟。过滤，用水彻底冲洗，得到游离碱，白色固体，熔点为136-137℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)87.57(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(s，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)。
对于C9H10ClNO3的分析计算值C 50.13，H 4.67，N 6.50；测量值C49.85，H4.46，N6.65。
MS[(+)-APCI，m/z]216[M+H]+对于C9H11ClNO3的计算值216.0428.
步骤B.5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯试验实施例2对猫蚤的杀虫作用将试验化合物溶于丙酮并用丙酮将溶液稀释至指定的浓度，将制得的试验化合物溶液(0.5ml)分别置于玻璃试管(内径2.6cm、高12cm)中，并在室温下蒸发丙酮以在试管底部形成试验化合物的干燥薄膜。将10只猫蚤属的非吸血成年蚤放入玻璃试管中。然后加盖。在培养开始后24小时判断跳蚤是否存活。由蚤的死亡数量计算死亡率(％)。培养是在25℃和相对湿度90％的全黑条件下进行的。试验重复3次。试验结果如下。
试验实施例3对长角血蜱的杀虱作用将试验化合物溶解于丙酮并用丙酮将溶液稀释至10ppm，将制得的试验化合物溶液(1.0ml)逐滴加入直径为9cm的玻璃杯(schale)中。在室温下使丙酮蒸发以在杯子底部形成试验化合物的干燥薄膜。将40至100只长角血蜱的幼虫放入有盖培养皿中，然后将杯子加盖并用聚乙烯膜覆盖密封。在全黑条件下、25℃、相对湿度100％下进行培养。培养开始后24小时计算死亡蜱的数量。根据死亡蜱的数量确定死亡率(％)。试验结果如下。
试验实施例4对鸡皮刺螨的杀螨作用用封口膜将巴斯德吸液管的尖端密封，并将用丙酮稀释至50ppm的样品化合物从顶端倒入吸液管中。倒入后1分钟时除去吸液管底端的封口膜以放出试验液，并使吸液管在空气中风干。然后，将吸收棉塞入吸液管的顶端，将10只吸血成年鸡皮刺螨放入吸液管中，用Hematoseal将吸液管的尖端密封，然后将吸液管置于一个底部放有饱和硫酸铵溶液的干燥器中，并在25℃的全黑条件下存放。在处理后的24小时，于立体显微镜下观察螨虫，以判断螨虫是否存活，随后测定死亡率(％)。结果如下。
权利要求
1.通式(I)所代表的化合物或其盐 其中，R1代表任选被卤原子或氰基取代的具有1至6个碳原子的烷基；任选被卤原子或氰基取代的具有2至6个碳原子的烯基；任选被卤原子或氰基取代的具有2至6个碳原子的炔基；基团-O-R5，其中R5代表任选被卤原子或氰基取代的具有1至6个碳原子的烷基、任选被卤原子或氰基取代的具有2至6个碳原子的烯基或任选被卤原子或氰基取代的具有2至6个碳原子的炔基；或基团-S-R5，其中R5如上所定义，R2代表任选被卤原子取代的具有1至4个碳原子的烷基，R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表氟原子、氯原子、溴原子或CF3，且X代表氟原子或氯原子。
2.权利要求1的化合物，其由通式(Ia)代表 其中R11代表任选被卤原子取代的具有1至4个碳原子的烷基或任选被卤原子取代的具有1至4个碳原子的烷氧基；R12代表任选被卤原子取代的具有1至4个碳原子的烷基；R13和R14中的一个代表氢原子，另一个代表氟或氯原子。
3.权利要求1的化合物，其选自(2)2-乙基-3-甲基-4-环丙烷碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(19)2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉；(24)2-乙基-3-甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(25)2，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(39)2-乙基-3-甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(41)2-乙基-3-甲基-4-炔丙氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(44)2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉；(46)2，3-二甲基-4-甲硫基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(50)2，3-二甲基-4-炔丙氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(52)2，3-二甲基-4-(3-丁炔基)氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(56)2-乙基-3-甲基-4-(3-丁炔基)氧基碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(57)2，3-二甲基-4-烯丙氧碳酰氧基-5，6-二氟喹啉；(65)2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氯喹啉；和(67)2，3-二甲基-4-甲氧碳酰氧基-5，6-二氯喹啉。
4.用于哺乳动物和鸟类的外寄生虫防治剂，其包含权利要求1至3的任一项的化合物作为活性成分。
5.权利要求1至3的任一项的化合物的用途，其用于制备哺乳动物和鸟类的外寄生虫防治剂。
6.用于防治外寄生虫的方法，其包括向哺乳动物或鸟类施用有效量的权利要求1至3的任一项的化合物的步骤。
7.用于哺乳动物和鸟类的外寄生虫防治剂，其包含通式(100)所示的化合物或其盐 其中，R101代表氢原子；具有1至18个碳原子的烷基；具有2至18个碳原子的烯基；任选被卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有2至4个碳原子的烯基取代的具有3至10个碳原子的环烷基；被苯基取代的具有1至4个碳原子的烷基；被苯氧基取代的具有1至4个碳原子的烷基；芳基；-O-R105，其中R105代表具有1至4个碳原子的烷基或芳基；或 其中Z代表-S-或-O-，R102代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，R103代表具有1至10个碳原子的烷基或具有2至4个碳原子的烯基，或R102和R103一起形成-(CH2)m-，其中m为3或4，条件是如果R102代表氢原子且R103代表甲基，则R101不能代表-O-R105，和R104代表氢原子；1至4个相同或不同的卤原子；具有1至4个碳原子的烷基；或具有1至4个碳原子的烷氧基，条件是如果R101代表甲基，则R102、R103和R104不能代表氢原子。
8.权利要求7的防治剂，其中的外寄生虫选自虱目、蚤目和中胸气孔。
9.权利要求7的通式(100)所示的化合物或其盐的用途，其用于制备哺乳动物和鸟类的外寄生虫防治剂。
10.权利要求9的用途，其中的外寄生虫选自虱目、蚤目和中胸气孔。
11.用于防治外寄生虫的方法，其包括向哺乳动物或鸟类施用有效量的权利要求7的通式(100)化合物或其盐的步骤。
12.权利要求11的方法，其中的外寄生虫选自虱目、蚤目和中胸气孔。
全文摘要
本发明的目的是提供一种具有高防治作用且安全的用于恒温动物的外寄生虫防治剂。本发明的化合物为通式(I)所示的化合物和其盐其中R
文档编号C07D215/233GK1501918SQ0280807
公开日2004年6月2日 申请日期2002年4月12日 优先权日2001年4月12日
发明者山本一美, 尾山和彦, 坂井政世, 堀越亮, 世, 彦 申请人:明治制果株式会社