专利名称：作为smo抑制剂的哒嗪衍生物的制作方法
作为SMO抑制剂的哒嗪衍生物
背景技术：
Hedgehog(Hh)信号最初在果蝇中作为胚胎图式形成的重要调节机制或者作为胚 细胞形成分化组织的有序立体排布的过程的重要调节机制被识别(Nusslein-Volhard等 人(1980)Nature 287，795-801)。在哺乳动物细胞中已经识别了三种Hedgehog基因，即 Sonic Hedgehog (Shh)、Indian Hedgehog (Ihh)禾口 Desert Hedgehog(Dhh)0 Hedgehog 基因 编码分泌性蛋白，所述分泌性蛋白进行翻译后修饰、包括自催化切割以及N-末端的脂修饰 (棕榈酰化)和C-末端的胆留醇修饰。N-末端脂修饰的Hedgehog蛋白引发蛋白通路的信号传导活性，并且细胞间通 讯通过由信号细胞发送可溶性Hedgehog蛋白和被应答细胞接收而引起。在应答细胞中， 12-次跨膜受体Patched(Ptch)充当Hh信号的负调节物，7_次跨膜蛋白Smoothened(Smo) 充当Hh信号的正调节物。在静止状态下，游离的Ptch (即未与Hh结合)以亚化学计量抑 制由Smo诱导的通路活性(Taipale等(2002)Nature 418 :892)；但是，一旦与配体Hh蛋白 结合，Smo的抑制就被解除，并且所产生的信号级联放大导致Gli转录因子(Glil、Gli2和 Gli3)的活化和核易位。Hh信号转录的下游靶基因包括Wnts、TGF β、Ptc和Gli 1，它们是正和负调节反馈 环的元件。多种细胞周期和增殖调节基因如c-myc、细胞周期蛋白D和E也是Hh信号的靶基因。已知Hh信号以组织特异性和剂量依赖的方式调节多种生物学过程，例如细胞增 殖、分化和器官形成。在神经管的发育中，Shh在底板中表达并指导神经元的特定亚型(包 括运动神经元和多巴胺能神经元)的分化。还已知Hh调节神经祖细胞如小脑颗粒细胞和 神经干细胞的增殖。在肠道的发育中，低水平的Hh信号是胰脏发育所必需的，而高水平的 Hh信号阻断胰脏器官形成。还已知Hh在皮肤、前列腺、睾丸和骨髓的干细胞增殖和器官形 成中发挥重要作用。通常，在细胞增殖、分化和胚胎图式形成期间，Hh信号受到严格的控制。但是，例 如，由组成性激活通路的突变所引起的Hedgehog信号传导通路的异常活性可产生病理性 后果。例如，在Gorlin’ s综合征(一种具有高的皮肤癌和脑癌患病风险的遗传性综合征， 还称为基底细胞痣综合征(BCNS))中发现了 Patched的失功能突变；并且Smo和Gli的获 功能突变与基底细胞癌和成胶质细胞瘤相关。基底细胞癌(BCC)是皮肤癌的最常见形式， 每年有90，000以上的美国人患病。已发现，Hh的组成性活化可促进BCC、成神经管细胞瘤 (最常见的儿童脑肿瘤)、横纹肌肉瘤、胰癌、小细胞肺癌、前列腺癌和乳癌中的肿瘤发生。 除了在肿瘤发生中的作用外，Hh信号还在前列腺癌的转移中有牵涉。Hh信号可能在多种其 它肿瘤类型中有牵涉，这种联系仍有待继续发现；在世界范围的许多癌症中心，这是一个活 跃的研究领域。这些癌细胞的增殖需要Hh通路的活化，阻断Hh信号传导通路通常会抑制癌细胞 的增殖。确实，Hh拮抗剂环杷明(cyclopamine)和Glil siRNA可有效地阻断这些癌细胞 的增殖并且在异种移植模型中可减小肿瘤的大小，这表明新的Hh拮抗剂能够提供新的用于治疗这些癌症的化学治疗剂。Hh拮抗剂环杷明已经显示出在动物模型中可抑制前列腺癌 的转移。除了在癌症中有牵涉外，Hh信号在正常组织的内稳态和再生中也起着重要作用。 在小鼠模型中，Hh通路在视网膜、胆管、肺、骨和前列腺受损后被激活。Hh通路在毛囊、骨髓 和中枢神经系统(CNQ的某些区域也是恒定有活性的，并且良性前列腺增生和湿性黄斑变 性中的血管形成均需要Hedgehog通路活性。细胞再生过程可以被抗-Shh抗体和环杷明阻 断。因此，Hh信号传导通路的小分子拮抗剂可能可用于治疗神经元增殖性疾病、良性前列 腺增生、湿性黄斑变性、银屑病、骨髓增殖性疾病和白血病、骨硬化病和毛发去除。Smo的组成性活化导致癌症(例如BCC)的证据以及Smo脱离Ptch的抑制时可能具 有致癌性的证据提示了 Smo拮抗剂在治疗这类疾病用作治疗剂的用处(Stone等人(1996) Nature 384 129)0因此，调节Hedgehog信号传导通路的活性的分子、例如调节Smo活性的 分子在治疗上是有用的。发明概述概括而言，本发明涉及与诊断和治疗Hedgehog通路相关性病状有关的新化合物， 所述病状包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成和非恶性过度增殖性障碍。