专利名称：莫达非尼药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及乙酰胺衍生物莫达非尼。莫达非尼(C15H15NO2S)为2-(二苯甲基亚磺酰)乙酰胺，又名2-[(二苯基甲基)亚磺酰]乙酰胺。
背景技术：
莫达非尼已经被描述呈现“神经心理学药理学领域，其特征在于，存在活动过度的兴奋和运动过强；以及不存在刻板症(除了高剂量时)和阿扑吗啡和安非他明的效果强化”(美国专利4,177,290；以下称为“‘290专利”，该文献被引入本文以供参考)。单独服用莫达非尼会引起小鼠的运动活性增加以及猴子的夜间活动增加(Duteil et al.，Eur.J.Pharmacol.18049(1990))。莫达非尼的神经心理学药理学性质显著不同于安非他明(Saletu et al.，Int.J.Clin.Pharm.Res.9183(1989))。莫达非尼被认为可以调节中枢突触后α1-肾上腺素能受体，而不参予多巴胺能系统(Duteil et al.，supra)。莫达非尼已经被成功试验用于人体，治疗先天性睡眠嗜睡和发作性睡病(Bastuji et al.，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12695(1988))。
发作性睡病是一种慢性失调，其特征为间歇性睡眠发作、持久过度的日间嗜睡和反常的快速眼运动(“REM”)睡眠指征如睡眠-发作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻觉、或二者都有(Assoc.of SleepDisorders Centers，Sleep 21(1979))。大多数具有发作性睡病的患者的夜间睡眠也会被破坏(Montplaisir，in Guilleminault et al.eds.，Narcolepsy，Spectrum Pub.，New York，pp.43-56)。病理性嗜睡，无论是因为发作性睡病还是其它原因，都是失能性的和具有潜在危险的。除了发作性睡病外，病理性嗜睡的原因包括慢性睡眠损失(Carskadon et al.，Sleep，5S73(1982)；Carskadon et al.，Psychophysiology，18107(1981))；睡眠呼吸暂停(Kryger et al.，Principles and Practice of Sleep Medicine，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠失调(InternationalClassification of Sleep DisordersDiagnostic and Coding Manual，American Sleep Disorder Association，Rochester，Minn.(1990))。无论是因为发作性睡病或其它原因，病理性嗜睡都会产生无意识睡眠的发作、注意力降低和行为错误。因而，它与多种运输和工业事故相关联(Mitler et al.，Sleep 11100(1988))。可以减少或消除病理性嗜睡的治疗剂将不仅对单个病人而且对公众健康和安全具有重要意义。
莫达非尼的其它用途已经被提出。美国专利5,180,745公开了使用莫达非尼为人体提供神经保护作用，特别是用于治疗帕金森病。莫达非尼的左旋形式，即(-)二苯甲基亚磺酰-乙酰胺可能对抑郁、睡眠过度和阿尔茨海默病的治疗具有潜在好处(美国专利4,927,855)。欧洲公布申请547952(公布于1993年6月23日)公开了使用莫达非尼作为抗缺血性药。欧洲公布申请594507(公布于1994年4月27日)公开了使用莫达非尼治疗尿失禁。
美国专利RE37,516公开了具有限定粒子尺寸的药物组合物，尤其是其中对于组合物中的占累积总有效量的95％的莫达非尼粒子的直径小于约200微米的组合物。
发明概述本发明公开了一种莫达非尼的组合物，包括但不限于药物组合物，其中莫达非尼为“小粒子”、“大粒子”和任选的“极大粒子”的粒子混合物的形式。通过正确控制小粒子、大粒子和极大粒子在混合物中的分布和数量，药物组合物在摄取后的溶出度和吸收可以被优化，从而提供可以有效改变受体嗜睡状态的组合物。
在一个实施方案中，本发明包括一种药物组合物，其具有来自莫达非尼散装批料的两部分或多个部分固体莫达非尼粒子。每个部分莫达非尼具有限定的粒子尺寸范围，在散装批料中出现的一个或多个粒子尺寸范围没有在药物组合物中表现。
在另一个实施方案中，本发明包括一种也具有两部分或多个部分固体莫达非尼粒子的药物组合物。然而，每个部分具有限定的粒子尺寸范围，并且有一个粒子尺寸范围介于该两个部分或多个部分所表现的尺寸范围之间，而未在药物组合物中表现。
在一个实施方案中，本发明是含有有效量莫达非尼的药物剂型，口服后可以改变哺乳动物的嗜睡状态。这种剂型是从本发明的药物组合物中制得的，该药物组合物包括固体莫达非尼粒子形式的至少第一和第二部分莫达非尼，并且每个部分具有限定的粒子尺寸分布。第二部分可以来自与第一部分相同的散装批料或不同的散装批料。当第一部分和第二部分混合后，它们会产生具有限定粒子尺寸分布的混合物，其粒子尺寸分布与散装批料的粒子尺寸分布不同。
药物组合物还可以包括固体莫达非尼粒子形式的第二部分莫达非尼，其粒子尺寸分布与第一部分的粒子尺寸分布不同。
在另一个实施方案中，制备莫达非尼药物组合物的方法包括以下步骤提供一批莫达非尼，其中在该批料中的粒子具有粒子直径分布。下一个步骤是将莫达非尼批料中的粒子分离成至少两个分散堆的莫达非尼粒子，其中每个离散堆含有限定范围的粒子直径的莫达非尼，从而形成至少第一离散堆和第二离散堆。然后，下一个步骤是把第一堆的一部分与第二堆的全部或一部分混合，然后从第一堆和第二堆部分的混合物中形成莫达非尼药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括一种含有效量莫达非尼的药物剂量单位，其中总累积莫达非尼粒子中至少约10％的粒子直径小于约25微米，并且总累积粒子中大于约5％的粒子直径大于220微米。
在还一个实施方案中，本发明包括一种配制莫达非尼药物组合物的方法，该方法包括以下步骤提供第一批和第二批莫达非尼，其中每批的粒子具有粒子直径分布；把第一批莫达非尼粒子分离为至少两个离散堆的莫达非尼粒子，其中每个离散堆包含限定粒子直径的莫达非尼；从而形成至少第一个离散堆和第二个离散堆；把至少一个离散堆与第二批料重新组合；然后改变第二批中粒子的粒子直径分布。
在还一个实施方案中，本发明包括一种方法，该方法通过给哺乳动物服用有效量的本发明组合物改变哺乳动物如人的嗜睡状态。
附图简述
图1为描述六批莫达非尼的粒子尺寸分布的图形。
图2为描述根据本发明制备的混合莫达非尼组合物的粒子尺寸分布的图形。
图3为描述根据本发明制备的四种片剂的溶出度曲线的图形。
