专利名称：莫达非尼的合成新方法
技术领域：
本发明涉及一种莫达非尼(Modafinil，I)即2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的化学合成新方法。
背景技术：
莫达非尼(Modafinil，I)为2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的通用名，其结构式如下 莫达非尼由法国Lafon公司研制开发的一种新型的作用于中枢神经系统的提神醒脑药物，1994年在法国首次上市，临床主要用于发作性睡眠症及自发性睡眠过度的治疗。
现有的关于合成莫达非尼的方法有以下几种(1)专利号为DE 2809625、US 4177290A1和US2002/0045629A1公开的制备方法是以二苯甲醇为原料，按如下合成路线(路线1)合成莫达非尼。
(2)专利号为US 2004/002547A1公开的制备方法按照如下合成路线(路线2)进行，该专利也申请了中国专利，专利号为CN 200480005033。与路线1比较，起始原料和第一步反应过程基本一致，路线2将与氯乙酸缩合、酰氯化、酰胺化三步反应进行了合并，将二苯甲硫醇直接与氯乙酰胺，再氧化生成莫达非尼。
(3)专利号为US 4127722A1公开的制备方法按照如下路线(路线3)进行，与路线1比较，以反应活性较高的二苯溴甲烷为原料，这一步的收率提高，且二苯溴甲烷可由二苯甲烷直接溴化制备，反应条件温和，收率高；中间体二苯甲硫基乙酸不是生成酰氯，而是生成酯再进行胺化成酰胺，反应条件有所温和。
(4)专利号为US 2002/0045629A1还公开了如下合成路线(路线4)，与上述三条路线比较，采用二苯甲醇直接与巯基乙酸发生缩合反应，反应过程简化，收率提高。
(5)在文献(《中国药物化学杂志》，1999，9(2)132)所述了按照如下合成路线进行的制备方法，第一步二苯氯甲烷与巯基乙酸乙酯反应产物要进行层析分离，第二步以酯进行酰胺化，要使用氨气才能使反应顺利进行。
采用以上的方法存在如下缺点由方法(1)合成的反应，其反应路线长，第一步反应的操作复杂，收率低，产物二苯甲硫醇有恶臭，且起始原料二苯甲醇的合成难度较大，收率不高，市场售价较高，其中一种方法还要使用剧毒品硫酸二甲酯，层析分离，工艺复杂；方法(2)因氯乙酰胺需要进行合成，所以在收率，合成步骤和难度上没有明显优势；方法(3)反应收率明显降低，整条反应路线仍然较长；方法(4)经实验发现二苯甲醇与巯基乙酸反应的收率(75％)比文献报道(92％)的低得多，且仍然存在起始原料二苯甲醇成本较高的缺点；方法(5)整个反应过程总收率低(42％)，操作复杂，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种莫达非尼的合成新方法，此方法具有成本低，制备和纯化方法简化，副反应少，收率高的优点。
本发明是通过以下方案来实现上述目的的一种制备式(I)表示的莫达非尼即2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备方法， 其特征在于该方法包括以下步骤a、在有机碱或无机碱的存在下，在适当的溶剂中，二苯甲烷(II)和溴化剂发生溴代反应得到二苯溴甲烷(III)，反应温度为20℃～120℃，反应时间为2～10小时；
b、在适当的溶剂中，二苯溴甲烷(III)与巯基乙酸(IV)发生缩合反应，经甩滤，水洗，碱液溶解，脱色，酸化，甩滤，水洗，干燥，生成二苯甲硫基乙酸(V)，反应温度为0℃～60℃，反应时间为3～10小时；HSCH2COOH (IV) c、在适当的溶剂中，化合物(V)与氯化亚砜发生酰氯化反应，回收溶剂，得到二苯甲硫基乙酰氯(VI)，反应温度为0℃～80℃，反应时间为2～6小时； d、在适当的溶剂中，化合物(VI)与氨水发生酰胺化反应，分离有机相，水相用有机溶剂提取，合并有机相，回收溶剂，得到二苯甲硫基乙酰胺(VII)，反应温度为0℃～60℃，反应时间为4～10小时； e、在冰醋酸中，化合物(VII)与双氧水发生硫氧化反应，甩滤，水洗，干燥，得到二苯甲亚硫酰基乙酰胺(I)，反应温度为0℃～40℃，反应时间为3～15小时。
所述的步骤a中所用的有机碱或无机碱为去酸剂，有机碱选自但不限于醇钠、醇钾、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺中的一种或几种；无机碱选自但不限于NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3中的一种或几种；所用的溶剂为惰性溶剂，选自但不限于丙酮，二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚中的一种或几种；所用的溴化剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)中的一种。
所述的步骤a中反应温度为50℃～70℃，反应时间3～6小时。
所述的步骤b和步骤e中所用的溶剂为冰醋酸或冰醋酸和水的混合溶剂。步骤b中以冰醋酸占总体积的70％以上反应效果最佳，步骤e中以冰醋酸占总体积的80％以上反应效果最佳。
所述的步骤b中反应温度为40℃～50℃，反应时间为5～8小时。
所述的步骤c中所用的溶剂为惰性溶剂，选自但不限于苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、乙二醇、二乙醚中的一种或几种。
所述的步骤c中反应温度为50℃～70℃，反应时间为3～4小时。
所述的步骤d中所用的溶剂选自但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、异丙醇、乙二醇、二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜(DMSO)、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
