专利名称：氢氯噻嗪的精制方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及式(I)的噻二嗪类化合物的精制方法 式中R是氢、或卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R1和R2可以相同或不同，分别为氢或C1-6烷基；R3为氢或氨磺酰基、C1-6烷烃取代的氨磺酰基；R4为氢或C1-6烷基。
氢氯噻嗪是化学名称是6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，其结构式为 是目前市场上广泛使用的利尿药，并可与多种类型的降压药制成复方用于治疗高血压，用量比较大。目前市场上使用的氢氯噻嗪用中国药典提供的甲醇钠滴定法测量，其含量大于98.5％。而改用高效液相色谱法测定时，其含量却仅为95.1％，其中单个杂质量含量有的大于1％。这是由于甲醇钠滴定法的专一性较差，将某些杂质也当成了产品。高效液相色谱法是英美药典法定的氢氯噻嗪测定方法，该法能更有效地区分杂质与产物，更为合理。
由于杂质对人体的作用未经仔细、深入研究，对人体的毒性也远未所知，所以控制药品的质量，即提高药品纯度，降低杂质的含量，成为合理用药的前提。按目前中国药品审评的有关要求，一般化学药品的含量不应低于99％，杂质总含量不高于1％，单个杂质不超过0.5％，否则就要说明理由。由于氢氯噻嗪的精制有很大难度，用一般的重结方法难以达到以上的质量要求。故研究氢氯噻嗪的精制方法，具有重要的实用价值。
关于氢氯噻嗪提纯的方法，文献报道不多。据美国专利US3043840报道，用适当浓度的氨水重结晶，能使氢氯噻嗪粗品的纯度提高。经我们的研究表明，该方法的确能使氢氯噻嗪粗品的纯度达98.3％，然而再用该法反复重结晶，不能再使其纯度进一步提高，从而使它不能成为合格的原料药。
我们的研究表明，粗氢氯噻嗪难以用一般的有机溶剂(如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等)重结晶而达99％以上；用柱层析操作困难，难以工业化生产；在碱水溶液中，氢氯噻嗪容易水解，从而使4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺含量增多；用有机溶剂与碱水溶液交替重结晶，仍然不能得到合格产品。
在研究中，我们惊奇地发现，噻二嗪类化合物在至少有碱和有机溶剂组成的体系中重结晶时，能使其含量提高至99％以上，从而得到高纯度的产品。碱可以是有机碱，也可以是无机碱，包括NH3及其各种溶液、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH、KOH等，优选氨水，如市售的浓氨水。有机溶剂包括单一的溶剂，如甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO等，优选乙醇，如95％乙醇(v/v，下同)；也可以是有机溶剂的混合溶剂，如甲醇与乙醇组成的混合溶剂等。精制体系中除必要的碱和有机溶剂外，可以容许有其它互溶的物质存在，如有水存在，包括氨水或95％乙醇中的水。优选的溶剂体系为浓氨水的95％乙醇溶液，其比例为浓氨水∶95％乙醇＝0.1％-20％(v/v)，更优选为浓氨水∶95％乙醇＝1％-5％(v/v)。合适的含碱量以摩尔计应为噻二嗪量的0.1-20倍量，优选0.2-10倍量。所得的产品为晶体，易过滤，干燥；滤液易回收循环使用，工业操作简单。
下面通过实施例和对比实验对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例的精制方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明精制方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分比是重量百分比。
实施例1.将20克含量为95.1％(HPLC，下同)的氢氯噻嗪加入一500ml圆底烧瓶中，加入370ml的95％乙醇与市售浓氨水(100∶2.5v/v)配成的溶液，加热回流使其溶解，过滤，搅拌下冷却析出晶体。过滤，收集晶体，水洗至中性，60℃真空干燥得产品15.7g，HPLC显示主峰含量大于99％(按峰面积)，单一杂质峰含量均小于0.5％(按峰面积)实施例2将20克含量为95.1％的氢氯噻嗪加入一500ml圆底烧瓶中，加入370ml的95％乙醇与市售浓氨水(100∶10v/v)配成的溶液，加热回流使其溶解，过滤，搅拌下冷却析出晶体。过滤，收集晶体，水洗至中性，60℃真空干燥得产品12.8g，HPLC显示主峰含量大于99％(按峰面积)，单一杂质峰含量均小于0.5％(按峰面积)。