发明详述本发明来自于这样一个发现，即莫达非尼的粒子尺寸分布和组成该分布的粒子尺寸的一致性，会影响莫达非尼从含莫达非尼粒子的剂型中有效的溶出和吸收。具体地，通过定制和控制莫达非尼的小粒子、大粒子和任选的极大粒子的混合物的粒子尺寸分布，莫达非尼剂型在摄取后的溶出度和吸收特性可以被最优化。最优化的莫达非尼会提供药物产品，该产品1)可以具有和当前市售及FDA批准的莫达非尼产品基本相似的溶出度曲线，并且2)可以和当前市售及FDA批准的莫达非尼产品生物等效。设计用以表现药物产品是否显示基本相似的曲线的药物产品对比研究技术被描述于FDA/CDER指导文件“DissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms(Aug 1997)”，该文献被引入本文以供参考。其它合适的参考文献还可以包括“In VitroDissolution Profile Comparison-Statistics and Analysis of the SimilarityFactor，f2”，来自V.P.Shah等人编写的Pharmaceutical Research(1998)，15卷，No.6，889-896页，和另一份FDA/CDER指导文件，题目为“Immediate Release Solid Dosage FormsScale-up and Post ApprovalChanges(SUPAC-IR)Chemistry，Manufacturing and Controls，In VitroDissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation(Nov1995)”，其内容被引入本文以供参考。典型的被用于制备包含莫达非尼的剂型如Provigil(莫达非尼)的莫达切尼散装批料，可以根据本领域的一般技术人员所理解的方法制造，包括‘290专利中描述的那些方法。这些莫达非尼散装批料可以包含从小于10微米至大于1500微米的粒子直径分布的粒子。图1显示了可以用于制备本发明组合物的六批莫达非尼散装批料的粒子尺寸分布。图1还显示，六个散装批料中的每一批都包含小粒子、大粒子和某些情况下的极大粒子，并且每个散装批料相对于其它五个散装批料具有不同的粒子尺寸分布曲线。由此得出结论，从这些散装批料中制备的剂型典型地展现出与剂型所用的散装批料相似的粒子尺寸分布曲线。在六个散装批料中，L-2和L-1与当前市售和FDA批准的莫达非尼产品如Provigil(莫达非尼)的粒子尺寸分布最接近。本发明公开的以及用于本发明的组合物和方法的莫达非尼化合物可以包括外消旋混合物，也可以任选地为酸的形式如莫达非尼的代谢酸或二苯甲基亚磺酰乙酸、砜形式、羟基化形式、共轭形式如莫达非尼化合物与蛋白质、多糖、葡糖苷酸或硫酸盐共轭、或多晶型形式，它可以包括含有莫达非尼苯基的电子等排取代的化合物，和莫达非尼的多晶型种类或类似物，或同源物和前药的衍生物。在优选实施方案中，莫达非尼化合物为莫达非尼。前药在本领域是公知的，它们是可在受体体内被转化为活性剂(莫达非尼)的化合物。
如上所述，本发明的一个方面包括发现组成莫达非尼粒子分布的粒子尺寸一致性可以影响含有莫达非尼的剂型的溶出度和吸收。因而，本发明涉及含有莫达芬的药物组合物和/或剂型中的粒子具有更均一的粒子尺寸分布。在此，散装批料的粒子可以被分离成离散堆，与散装批料相比具有更精密限定的和/或更均一的粒子尺寸分布。
莫达非尼的离散粒子尺寸的堆用于制备本发明的药物组合物和/或剂型时，为获得莫达非尼粒子的更均一的粒子尺寸分布，散装批料的粒子被通过一系列分离筛或过滤器。每个分离筛的筛孔直径为约500微米或更大至约10微米或更小。优选每个分离筛的筛孔具有均一尺寸的孔径，从而基本上筛的所有筛孔都是同样尺寸。
粒子可先通过一个具有最大筛孔的分离筛。后续分离筛的筛孔尺寸可在直径上以逐渐以5微米、10微米、20微米或50微米减少。然而，对于本领域的技术人员，显而易见的是可以将分离筛的筛孔直径减小(相对于前一个分离筛)任意适当量以符合技工的特殊要求。
此外，在另一个实施方案中，意识到可以先将粒子通过具有最小筛孔的分离筛以筛分出较小直径的粒子而保留较大粒子。然后将较大粒子转移到第二个筛(或另外的筛)，其筛孔比前一个筛稍大，以分出较大粒子。典型地，后续分离筛的筛孔典型地在直径上以5微米、10微米、20微米或50微米逐渐增加。尽管用逐渐增加的筛孔把散装莫达非尼分离成离散堆是可以实行的，并且通过本文的教导，这在本领域技术人员的能力之内，但本公开内容的剩余部分是指，使用具有逐渐减小尺寸的筛孔的筛顺序地被分离为离散堆的粒子。
因而，保留在分离筛上的粒子直径大于或等于分离筛的筛孔直径，但小于前一个分离筛的筛孔直径。
然后，将被各个分离筛保留的莫达非尼粒子存入可接受的容器，以形成具有限定粒子直径范围的离散地按尺寸分级的粒子堆(以后称为“离散堆”)。离散堆的形成在实施例1中有进一步的详述。容器优选具有标签，标明容器中莫达非尼粒子的直径，该直径由保留物的直径和前一个筛的筛孔限定，从而设定所含粒子的直径边界。例如，一个容器可以标明莫达非尼粒子的直径为“小于或等于200微米、大于或等于180微米”或“180≤P≤200”，如下面进一步的详述。离散堆中的粒子总数和每个粒子的直径可以用本领域公知的技术测量，以提供更详细的统计学信息，例如但不限于，平均粒子尺寸和相对平均粒子尺寸的标准偏差。离散堆还可以被分配一个“预测平均粒子直径”，它是用于把莫达非尼分成离散堆的两个分离筛的平均值。因此，一个标明具有直径为“小于200微米、大于或等于180微米”的粒子的容器将具有190微米的预测平均粒子直径。预测平均粒子直径可以等于或不等于离散堆的真实平均粒子直径。
此外，通过这种方式多个散装批料可以被轻易地一起加工，并同时分离成离散堆。这些离散堆每个都包含在限定粒子直径范围内的莫达非尼，然后可以按本文描述的方式使用，从而减少在药物组合物和剂型的制备过程中散装批料之间粒子尺寸不一致所伴随的困难。
离散堆可以被分离成小粒子离散堆、大粒子离散堆和极大粒子离散堆。典型的小粒子离散堆可以包括在约以下限定范围内(“P”值为粒子直径，微米)的粒子(P)0.01≤P≤200、0.01≤P≤40、40≤P≤80、80≤P≤120、120≤P≤160、160≤P≤200、0.01≤P≤10、10≤P≤20、20≤P≤30、30≤P≤40、40≤P≤50、50≤P≤60、60≤P≤70、70≤P≤80、80≤P≤90、90≤P≤100、100≤P≤110、110≤P≤120、120≤P≤130、130≤P≤140、140≤P≤150、150≤P≤160、160≤P≤170、170≤P≤180、180≤P≤190、190≤P≤200及其组合。
典型的大粒子范围包括在以下限定范围内(微米)的粒子(P)220≤P≤400、220≤P≤310、310≤P≤400、220≤P≤230、230≤P≤240以及240≤P≤250。限定范围还包括约250≤P≤260、260≤P≤270、270≤P≤280、280≤P≤290、290≤P≤300、300≤P≤310、310≤P≤320、330≤P≤340、340≤P≤350、350≤P≤360、360≤P≤370、370≤P≤380、380≤P≤390、390≤P≤400及其组合。
典型的极大粒子范围包括在以下限定范围内(微米)的粒子(P)400≤P≤410、410≤P≤420、420≤P≤430、430≤P≤440、440≤P≤450、450≤P≤460、460≤P≤470、470≤P≤480、480≤P≤490和490≤P≤500及其组合。
在一些情况下，莫达非尼粒子可以被保留在分离筛上，其中所保留粒子的一部分小于分离筛的筛孔。因而，离散堆可以包含一部分莫达非尼粒子，其直径小于分离筛所限定的粒子直径。这种保留可能是多种因素如莫达非尼粒子所带静电的结果。典型地，在所有被保留在分离筛上的莫达非尼粒子中，累积总量中小于约15％的粒子的直径小于分离筛的筛孔直径。优选地，在被保留在分离筛上的所有莫达非尼粒子中，小于累积总量的约5％、最优选小于约2％的粒子的直径小于分离筛的筛孔直径。