所述的步骤d中反应温度为20℃～30℃，反应时间为5～8小时。
所述的步骤e中反应温度为0℃～20℃，反应时间为5～10小时。
本发明的反应方程式为 本发明的有益效果为本发明采用二苯甲烷为原料，利用卤代烷的反应活性差别，与溴素反应得到中间体二苯溴甲烷，再与巯基乙酸缩合反应得到中间体二苯甲硫基乙酸，然后经酰氯化得到中间体二苯甲硫基乙酰氯、酰胺化得到中间体二苯甲硫基乙酰胺、硫氧化得到莫达非尼。本发明以价廉易得的二苯甲烷为起始原料，生成二苯溴甲烷后与巯基乙酸缩合的反应方法相对于以二苯氯甲烷或二苯甲醇为起始原料进行反应的成本降低，制备和纯化方法简化，副反应减少，收率提高。第三步和第四步反应中，二苯甲硫基乙酸生成二苯甲硫基乙酰氯后再进行酰胺化，比生成酯后再酰胺化的收率提高，操作简化；同时，本发明在文献的基础上对反应条件进行了优化，将第三步滴加氯化亚砜和第四步滴加氨水的温度由回流温度或室温改为0～5℃，副产物减少，收率提高。总的来说，本发明采用的合成路线成本降低，反应条件温和，产品收率和质量相对提高，适合于产业化生产。
具体实施例方式
实施例11.二苯溴甲烷(III)的制备在500mL三口瓶中，加入二苯甲烷33.6g(0.2mol)，二氯甲烷200mL，氢氧化钠8g(0.2mol)，剧烈搅拌，控制内温在25-30℃，缓慢滴加溴素33.6kg(0.21mol)和二氯甲烷30mL的溶液，滴加完毕，加热回流反应6小时。冷却至室温，反应液用5％碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗至水层为中性，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，油状产物二苯溴甲烷倒入棕色瓶中密封保存备用。收率98.0％。
2.二苯甲硫基乙酸(V)的制备在500mL三口瓶中，加入二苯溴甲烷24.7g(0.1mol)，冰乙酸250mL，室温下搅拌溶解，滴加巯基乙酸8.3g(0.9mol)，内温控制在40℃以下。滴加完毕，在40-45℃继续搅拌5小时。冷却至室温，反应混合物在搅拌和冰盐浴冷却下缓慢倒入800g冰水中，0℃继续搅拌2小时。抽滤，水洗，滤渣用200mL 2％的NaOH溶液溶解，再加活性炭0.5g，50℃脱色1小时，过滤，滤液冷却至室温，用盐酸调pH＝3～4，抽滤，水洗至洗液为中性，抽干，固体于60-70℃真空干燥。收率96.5％，熔点122～124℃。
3.二苯甲硫基乙酰氯(VI)的制备在500mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酸25.8g(0.1mol)，干燥二氯甲烷250mL，搅拌溶解。控制温度在0～5℃之间，滴加氯化亚砜23.8g(0.2mol)和二氯甲烷25mL的溶液。加料完毕，回流反应8～10小时。减压回收二氯甲烷，得到一淡黄色油状物二苯甲硫基乙酰氯，冷却至室温后，加入新鲜干燥的二氯甲烷100mL，混匀备用。
4.二苯甲硫基乙酰胺(VII)的制备在500mL三口瓶中，加入浓氨水100mL，冰水浴冷却至0℃，搅拌下缓缓滴加上述制备的二苯甲硫基乙酰氯二氯甲烷溶液，控温内温在0～5℃之间，滴加完毕，室温下搅拌反应4小时。静置，稀盐酸调节水层pH中性，分出有机层，水层用二氯甲烷50mL提取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，所得产物于60-70℃真空干燥。收率87.2％，熔点108～112℃。
5.二苯甲亚硫酰基乙酰胺(I)的制备在250mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酰胺25.7g(0.1mol)，冰醋酸65mL，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至内温为0℃，控温内温在10℃以下，缓慢滴加30％的过氧化氢水溶液12mL。滴加完毕，室温搅拌反应8小时，将反应混合液在搅拌下慢慢加入到200mL冰水中，加毕，继续搅拌1小时后抽滤。滤渣用水洗涤，干燥，得类白色二苯甲亚硫酰基乙酰胺粗品。用甲醇精制得白色粉末状固体。收率80.5％，熔点164～166℃。
实施例21.二苯溴甲烷(III)的制备在250mL三口瓶中，加入二苯甲烷33.6g(0.2mol)，氢氧化钠8g(0.2mol)，加热至内温95-105℃。缓慢滴加溴素33.6kg(0.21mol)，滴加完毕，于100-110℃保温3小时。冷却至室温，加入二氯甲烷150mL，混匀，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗至水层为中性，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，油状产物二苯溴甲烷倒入棕色瓶中密封保存备用。收率92.8％。
2.二苯甲硫基乙酸(V)的制备在500mL三口瓶中，加入二苯溴甲烷24.7g(0.1mol)，冰乙酸250mL，室温下搅拌溶解，于40-50℃滴加巯基乙酸8.3g(0.9mol)。滴加完毕，在55-60℃继续搅拌3小时。冷却至室温，反应混合物在搅拌和冰盐浴冷却下缓慢倒入800g冰水中，0℃继续搅拌1小时。抽滤，水洗，滤渣用200mL 2％的NaOH溶液溶解，再加活性炭0.5g，50℃脱色1小时，过滤，滤液冷却至室温，用盐酸调pH＝3～4，抽滤，水洗至洗液为中性，抽干，固体于60-70℃收率92.3％，熔点121～123℃。