本发明包括新 化合物、新组合物、它们的使用方法和它们的制备方法，其中所述化合物通常可以在其作用 机理涉及采用抑制Hedgehog和Smo信号传导通路的活性剂来抑制肿瘤发生、肿瘤生长和 肿瘤生存的方法的治疗中用作活性剂。本发明的化合物和方法(例如式I化合物)涉及 抑制Hedgehog信号传导通路活化，例如通过抑制由表型如Ptc失功能、Hedgehog获功能、 Smoothened获功能或Gli获功能所引起的异常生长状态，包括将细胞与足以激动正常Ptc 活性、拮抗正常Hedgehog活性或拮抗Smoothened活性的量的本发明的化合物(例如式I 化合物)接触(例如以逆转或控制异常的生长状态)。本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐，
2.权利要求1的式⑴化合物，其中R7是
3.权利要求1-2任一项的式(I)化合物，其中Rl是
4.权利要求1-3任
5.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，其中R4是以0)0(1_8烷基丄&、((0)( 6、((0) NR6R8、(V8 卤代烷基、Ck 烷基 OHX (0) R6, S02R6, C (0) NHC1^8 烷基 R6、C (CH3) (CH3) (OH) ,C(O) CH3> CH2-CH2-CH3 或 C (CH3) (CH2OH) OH ；且R6和R8独立地是H、C"烷基、Cp8烯基、C3_14环烷基、C6_14芳基、5_14元杂芳基或3_14 元环杂烷基。
6.权利要求1-5任一项的式(I)化合物，其中Rl可以未取代的或者被一个或多个甲 基、乙基、异丙基、Cl、F、CN、甲氧基或CF3取代；R4 是 C (0) CH3、C (0) NH-苯基、C (0) OH、CF3、C (CH3) (CH3) OH、C (0) OCH3、CF3、C (0) OCH2CH3 或C (0) NCH2CH3,其任选被哌嗪基、吗啉基或吡啶基取代；且ρ是0、1或2。
7.权利要求1-5任一项的式(I)化合物，其中R4是甲基、苯基、吡啶基、甲氧基、C1、F、 C (0) OC1^8 烷基、C (0) OH、C (0) NHC6_14 芳基、C (0) NC6_14 芳基 CV8 烷基、C (0) -5-14 元杂芳基、 C(O) -3-14 元环杂烧基、CF3> CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3) (CH3) OH, C(O) CH3> C(O) CH2CH3^ SO2CV8 烷基、S02CF3、C(O)NHCh 烷基 OH、C(O)NHCV8 烷基 CF3> SO2NHC1^8 烷基、OCF3> NHC(O)CH3 或 CH2OC (O)NHCH30
8.权利要求1-7任一项的式(I)化合物，其中R4是 OOO
9.权利要求1-8任一项的式⑴化合物，其中R2和R3是CV8烷基。
10.权利要求1-9任一项的式⑴化合物，其中R2和R3是CH3。
11.权利要求1-10任一项的式(I)化合物，其中L 是-0-、-NH-、-C (0) -、-CH (OH) -、-CH2-、CF2-、-CHF-、-C (OH)-或价键。
12.权利要求1-11任一项的式(I)化合物，其中L是-CH2-
13.权利要求1-12任一项的式⑴化合物，其中X和W均为N，且Z是CH3，且m是1。
14.权利要求1-12任一项的式(I)化合物，其中R7是
15.式(Ia)化合物或其可药用盐，
16.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1和权利要求15的式(I)或(Ia)化合物。
17.与Smoothened抑制相关的疾病、障碍或综合征的治疗方法，该方法包括给需要其 的受治疗者施用权利要求1-15任一项的式(I)或(Ia)化合物或其前药或者包含式I化合 物或其前药和可药用赋形剂的药物组合物。
18.权利要求17的治疗方法，其中所述疾病、障碍或综合征是受治疗者的过度增殖，其 中所述受治疗者是包括人在内的动物，所述过度增殖选自癌症和炎症。(Ia)
19.用于预防或治疗如本文所述的疾病状态的权利要求1-15任一项的化合物。
20.权利要求1-15任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于本文所定 义的任意一种或多种用途。
21.药物组合物，包含权利要求1-15任一项的化合物和可药用载体。
22.适于口服施用的形式的药物组合物，包含权利要求1-15任一项的化合物和可药用 载体。