同样地，因为莫达非尼粒子的不规则形状，特别是因为粒子并不是真正的球形，在某些情况下，莫达非尼粒子可以被保留在分离筛上，该筛的理论直径大于前一个分离筛的筛孔。本质上，莫达非尼的较大粒子可以通过筛孔直径小于莫达非尼粒子理论直径的筛。因而，下一个分离筛可以保留直径大于前一个分离筛的粒子。典型地，在所有被保留在分离筛上的莫达非尼粒子中，累积总量中小于约15％的粒子的直径大于前一个分离筛的筛孔直径。优选地，在所有被保留在分离筛上的莫达非尼粒子中，累积总量中小于约5％、最优选小于约2％的粒子的直径大于前一个分离筛的筛孔直径。
在一些实施方案中，优选每个离散堆中的莫达非尼粒子直径与离散堆中的其它粒子直径实际上保持一致。在此，离散堆可以用上述方式被反复细分、过滤和/或筛分。
其它方法如研磨、微粉化、重力分离、密度分离等，也可以用于形成预定的或限定粒子尺寸的堆。然后可以将粒子放置在适合的离散堆容器中。或者，小粒子、大粒子和极大粒子可以被压紧成较大粒子。然后可以将压紧的粒子放置在适合的离散堆容器中。
离散堆的混合物在将莫达非尼粒子按粒子直径分成离散堆后，一个或多个离散堆的内容物可以被用于产生本发明的药物组合物。在一个实施方案中，可以混合至少两个离散堆以产生本发明的药物组合物。来自离散堆的莫达非尼可以因重量或粒子数量混合在一起，如下面更详细的描述。
根据本发明，本发明混合物中小粒子莫达非尼对大粒子莫达非尼(和任选的极大粒子)的最佳比率(按粒子重量或累积总量计)还取决于最终药物组合物中所用的粒子尺寸。通过适当地混合小粒子、大粒子及任选的极大粒子，所得混合堆的溶出度曲线可以模拟莫达非尼组合物的溶出度曲线，该混合物中大于或等于95％有效量的粒子是小粒子，即小于约200微米。例如，如果在药物组合物中，使用了更大量的平均(mean)/平均(average)直径小于约100微米的粒子，那么如果所使用的小粒子直径为例如小于或等于约200微米，则组成药物组合物余量的莫达非尼粒子的直径可能大于小粒子。
在本发明的一个实施方案中，来自至少一个离散堆的莫达非尼粒子被加工以提供药物组合物和剂型，该药物组合物和剂型具有与PROVIGIL(莫达非尼)相似的溶出度曲线，含有100毫克(mg)或200毫克(mg)药物组合物，特别是在0.1N HCl溶液中在45分钟内释放至少80％莫达非尼的药物组合物。
本发明还延伸至与可获得的莫达非尼制剂在吸收速率和程度方面都生物等效的制剂，例如由US Food and Drug Administration所定义的且在所谓的“Orange Book”(Approved Drug Products with TherapeuticEquivalence Evaluations，US Dept of Health and Human Services，22ndedn.，2002)中讨论的那样，其内容被引入本文以供参考。在一个实施方案中，来自至少一个离散堆的莫达非尼粒子被处理以提供药物组合物，该药物组合物与PROVIGIL(莫达非尼)生物等效，含有100毫克(mg)或200毫克(mg)药物组合物。优选地，本发明的一个实施方案包含用如下方式混合的莫达非尼粒子，使得该莫达非尼粒子具有与PROVIGIL(莫达非尼)相同的溶出度曲线并与其生物等效，含有100毫克(mg)或200毫克(mg)药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括莫达非尼的一种药物组合物或包括莫达非尼的一种剂型，它们含有有效量的莫达非尼，口服后可以改变哺乳动物的嗜睡状态。有效量的莫达非尼包括从散装批料中的至少一个离散堆中、典型地来自至少两个离散堆中的莫达非尼。在某些实施方案中，组分包括a)第一部分莫达非尼，为来自散装批料的固体莫达非尼粒子的形式，这些粒子具有限定的粒子尺寸分布和平均粒子尺寸(可以等于或不等于预测的平均粒子直径)；和b)任选的第二部分莫达非尼，为固体莫达非尼粒子的形式，可以来自或不是来自与第一部分相同的散装批料，具有限定的粒子尺寸分布。
在一个实施方案中，如果第二部分是来自与第一部分的散装批料不同的散装批料，第一部分和第二部分的组合产生了限定的粒子尺寸分布，此粒子尺寸分布与该散装批料和另一个散装批料的粒子尺寸分布不同。
在一个实施方案中，药物组合物包括两个或多个来自莫达非尼散装批料的固体莫达非尼粒子部分。在该组合物中，每个部分具有限定的粒子尺寸范围，并且散装批料中出现的一个或多个粒子尺寸范围没有表现在药物组合物中。
在另一个实施方案中，药物组合物包括两个或多个固体莫达非尼粒子部分。在此具体实施方案中，每个部分具有限定的粒子尺寸范围，并且有一个粒子尺寸范围介于两个或多个部分中表现而药物组合物中未表现的尺寸范围之间。
在本发明的一个实施方案中，组合物中大于约5％粒子的直径大于约200微米。在另一个实施方案中，组合物具有与如下莫达非尼组合物大约相同的溶出度曲线，在该组合物中至少约95％有效量莫达非尼的粒子小于约200微米。在还一个实施方案中，组合物具有与PROVIGIL(莫达非尼)大约相同的溶出度曲线，并且优选在0.1N HCl溶液中在45分钟后溶解了至少80％的莫达非尼。
在另一个实施方案中，本发明的组合物与如下莫达非尼组合物生物等效，其中至少约95％有效量的莫达非尼粒子的直径小于约200微米，并且优选本发明的组合物与PROVIGIL(莫达非尼)生物等效。
在本发明混合物的一些实施方案中，小于约85％的粒子可以是小粒子，即直径小于约200微米。在其它实施方案中，小于约75％的粒子可以是小粒子。在另一些实施方案中，小于约65％的粒子可以是小粒子。在还一些实施方案中，小于约50％的粒子可以是小粒子。
在一些实施方案中，小粒子直径可以小于约175微米，典型地小于约150微米，更典型地小于约125微米。在其它实施方案中，小粒子直径可以小于约100微米，典型地小于75微米。在还一些实施方案中，小粒子直径可以小于约50微米，典型地小于约25微米，并且可以小至约10微米或0.01微米或更小。
本发明的药物组合物可以包括通过以下方法制备的莫达非尼将第一和第二部分的固体莫达非尼粒子混合，其中第一部分具有预定的粒子尺寸范围，而第二部分具有与第一部分不同的预定粒子尺寸范围。
固体莫达非尼粒子形式的莫达非尼的附加部分也可以使用，并被加入到第一和第二部分。每个附加部分也具有限定的粒子尺寸分布，并选自如下离散堆，该离散堆与第一和/或第二部分所用的离散堆不同。当混合后，组合物可提供与一个或多个散装批料的粒子尺寸分布不同的粒子尺寸分布。
在本发明的还一个药物组合物或剂型中，组合物或剂型包括有效量的莫达非尼，口服后可以改变哺乳动物的嗜睡状态，并且是通过制备一个散装批料并从该散装批料中除去至少一个离散堆的具有限定的粒子尺寸范围的粒子而制备的。
除了如上所述的从离散部分中制备莫达非尼的药物组合物，具有粒子尺寸分布的固体莫达非尼粒子形式的和选自一个或多个离散堆的莫达非尼还可以与来自散装批料的莫达非尼混合以调整散装批料的粒子尺寸分布。尤其是，一个或多个离散堆可以被加入到具有粒子尺寸分布的散装批料的莫达非尼，从而增加散装批料的粒子尺寸分布。
或者，来自散装批料的莫达非尼可以根据上述技术进行处理，以从批中除去特定直径的粒子。具体地，散装批料先被分离成离散堆，然后除去含有不需要的粒子的堆。剩下的离散堆可以被重新组合以形成具有粒子尺寸分布的混合物，其粒子尺寸分布与初始散装批料的粒子尺寸分布不同。
在一些实施方案中，可以用上述方式从散装批料中除去粒子，然后将包含额外粒子的离散堆的一部分被加入到批料中，该额外粒子的限定直径范围与那些已被除去的粒子的限定直径范围不同。通过这种方式，在一些实施方案中，本发明的药物组合物可包含以与在散装批料中存在的比例不同的比例存在的粒子。