3.二苯甲硫基乙酰氯(VI)的制备在500mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酸25.8g(0.1mol)，干燥苯250mL，搅拌溶解。控制温度在0～5℃之间，滴加氯化亚砜23.8g(0.2mol)和干燥苯20mL的溶液。加料完毕，回流反应8小时。减压回收二氯甲烷，得到一淡黄色油状物二苯甲硫基乙酰氯，冷却至室温后，加入新鲜干燥的二氯甲烷100mL，混匀，4.二苯甲硫基乙酰胺(VII)的制备冰水浴冷却至内温0℃，搅拌下缓慢加入浓氨水100mL，控温内温在0～5℃之间。加毕，升温至50℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，稀盐酸调节水层pH中性，分出有机层，水层用二氯甲烷50mL提取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，所得产物于60-70℃真空干燥。收率84.3％，熔点108～110℃。
5.二苯甲亚硫酰基乙酰胺(I)的制备在250mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酰胺25.7g(0.1mol)，冰醋酸65mL，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至内温为0℃，控温内温在10℃以下，缓慢滴加30％的过氧化氢水溶液12mL。滴加完毕，升温到40℃，于40℃搅拌反应3小时。冷却至室温，反应混合液在搅拌下慢慢加入到200mL冰水中，加毕，继续搅拌1小时后抽滤。滤渣用水洗涤，干燥，得类白色二苯甲亚硫酰基乙酰胺粗品。用甲醇精制得白色粉末状固体。收率77.9％，熔点164～166℃。
权利要求
1.一种制备式(I)表示的莫达非尼的制备方法， 其特征在于该方法包括以下步骤a、在有机碱或无机碱的存在下，在适当的溶剂中，二苯甲烷(II)和溴化剂发生溴代反应得到二苯溴甲烷(III)，反应温度为20℃～120℃，反应时间为2～10小时； b、在适当的溶剂中，二苯溴甲烷(III)与巯基乙酸(IV)发生缩合反应，生成二苯甲硫基乙酸(V)，反应温度为0℃～60℃，反应时间为3～10小时；HSCH2COOH (IV) c、在适当的溶剂中，化合物(V)与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到二苯甲硫基乙酰氯(VI)，反应温度为0℃～80℃，反应时间为2～6小时； d、在适当的溶剂中，化合物(VI)与氨水发生酰胺化反应，得到二苯甲硫基乙酰胺(VII)，反应温度为0℃～60℃，反应时间为4～10小时； e、在冰醋酸中，化合物(VII)与双氧水发生硫氧化反应，得到二苯甲亚硫酰基乙酰胺(I)，反应温度为0℃～40℃，反应时间为3～15小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤a中所用的有机碱或无机碱为去酸剂，有机碱选自醇钠、醇钾、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺中的一种或几种；无机碱选自NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3中的一种或几种；所用的溶剂为惰性溶剂，选自丙酮，二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚中的一种或几种；所用的溴化剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤a中反应温度为50℃～70℃，反应时间3～6小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤b和步骤e中所用的溶剂为冰醋酸或冰醋酸和水的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤b中反应温度为40℃～50℃，反应时间为5～8小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤c中所用的溶剂为惰性溶剂，选自苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、乙二醇、二乙醚中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤c中反应温度为50℃～70℃，反应时间为3～4小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤d中所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、乙二醇、二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤d中反应温度为20℃～30℃，反应时间为5～8小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤e中反应温度为0℃～20℃，反应时间为5～10小时。
全文摘要
本发明公开了一种提神醒脑药物莫达非尼(Modafinil，I)即2－(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成新方法，采用二苯甲烷为原料，与溴素反应得到中间体二苯溴甲烷，再与巯基乙酸缩合反应得到中间体二苯甲硫基乙酸，然后经酰氯化得到中间体二苯甲硫基乙酰氯、酰胺化得到中间体二苯甲硫基乙酰胺、硫氧化得到莫达非尼，本发明所述的合成方法，其原料易得，反应条件温和，制备和纯化工艺较简单，产品收率和质量相对提高，有利于产业化生产。
文档编号C07C315/00GK1986527SQ20061015549
公开日2007年6月27日 申请日期2006年12月27日 优先权日2006年12月27日
发明者胡高云, 相红琳, 徐利明 申请人:浙江华纳药业有限公司