实施例3将2kg含量为95.1％的氢氯噻嗪加入一50升反应釜中，加入37升的95％乙醇与市售浓氨水(100∶10v/v)配成的溶液，加热回流30分钟，压滤至另一50升塘瓷反应釜中，搅拌下冷却析出晶体。甩滤，水洗至中性，60℃真空干燥得产品1.55kg，HPLC显示主峰含量大于99％(按峰面积)，单一杂质峰含量均小于0.5％(按峰面积)。
实施例4将20kg含量为95.8％(HPLC)的氢氯噻嗪加入一500升反应釜中，加入370升的95％乙醇与浓氨水(100∶3.5v/v)配成的溶液，加热回流30分钟，压滤至另一500升塘磁反应釜中，冷却搅拌4小时。甩滤，水洗至中性，60℃真空干燥得产品14.5kg，HPLC显示主峰含量大于99％(按峰面积)，单一杂质峰含量均小于0.5％(按峰面积)。
对比实验对比实验一将20克含量为95.1％的氢氯噻嗪加入一500ml圆底烧瓶中，加入370ml的95％乙醇中，加热回流使其溶解，过滤，搅拌下冷却析出晶体。过滤，收集晶体，水洗至中性，60℃真空干燥得产品12.7g，HPLC显示主峰含量为98.67％，小于99％(按峰面积)，有单一杂质峰含量为0.72％，大于0.5％(按峰面积)。
对比实验二将对比实验一所得产品20克加入一500ml圆底烧瓶中，加入370ml的95％乙醇，加热回流使其溶解，过滤，搅拌下冷却析出晶体。过滤，收集晶体，水洗至中性，60℃真空干燥得产品12.3g，HPLC显示主峰含量为97.92％，小于99％(按峰面积)，有单一杂质峰含量大于0.5％(按峰面积)。
对比实验三将20克含量为95.1％的氢氯噻嗪加入一500ml圆底烧瓶中，加入氨水溶液，加热回流使其溶解，过滤，搅拌下冷却析出晶体。过滤，收集晶体，水洗至中性，60℃真空干燥得产品10.6g，HPLC显示主峰含量为98.22％，小于99％(按峰面积)，有单一杂质峰含量大于0.5％(按峰面积)。
对比实验四将对比实验三所得产品20克加入一500ml圆底烧瓶中，加入氨水溶液，加热回流使其溶解，过滤，搅拌下冷却析出晶体。过滤，收集晶体，水洗至中性，60℃真空干燥得产品10.8g，HPLC显示主峰含量为97.38％，小于99％(按峰面积)，有单一杂质峰含量为1.27％，大于0.5％(按峰面积)。
权利要求
1.一种精制式(I)化合物的方法 式中R是氢或卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R1和R2可以相同或不同，分别为氢或C1-6烷基；R3为氢或氨磺酰基、C1-6烷烃取代的氨磺酰基；R4为氢或C1-7烷基，该方法的特征在于将式(I)化合物的粗品用至少有碱和有机溶剂组成的溶剂体系重结晶。
2.根据权利要求1的方法，其中碱是NH3及其各种溶液、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH或KOH，有机溶剂是甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙醇或丙酮或它们的混合物。
3.根据权利要求2的方法，其中式(I)为氢氯噻嗪
4.根据权利要求3所述的方法，其中碱的用量以摩尔计是氢氯噻嗪量的0.1-20倍。
5.根据权利要求4所述的方法，其中碱的用量以摩尔计是氢氯噻嗪量的0.2-10倍。
6.根据权利要求4所述的方法，其中碱是浓氨水。
7.根据权利要求6所述的方法，其中的有机溶剂是95％乙醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其中的溶剂体系为浓氨水的95％乙醇溶液，其比例为浓氨水∶95％乙醇＝0.1％-20％(v/v)。
9.根据权利要求8所述方法，其中浓氨水∶95％乙醇＝1％-5％(v/v)。
全文摘要
本发明提供一种氢氯噻嗪的精制方法。该方法是将氢氯噻嗪粗品溶于适量碱的醇水热溶液，冷却即析出氢氯噻嗪精品。此法的优点为通过精制，使氢氯噻嗪的含量达到99％以上，总杂质控制在1％以下，单个杂质的含量控制在0.5％以下，且操作简单，适于工业化生产。
文档编号C07D285/28GK1421441SQ01140099
公开日2003年6月4日 申请日期2001年11月27日 优先权日2001年11月27日
发明者林善良 申请人:北京瑞康医药技术有限公司