一旦混合，分析本发明的药物组合物中的粒子可得到累积粒子尺寸分布曲线，例如图2中所示的曲线(在下文中有更详细的描述)。正是因为粒子的机械分离和重新组合，本发明的药物组合物可以显现用常规化学合成路线所不能获得的粒子尺寸分布曲线。这可以通过比较列于图1和图2中的曲线来证明。此外，本发明的药物组合物可以显现与粒子尺寸分布曲线中的至少一个、优选所有曲线不同的粒子尺寸分布曲线，这归因于使用了任何一个或多个(如果多于一个散装批料被使用)散装批料产生离散堆。
赋形剂和其它成分尽管本发明公开的组合物和方法根据某些优选实施方案已经被描述，但应理解本发明所描述的莫达非尼化合物可以与例如惰性稀释剂或可同化食用的载体口服使用。该组合物也可以被装于硬或软壳明胶胶囊中、压缩为片剂、或直接加入食物中。用于口服治疗时，活性化合物如莫达非尼可与赋形剂结合，并且可以作为吸收片、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂及类似物的形式使用，尽管片剂是施用莫达非尼时通常优选的方法。这些组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可被改变，并可以方便地介于单位重量的约2至约6％之间。
片剂、锭剂、药丸、胶囊、粉剂、液体/混悬剂或乳剂及类似物也可以包含任意的下列物质粘合剂如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸及类似物；润滑剂如硬脂酸镁；并且可以加入甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精或调味剂如薄荷、冬青油、或例如樱桃调味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述种类的材料之外，它还可以包含液体载体。各种其它材料可以被用做包衣或另外修改剂量单位的物理形式。例如，片剂、药丸、或胶囊可以用虫胶、糖或这两者进行包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料以及调味剂如樱桃或桔子调味剂。当然，在制备任何剂量单位形式时使用的任何材料都应是药学纯的，并且在所用量时基本无毒。此外，活性化合物可被包含到缓释制剂和剂型中。
在某些实施方案中，所公开的组合物可以被配制成皮肤贴剂或透皮传输系统来施用。本发明所描述的莫达非尼组合物的透皮给药可以通过本领域公知的任意数量的系统实现。
这些方法典型地包括一个粘性基体或药物贮存系统，并且可以包括皮肤促渗剂如乙醇、聚乙二醇200二月桂酸酯、肉豆蔻酸酸异丙酯、三油酸甘油酯、亚麻酸饱和乙醇、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、正癸醇、癸酸、一些饱和和不饱和的脂肪酸及它们的酯、醇、单酸甘油酯、乙酸酯、二乙醇酰胺和N，N-二甲基酰胺。
药物组合物的重复试验如上所述，本发明混合物中莫达非尼小粒子与大粒子(和任选的极大粒子)的最佳比率取决于最终药物组合物中所用的粒子尺寸。本发明的药物组合物一旦被制成剂型(如片剂)，就可以显示与Priovigil(莫达非尼)相似的溶出度曲线，并且优选本发明的剂型与Priovigil(莫达非尼)生物等效，Priovigil(莫达非尼)为莫达非尼的市售形式。然而，本领域的技术人员应该理解，在药物组合物中，并不是小粒子、大粒子和极大粒子的所有组合都会展示这两种所需特性中的一种或全部。因此，期望常规实验可以合意地决定调制混合物的最佳粒子尺寸组成和比例，该调制混合物会显示与Priovigil(莫达非尼)相似的溶出度曲线和/或与其生物等效。
在一些实施方案中，在制剂中加入崩解剂以帮助片剂在服用后崩解，从而释放活性成分。一些普通的崩解剂包括几种改性的纤维素衍生物如交联羧甲基纤维素钠和其它改性的淀粉衍生物如淀粉羟乙酸钠。本领域的普通技术人员也应理解，其它成分、粘合剂和润滑剂也会影响剂型的溶出度曲线。
此外，表面活性剂如离子型、非离子型和/或胆汁盐表面活性剂也可以被包括入本发明。阴离子表面活性剂包括但不限于烷基硫酸钠(Sodium Lauryl Sulphate)以及磺基丁二酸盐衍生物如多库酯钠。非离子型表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)如Tween 20、Tween 80、Tween 40、Span 20；聚乙二醇的脂肪酸酯如Gelucire 44/14、Gelucire 50/13；饱和聚乙二醇化(包括单、双或三)甘油酯；中链单酸甘油酯(从6至10个碳原子长)如单辛酸甘油酯(Imwitor 308)、单己酸甘油酯(Capmul MCM C-8)、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Capmul MCM)、聚氧乙烯甘油辛酸酯和聚氧乙烯甘油己酸酯(Labrasol)；中链脂肪酸酯如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯(Miglyol 612)；氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物如Poloxamer 188(Pluronic F-68)、Poloxamer 237(Pluronic F-87)、Poloxamer 338(Pluronic F-108)、Poloxamer 407(Pluronic F-127)、Poloxamer 124(Pluronic L-44)；聚烃氧基硬脂酸-聚乙氧基化(40)硬脂酸(Myrj 52)、乙氧基化蓖麻油-聚乙氧基化(60)氢化蓖麻油(Cremophor EL)、乙氧基化氢化硬脂酸聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(SolutolHS 15)；聚氧乙烯烷基醚(从12至18个碳原子长)如聚烃氧基20鲸蜡基硬脂基醚(Atlas G-3713)、聚烃氧基10油基醚(Brij96、Brij 97、Oleth 10)、聚乙二醇醚(Triton X-100、Triton X-114、Triton X-405、Triton N-101)和卵磷脂如磷脂(双十四酰DL-α-磷脂酰胆碱)。胆汁盐表面活性剂包括但不限于脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、胆酸、牛磺胆酸钠。
制剂和服用具有限定粒子尺寸的莫达非尼的适当剂量含约10毫克至约800毫克莫达非尼，更典型地含约15毫克至800毫克莫达非尼。
本发明所述的药物组合物最优选以运载体的形式口服，如片剂、胶囊、粉剂、丸剂、液体/混悬剂或乳剂。给药运载体可以包括药用载体。载体可以包括有助于运载体或其内容物的溶解、吸收、气味、颜色或结构的试剂。通过表面贴剂及类似物的局部给药或通过直接注射药物的给药也是可接受的。
本发明的运载体可以包括+或-10-15％的莫达非尼粒子，这是由于如下因素如运载体制造耐受性和莫达非尼的预期保存期。例如，标明含50毫克莫达非尼的运载体初始制备时可以使用例如55或58毫克莫达非尼，因为预料到在一个月至两年的贮存之后，其中活性量的莫达非尼已经减少。为了补偿预料的药物降解而用此种调整制备的运载体也在本发明的范围之内。