23.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物选自2-[(R) -4- (4，5- 二甲基-6-苯氧基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢 _2H_[1， 2']联吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2- {(R) -4- [6-(羟基-苯基-甲基-4，5- 二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2]联吡嗪-5’ -基]-丙烷-2-醇；2- [ (R) -4- (4，5- 二甲基-6-吡啶-4-基甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2']联吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2- [ (R) -4- (4，5- 二甲基-6-吡啶-2-基甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2']联吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2_[ (R)-4-(6-苄基-4，5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2'] 联吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[4-(6-苄基-4,5- 二 甲基-哒嗪-3-基)-3,4,5,6-四氢 _2H_[1，2，]联吡 嗪-5’ -基]-丙烷-2-醇；2-[ (S) -4- (6-苄基-4，5- 二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1，2 ‘] 联吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2_[ (R)-4-(6-苄基-4，5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-乙基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2'] 联吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[4-(4-苄基-6，7-二氧-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基)_3，4，5，6-四氢 _2H_[1， 2']联吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(R)_4-(4-苄基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基)_2_ 甲基 _3，4，5， 6-四氢-2H-[1，2']联吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；1_[ (R)-4-(6-苄基-4，5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2'] 联吡嗪-5'-基]-乙酮；和2- [ (R) -4- (6-苄基-4，5- 二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基 _3，4，5，6-四氢-2H- [1，2 ‘] 联吡嗪-5'-基]-丙烷-1，2-二醇。
全文摘要
概括而言，本发明涉及与诊断和治疗Hedgehog通路相关性病状有关的新化合物，所述病状包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成和非恶性过度增殖性障碍。本发明包括新化合物、新组合物、它们的使用方法和它们的制备方法，其中所述化合物在药理学上通常可以在其作用机理涉及采用抑制Hedgehog和Smo信号传导通路的活性剂来抑制肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤生存的方法的治疗中用作活性剂。
文档编号C07D413/14GK102143958SQ200980134702
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月16日 优先权日2008年7月18日
发明者B·拉古, F·贺, K·米勒-莫斯林, N·尤素夫, S·波伊克特, Z·陈 申请人:诺瓦提斯公司