药物组合物和剂量单位的具体说明性实施方案为了开发基于莫达非尼的产品，使其与FDA批准的莫达非尼产品如Provigil(莫达非尼)具有相似的溶出度曲线和/或生物等效性，和/或使其包括至少最低量的可以有效治疗嗜睡或困倦(somnolescent)状态的莫达非尼，希望调整莫达非尼混合物。在一个实施方案中，莫达非尼的所有部分来自离散堆，这些离散堆的平均粒子直径小于或等于约200微米(小粒子)。在另一个实施方案中，整个药物组合物中莫达非尼粒子的至少95％累积总量为小粒子，其直径小于或等于约200微米。在还一个实施方案中，药物组合物包含至少15毫克来自离散堆的莫达非尼，该离散堆的平均粒子直径尺寸为小于或等于约10微米至约80微米，且药物组合物(按重量计)的剩余部分包括附加的莫达非尼的小粒子、和/或大粒子、和/或极大粒子。
在另一个实施方案中，第一部分的至少25％至100％累积总量的粒子的直径小于或等于约20微米。在还一个实施方案中，第一部分包含固体粒子形式的莫达非尼，其中第一部分的至少50％至100％粒子的直径小于或等于约30微米。在另一个实施方案中，第一部分包含固体粒子形式的莫达非尼，其中第一部分的至少70％至100％粒子的直径小于或等于约40微米。在其它实施方案中，第一部分包含固体粒子形式的莫达非尼，其中第一部分的至少75％至100％粒子的直径小于或等于约50微米。在还一个实施方案中，第一部分包含固体粒子形式的莫达非尼，其中第一部分的至少80％至100％粒子的直径小于或等于约60微米。在还一个实施方案中，第一部分包含固体粒子形式的莫达非尼，其中第一部分的至少85％至100％粒子的直径小于或等于约70微米。在另一个实施方案中，第一部分包含固体粒子形式的莫达非尼，其中第一部分的至少90％至100％粒子的直径小于或等于约80微米。
如上所述，第二部分和/或附加部分可以包含小粒子。然而，第二部分或附加部分也可以包含莫达非尼的大粒子，并且尤其是直径大于220微米且小于或等于440微米的粒子。在其它实施方案中，第二部分包含的莫达非尼粒子的直径大于220微米且小于约350微米。在还一个实施方案中，第二部分包含的莫达非尼粒子的直径大于220微米且小于约300微米。在还一个实施方案中，第二部分包含的莫达非尼粒子直径大于220微米且小于约250微米。此外，在一些实施方案中，优选累积总量的莫达非尼粒子中不大于50％、更优选不大于20％的粒子可以是极大粒子(直径大于440微米的粒子)。
在本发明药物组合物的一个实施方案中，小粒子的第一部分包括药物组合物中小于90％累积总量的莫达非尼粒子。在本发明药物组合物的另一个实施方案中，大粒子或极大粒子的第二部分(以及任何其它部分)包括药物组合物中大于10％累积总量的莫达非尼粒子，从而第一和第二部分(以及任何其它部分)合计为药物组合物中100％累积总量的莫达非尼粒子。
在一个实施方案中，本发明的药物剂量单位包含有效量的莫达非尼，其中至少约5％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约10微米，大于约5％累积总量的粒子为大粒子，其直径大于220微米。在另一个实施方案中，至少约10％至30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约10微米。在还一个实施方案中，至少约15％至30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约10微米。在还一个实施方案中，至少约20％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约10微米。并且在另一个实施方案中，至少约25％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约10微米。
在一个实施方案中，本发明的一个药物剂量单位包含有效量的莫达非尼，其中至少约5％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约15微米，且大于约5％累积总量的粒子的直径大于220微米。在另一个实施方案中，至少约10％至30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约15微米。在还一个实施方案中，至少约15％至30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约15微米。在还一个实施方案中，至少约20％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于15微米。在另一个实施方案中，至少约25％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约15微米。
在还一个实施方案中，本发明的药物剂量单位包含有效量的莫达非尼，其中至少约5％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约20微米，并且大于约5％累积总量的粒子的直径大于220微米。在另一个实施方案中，至少约10％至30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约20微米。在还一个实施方案中，至少约15％至30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约20微米。在还一个实施方案中，至少约20％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约20微米。并且在另一个实施方案中，至少约25％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约20微米。
在还一个实施方案中，本发明的药物剂量单位包含有效量的莫达非尼，其中至少约5％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米，并且总累积粒子中大于约5％的粒子直径大于220微米。在另一个实施方案中，至少约10％至30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米。在还一个实施方案中，至少约15％至30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米。在还一个实施方案中，至少约20％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米。并且在另一个实施方案中，至少约25％至约30％累积总量的莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米。
在本发明的还一个实施方案中，药物剂量单位(包括莫达非尼片剂、丸剂或胶囊)包含莫达非尼粒子，其中约5％至约35％累积总量的粒子的直径大于220微米。在其它实施方案中，典型地约10％至30％、更典型地15％至30％、在一些实施方案中20％至30％、甚至25％至30％累积总量的粒子的直径大于220微米。此外，在这些剂量单位中，莫达非尼总量可以为约10毫克至约800毫克，更典型地为约15毫克至约800毫克，并且在其它实施方案中，剂量单位中莫达非尼总量可以为至少约100毫克至约200毫克。在优选实施方案中，剂量单位包含100毫克或200毫克莫达非尼。
如上所述，药物组合物包含来自离散堆的至少第一部分和任选附加部分的莫达非尼，其中莫达非尼的总重量可以包括约10毫克至约800毫克的莫达非尼，更典型地包括约15毫克至约800毫克，优选约50毫克至400毫克，最优选约100毫克至200毫克的莫达非尼。
在莫达非尼位为单位剂量形式的实施方案中，本发明的药物组合物可以包含约10毫克至约800毫克的莫达非尼，更典型地包含约15毫克至约800毫克，优选约50毫克至约400毫克、最优选约100毫克至约200毫克的莫达非尼。在单位剂量形式中，实施方案含有第一和至少第二部分，如上所述，固体粒子的第一部分可以为单位剂量形式中总莫达非尼的总重量的至少15％、典型地至少50％、更典型地至少90％，并且在一些实施方案中至少99％。
尽管本发明的主要描述是根据“粒子累积总数”，本领域的技术人员也能制备基于来自每个离散堆所用的各部分重量的混合物，如以上所详述。尤其是，莫达非尼的密度为约0.50克/立方厘米(堆密度)和约0.60克/立方厘米(振实密度)。使用密度信息(本发明所述的统计信息)并且假定莫达非尼粒子为球形，可以精确测定每个离散堆中粒子的正确重量。根据粒子的表面积可以进行相似的计算。
虽然与已批准的莫达非尼产品有相似的溶出度和/或生物等效，但是含有大于约5％大粒子或极大粒子的组合物应该被谨慎试验，优选进行人体临床试验以验证在人体中的安全性。
治疗方法尽管本发明所列的具体实施例涉及有限定粒子尺寸的莫达非尼，但是莫达非尼的其它用途(例如用于治疗帕金森病、尿失禁、阿尔茨海默病等)已经在本领域出现，并且那些用途结合与本文所公开的发明是适当的。
因而，本发明还包括一种方法，该方法通过给哺乳动物服用有效量的本发明组合物可以改变哺乳动物如人的嗜睡状态。
此外，本发明包括一种方法，该方法通过施用有效量的本发明组合物可以增加警觉性或增加睡眠节奏的规律性。
本发明在其范围内还包括一种方法，该方法通过将一定量的莫达非尼作为一个或多个口服单位剂量施用，其中单位剂量包含有效量的本发明组合物，从而治疗经诊断患有莫达非尼-响应疾病或症状的哺乳动物，这些疾病或症状包括但不限于发作性睡病、嗜睡、过度嗜睡、伴随发作性睡病的过度日间嗜睡、帕金森病、尿失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁和缺血。
实施例实施例1-将莫达非尼批料分离为离散堆用常规方式制备一批散装的莫达非尼，其粒子尺寸分布在约10微米至500微米之间。散装批料的粒子通过一系列的粒子分离筛，这些筛的筛孔直径为440微米、300微米、220微米、100微米、30微米、20微米和10微米。在10微米筛后有一个保留容器以容纳通过10微米筛的任何莫达非尼粒子。莫达非尼按照直径降低的顺序通过筛子。筛子被设计成可以保留不能通过筛孔的一部分莫达非尼。
然后将这些部分置于适当的容器中。每个容器上的标签表明其内容物的粒子直径。第一个容器的标签为“大于或等于440微米”。第二个容器的标签为“小于440微米且大于或等于300微米”。第三个容器的标签为“小于300微米且大于或等于220微米”。第四个容器的标签为“小于220微米且大于或等于100微米”。第五个容器的标签为“小于100微米且大于或等于30微米”。第六个容器的标签为“小于30微米且大于或等于20微米”。第七个容器的标签为“小于20微米且大于或等于10微米”。第八个容器的标签为“小于10微米”。
实施例2-来自离散堆的药物组合物将实施例1中第八个容器内的第一部分、实施例1中第六个容器内的第二部分、实施例1中第四个容器内的第三部分、实施例1中第二个容器内的第四部分混合，形成本发明的药物组合物。
第一部分包含药物组合物中莫达非尼总累积粒子的约40％。第二部分包含药物组合物中莫达非尼总累积粒子的约30％。第三部分包含药物组合物中莫达非尼总累积粒子的约27％。第四部分包含药物组合物中莫达非尼总累积粒子的约3％。因而，药物组合物中约97％累积总量粒子的直径小于或等于约200微米。本发明的此实施例的粒子尺寸分布曲线示于图2。
实施例3-42在本发明中，优选不含或基本不含直径超过600至1500微米的粒子。本发明的具体说明性实施例含有但不限于含有约100毫克莫达非尼的片剂，其中莫达非尼的粒子尺寸分布如下
其中EX表示“实施例”。
实施例43溶出度莫达非尼被分成两个离散堆，一个离散堆的粒子直径大于或等于约250微米，第二个离散堆中粒子直径小于或等于约200微米。第二个离散堆中的一部分(小于或等于200微米)进一步被分成三个离散堆(a)直径在0微米至10微米之间，(b)直径在10微米至100微米之间，和(c)直径在100微米至200微米之间。用离散堆制备两个混合物，一个混合物中80％粒子的直径在10微米至100微米之间，20％粒子的直径大于约250微米。第二个混合物中60％粒子的直径小于或等于约200微米，40％粒子的直径大于或等于约250微米。这些混合物的部分进一步与SDS(十二烷基硫酸钠)混合，如下详述，然后被制为片剂。然后对这些片剂进行体外对比溶出度研究。
如图3所示，将FDA批准的100毫克Provigil(莫达非尼)片与莫达非尼片的溶出度曲线进行对比，后者的片剂中80％粒子的直径在约10微米至100微米之间，20％粒子的直径大于约250微米。如图3所示，三种对比片或者不含SDS、或含0.2％SDS或0.5％SDS(重量比)。图3所示的溶出度实验结果表明，在一些实施方案中，片中SDS的量越大，混合物的溶出度曲线与FDA批准的Provigil(莫达非尼)片的曲线越接近。
定义本文所用的“粒子”是指乙酰胺化合物的基本物理单元或聚集的物理单元，即一片或一粒乙酰胺。
本文所用的术语“平均值(mean)”，当用于指莫达非尼粒子尺寸时，是指所有可测量粒子的测定的尺寸测量之和除以所测粒子的总数。例如，对五个可被测量的可测量粒子，如果测得直径为20微米、23微米、20微米、35微米和20微米，则平均直径应为23.6微米。本文所用的统计学术语“平均数(average)”与术语“平均值”是同义的。
本文所用的术语“直径”是一种基于莫达非尼粒子为理论球形的体积量度。具体地，莫达非尼的理论球形粒子的体积可以定义为体积(V)＝(4/3)·π·r3。因而，理论直径可以定义为直径(D)＝2·(3·V/4/π)1/3。类似地，粒子的表面积也可以由理论球形粒子的直径用以下方程确定表面积(SA)＝4·π·(0.5·D)2。
本文所用的“约”是指加上或减去所示值的百分之十，因而“约20微米”是指18至22微米。粒子的尺寸可以用例如下面提供的方法和用本领域技术人员公知的其它常规方法测定。
本文所用的术语“小粒子”是指直径小于或等于约200微米的粒子。本文所用的术语“大粒子”是指直径大于220微米且小于或等于约400微米的粒子。本文所用的术语“极大粒子”是指直径大于440微米的粒子。
本文所用的“基本由...组成”是指排除其它活性成分，但包括赋形剂和附加量的活性成分以解决降解或其它问题。
表述“生物等效”或“生物等效性”是技术术语，用于根据ApprovedDrug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations第22版定义，该文由U.S.Department of Health and Human Services出版，通常又称为“Orange Book”。通常，生物等效性可定义为当以相同摩尔剂量、在相似条件下，经正确设计的研究给药后，与药物等价物或药物替换物中活性成分或活性部分在药物作用位点起效相比，其速度和程度不存在显著差别。相同药物的不同制剂的生物等效性包括药物吸收的速度和程度方面的等价性。将测试制剂的吸收程度和速度与参比制剂相比，以测定两个制剂是否生物等效。标准生物等效性研究是以交叉方式通过广泛试验进行的，包括把单次剂量的测试药物和参比药物给一定数量的志愿者服用，一般为12至24个健康正常成年人，然后随着时间测定药物的血液或血浆水平。浓度-时间曲线的药物动力学特性如最大观测血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间和在血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)是用药代动力学领域成熟的统计学方法检查的。吸收速度和程度差别为-20％/+25％或更少的两种制剂一般被认为是生物等效的。建立制剂与参比制剂的生物等效性的详细指导原则已由FDA Officeof Generic Drugs，Division of Bioequivalence出版。
本文所用的“有效量”是指一定量的莫达非尼，它可以有效治疗嗜睡或困倦状态，即可以减少或减轻困倦状态症状的莫达非尼量。有效量的本发明药物组合物可用于增加警觉性、或增加睡眠节奏的规律性。
本文所用的“药物组合物”是指用于治疗哺乳动物的药剂，它包括以适合哺乳动物服用的方式制备的莫达非尼。本发明的药物组合物也可以，但不是必须，包括无毒的可药用载体。药物组合物还可以含有本发明的散装莫达非尼粒子，用于制备剂量单位。
本文所用术语“限定”是指莫达非尼粒子直径的上限和下限。例如，其中基本上所有粒子的直径为10至50微米的莫达非尼粒子离散堆具有10至50微米的限定粒子尺寸范围。
尽管已参照具体实施方案公开了本发明，但是显而易见的是，在不背离本发明的真正精神和范围的情况下，本领域的其他技术人员可以设计本发明的其它实施方案和变化。所附权利要求书目的在于被解释为包括所有这样的实施方案和等价的变化。此外，本文引用的所有参考文献的内容据此引入本文以供参考。
权利要求
1.一种药物组合物，包括两部分或多个部分来自莫达非尼散装批料的固体莫达非尼粒子，其中每个部分具有限定的粒子尺寸范围，且其中在散装批料中存在的一个或多个粒子尺寸范围没有表现在药物组合物中。
2.一种药物组合物，包括两部分或多个部分固体莫达非尼粒子，其中每个部分具有限定的粒子尺寸范围，且其中有一个粒子尺寸范围在两部分或多个部分中表现的尺寸范围之间，而未表现在药物组合物中。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中组合物中大于约5％的粒子大于约200微米。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中该组合物具有与如下莫达非尼组合物基本相同的溶出度曲线，该组合物中至少约95％的粒子小于约200微米。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中该组合物具有与PROVIGIL(莫达非尼)基本相同的溶出度曲线。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其中至少约80％的莫达非尼在约45分钟后溶解。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其中该组合物与如下莫达非尼组合物生物等效(80-125％)，该组合物中至少约95％的粒子小于约200微米。
8.如权利要求3所述的药物组合物，其中该组合物与PROVIGIL(莫达非尼)生物等效(80-125％)。
9.如权利要求4、5、6、7或8所述的药物组合物，其中小于约85％的粒子是小粒子，即小于约200微米。
10.如权利要求4、5、6、7或8所述的药物组合物，其中小于约75％的粒子是小粒子，即小于约200微米。
11.如权利要求4、5、6、7或8所述的药物组合物，其中小于约65％的粒子是小粒子，即小于约200微米。
12.如权利要求4、5、6、7或8所述的药物组合物，其中小于约50％的粒子是小粒子，即小于约200微米。
13.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约175微米。
14.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约150微米。
15.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约125微米。
16.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约100微米。
17.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约75微米。
18.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约50微米。
19.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约25微米。
20.如权利要求9、10、11或12所述的药物组合物，其中小粒子小于约10微米。
21.一种包括莫达非尼的药物组合物，该药物组合物通过将固体莫达非尼粒子的第一部分和第二部分混合的方法制备，其中所述第一部分具有预定的粒子尺寸范围，且所述第二部分具有与第一部分不同的预定粒子尺寸范围。
22.一种药物组合物，包括莫达非尼的至少第一部分和第二部分，其中a)具有固体莫达非尼粒子形式的第一部分莫达非尼来自散装批料并具有限定的粒子尺寸分布；和b)具有固体莫达非尼粒子形式的第二部分莫达非尼来自同一个或另一个散装批料并具有限定的粒子尺寸分布；其中第一部分和第二部分的组合产生了限定的粒子尺寸分布，如果另一个散装批料与第一个散装批料不同，那么该分布与该散装批料和另一个散装批料的粒子尺寸分布不同。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中组合物中95％累积总量的粒子的直径小于或等于约200微米。
24.如权利要求22所述的药物组合物，其中至少一部分包括小粒子。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中至少一个其它部分包括大粒子。
26.如权利要求24所述的药物组合物，其中至少一个其它部分包括极大粒子。
27.如权利要求24所述的药物组合物，其中第一部分包含有效量的莫达非尼。
28.如权利要求24所述的药物组合物，其中第一和第二部分共同包括有效量的莫达非尼。
29.如权利要求22所述的药物组合物，其中第一和第二部分包括至少1 5毫克莫达非尼，其粒子直径在约10微米至80微米之间。
30.如权利要求22所述的药物组合物，其中该组合物在0.1N HCl溶液中在45分钟内释放至少80％的莫达非尼。
31.一种配制莫达非尼组合物的方法，包括如下步骤a)提供一批莫达非尼，其中在该批料中的粒子具有粒子直径分布；b)将该批莫达非尼中的粒子分离为莫达非尼粒子的至少两个离散堆，其中每个离散堆包含限定粒子直径的莫达非尼，从而形成至少第一个离散堆和第二个离散堆；c)把第一堆中的一部分与第二堆中的一部分进行混合；和d)从第一堆和第二堆的混合物中形成莫达非尼组合物。
32.如权利要求31所述的方法，还包括以下步骤调整组合物中第一堆与第二堆的比例以制备如下组合物，该组合物可在0.1N HCl溶液中在45分钟内释放至少80％的莫达非尼。
33.一种药物剂量单位，包括有效量的莫达非尼，其中至少约10％总累积莫达非尼粒子的直径小于约25微米，且大于约5％总累积粒子的直径大于约200微米。
34.如权利要求33所述的药物剂量单位，其中至少约15％总累积莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米，且大于约5％总累积粒子的直径大于约200微米。
35.如权利要求33所述的药物剂量单位，其中至少约20％总累积莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米，且大于约5％总累积粒子的直径大于约200微米。
36.如权利要求33所述的药物剂量单位，其中至少约25％总累积莫达非尼粒子的直径小于或等于约25微米，且大于约5％总累积粒子的直径大于约200微米。
37.如权利要求32至36中任一项所述的药物剂量单位，其中至少约95％总累积莫达非尼粒子的直径小于400微米。
38.如权利要求32至37中任一项所述的药物剂量单位，其中莫达非尼量为约100mg。
39.如权利要求32至37中任一项所述的药物剂量单位，其中莫达非尼量为约200mg。
40.如权利要求37所述的药物剂量单位，其中大于约10％总累积粒子大于约200微米。
41.如权利要求37所述的药物剂量单位，其中大于约1 5％总累积粒子大于约200微米。
42.如权利要求37所述的药物剂量单位，其中大于约20％总累积粒子大于约200微米。
43.如权利要求37所述的药物剂量单位，其中大于约25％总累积粒子大于约200微米。
44.如权利要求37所述的药物剂量单位，其中大于约30％总累积粒子大于约200微米。
45.如权利要求40至44中任一项所述的药物剂量单位，其中莫达非尼量为约100mg。
46.如权利要求40至44中任一项所述的药物剂量单位，其中莫达非尼量为约200mg。
47.一种配制莫达非尼组合物的方法，包括如下步骤a)提供第一批和第二批莫达非尼，其中每批中粒子都具有粒子直径分布；b)将第一批莫达非尼粒子分离为莫达非尼粒子的至少两个离散堆，其中每个离散堆包含限定粒子直径的莫达非尼，因而形成至少第一个离散堆和第二个离散堆；c)将离散堆中的至少一个与第二批重新组合；和d)改变第二批中粒子的粒子直径分布。
48.一种药物组合物，包括莫达非尼的至少第一和第二部分，其中a)具有固体莫达非尼粒子形式的第一部分莫达非尼来自散装批料，并具有限定的粒子尺寸分布；和b)具有固体莫达非尼粒子形式的第二部分莫达非尼来自同一个或另一个散装批料，并具有限定的粒子尺寸分布；其中第一部分和第二部分的组合产生限定的粒子尺寸分布，如果另一个散装批料与第一个散装批料不同，那么该分布与该散装批料和另一个散装批料的粒子尺寸分布不同，并且其中第一批料的粒子尺寸分布为选自下面的至少一个粒子尺寸分布0.01≤P≤200、0.01≤P≤40、40≤P≤80、80≤P≤120、120≤P≤160、160≤P≤200、0.01≤P≤10、10≤P≤20、20≤P≤30、30≤P≤40、40≤P≤50、50≤P≤60、60≤P≤70、70≤P≤80、80≤P≤90、90≤P≤100、100≤P≤110、110≤P≤120、120≤P≤130、130≤P≤140、140≤P≤150、150≤P≤160、160≤P≤170、170≤P≤180、180≤P≤190以及190≤P≤200。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中第二批料的粒子尺寸分布为选自下面的至少一个粒子尺寸分布220≤P≤400、220≤P≤310、310≤P≤400、220≤P≤230、230≤P≤240以及240≤P≤250、250≤P≤260、260≤P≤270、270≤P≤280、280≤P≤290、290≤P≤300、300≤P≤310、310≤P≤320、330≤P≤340、340≤P≤350、350≤P≤360、360≤P≤370、370≤P≤380、380≤P≤390和390≤P≤400。
50.一种药物组合物，通过以下步骤制备a)制备散装批料；和b)从该散装批料中除去具有限定粒子尺寸范围的粒子的至少一个离散堆。
51.一种从莫达非尼散装批料中获得的药物组合物，其中该药物组合物的粒子尺寸分布与散装批料的粒子尺寸分布不同。
52.如权利要求48所述的药物组合物，还包括表面活性剂。
53.如权利要求52所述的药物组合物，其中表面活性剂选自非离子型、离子型和胆汁盐表面活性剂。
54.如权利要求52所述的药物组合物，其中表面活性剂为离子型表面活性剂十二烷基硫酸钠。
55.如权利要求52所述的药物组合物，其中表面活性剂为非离子型表面活性剂，其选自聚氧乙烯硬酯酸酯、和氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物。
56.如权利要求52所述的药物组合物，其中表面活性剂为胆汁盐表面活性剂，其选自胆酸钠、牛磺胆酸钠和脱氧胆酸钠。
57.一种改变哺乳动物嗜睡状态的方法，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的权利要求1、2、21、22或33的组合物。
58.一种增强哺乳动物的警觉性或增加睡眠节奏规律性的方法，所述方法包括给所述哺乳动物服用有效量的权利要求1、2、21、22或33的组合物。
59.一种方法，用于治疗经诊断患有莫达非尼-响应疾病或症状的哺乳动物，所述疾病或症状选自发作性睡病、嗜睡、过度嗜睡、伴随发作性睡病的过度日间嗜睡、帕金森病、尿失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁、和缺血，所述方法包括给所述哺乳动物服用一定量的作为一个或多个口服单位剂量的莫达非尼，所述口服单位剂量包括有效量的权利要求1、2、21、22或33的组合物。
60.一种组合物，包括两部分或多个部分的来自莫达非尼散装批料的固体莫达非尼粒子，其中每个部分具有限定的粒子尺寸范围，且其中散装批料中存在的一个或多个粒子尺寸范围没有在药物组合物中表现。
61.一种组合物，包括两部分或多个部分的固体莫达非尼粒子，其中每个部分具有限定的粒子尺寸范围，且其中有一个粒子尺寸范围在两部分或多个部分所表现的尺寸范围之间而未在药物组合物中表现。
62.如权利要求60所述的组合物，其中组合物中大于约5％的粒子大于约200微米。
63.如权利要求62所述的组合物，其中组合物与如下莫达非尼具有基本相同的溶出度曲线，在该莫达非尼组合物中至少约95％的粒子小于约200微米。
64.如权利要求62所述的组合物，其中该组合物具有与PROVIGIL(莫达非尼)基本相同的溶出度曲线。
65.如权利要求1、2、3、60或61所述的组合物，其中莫达非尼为R-(-)2-[(二苯基甲基)亚磺酰]乙酰胺。
66.如权利要求1、2、3、60或61所述的组合物，其中莫达非尼化合物为(-)二苯甲基亚磺酰-乙酰胺。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物，包括具有限定尺寸的粒子形式的莫达非尼。莫达非尼的粒子尺寸可对药物的效力和安全性有显著影响。
文档编号A61P25/16GK1668289SQ03816595
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月11日 优先权日2002年7月12日
发明者克雷格·希科克, 阿尔帕·帕里克, 佩尤什·R·帕特尔 申请人:赛福伦公司