专利名称：三氯蔗糖的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳蔗糖，俗称三氯蔗糖，英文简写TGS，商品名Sucralose的制备方法。
背景技术：
三氯蔗糖是一种新型的强力甜味剂，其特点是甜度高，是蔗糖的600倍；甜味纯正，口感与蔗糖基本一致；性能稳定，不易被酸碱、高温等恶劣环境破坏；应用面广，几乎可以用于所有食品，在食品中使用安全性高；热量低、无啮齿性，适于糖尿病人和牙病病人食用。
现有的三氯蔗糖的制备工艺基本按照下列步骤进行蔗糖→酯化反应保护→选择性氯代→脱保护基→三氯蔗糖，其中酯化保护和氯代是其中的关键步骤。
蔗糖的分子结构中共有8个羟基，选择性地用氯原子取代蔗糖分子中的4，1’，6’位羟基是制造三氯蔗糖的基本原理。如果首先对蔗糖分子中除了4，1’，6位羟基外的所有其它羟基进行酰化保护，再用氯代试剂对4，1’，6’位羟基进行氯取代，最后脱去酰化保护基团得到三氯蔗糖，这便是所谓制备三氯蔗糖的全保护路线，例如美国专利4362869和英国专利2182039所述及的方法；如果首先只对蔗糖分子中最活泼的6位羟基进行酰化保护，再用氯代试剂对活性次之的4，1’，6’位羟基进行氯取代，最后脱去酰化保护基团得到三氯蔗糖，这便是所谓制备三氯蔗糖的单保护路线，例如美国专利4380476、4889928和4980463以及欧洲专利0515145所述及的方法。由于蔗糖分子中的8个羟基的反应活性是不同的，所以单保护方法较全保护方法的反应路线短，步骤少，更适合工业化生产。
但是在单保护方法中蔗糖-6位羟基与6′位羟基的活性相近。如何得到纯度足以满足氯代要求的蔗糖-6-羧酸酯是单保护路线的技术关键。各国专利公开了多种相关技术，但各有其缺陷。例如US4380476公开的超低温酶化法，选择性不高，还需用柱层析分离，不适合工业化生产；US4889928和EP0515145公开了原乙酸酯酯化法，该方法中需加水迁移乙酸基，但伴随有较多副反应，得到的蔗糖-6-乙酸酯中尚有较多蔗糖4-乙酸酯及未保护蔗糖等难以除去，严重影响最终产品质量；US5023329和EP0352048公开了有机锡活化法，用到大量的有机锡作为羟基活化催化剂，催化剂毒性大，难回收，不适合用于制造食用级产品。
另外，还有酶法路线。例如US4826962公开了将棉子糖作为氯代前体的路线，棉子糖可看作6位有一个糖苷基保护的蔗糖，氯代后用酶解法脱去这个糖苷基便得到三氯蔗糖，所以该方法可以归入单保护路线。US5470969公开了用酶法制备蔗糖-6乙酸酯然后进行氯代的路线，该方法显然也可以归入单保护路线中。酶法中周到的酶较难制备，且价格昂贵，转化率也不高，难以实现工业化。
另外，在氯代过程中，无论是全保护路线还是单保护路线，在制备三氯蔗糖的过程中，选择性氯代也是其中一个必经的关键过程。各国对三氯蔗糖的氯代工艺方法进行了大量研究。用一般的氯代试剂进行糖类氯代的转化率和选择性都不理想，人们摸索了多种催化剂来对氯代过程进行催化。例如GB2222827公开了用吡啶作为氯代催化剂的方法，GB2182039和US4362869公开了用各种有机膦作为氯代催化剂的方法。这些催化剂虽然可以提高氯代的转化率和选择性，但存在催化剂本身容易产生难以去除的副产物或是催化剂价格昂贵、用量大、难以回收、残留物污染产品的问题。US4980463公开了多种用Vismeier(DMF/SOCl2)试剂对被保护了的蔗糖进行氯代的方法。Vismeier试剂的氯代反应活性较高，用Vismeier试剂的氯代的方法可看作是以DMF作为反应催化剂的方法，DMF本身又作为反应溶剂，价格便宜，回收方便，来源广泛，适合工业化生产要求。但是用Vismeier试剂进行氯代反应的条件苛刻，时间较长，温度、酸度较高，反应过程较难控制。温度过高或时间过长，糖容易产生碳化等副反应，从而得不到高的产率；温度过低或时间过短，反应又不够完全，得到许多二氯蔗糖，增加了产品分离的难度。
发明内容
本发明的目的在于针对现有的三氯蔗糖单保护路线生产工艺中存在的不足，例如酯化保护步骤中中间物蔗糖-6-羧酸酯制备难度大；以及氯代反应步骤中，用Vismeier试剂进行氯代反应的条件苛刻，时间长等。提供一种新型的三氯蔗糖制备方法。
本发明的技术方案为一种三氯蔗糖的制备方法，包括以下步骤对蔗糖分子进行6位单保护酯化反应得到蔗糖-6-羧酸酯中间产物，选择性卤素置换取代，醇解反应脱保护基制成三氯蔗糖，在卤素置换取代的过程中选用Vismeier试剂(DMF/SOCl2)，卤素置换过程中进行微波辐射。
优选的是，采用650W-750W的微波进行辐射。
优选的是，在酯化反应过程中以羧酸为酯化剂，以固体超强酸Fe2O3/SO42-为催化剂。
优选的是，所述的羧酸为苯甲酸或乙酸，得到蔗糖-6-羧酸酯中间产物为蔗糖-6-苯甲酸酯或蔗糖-6-乙酸酯。
优选的是，当羧酸为苯甲酸时，作为催化剂的固体超强酸Fe2O3/SO42-相对蔗糖量的用量范围为10％-14％；当羧酸为乙酸时，作为催化剂的固体超强酸Fe2O3/SO42-相对蔗糖量的用量范围为7％-11％。
优选的是，酯化反应在极性非质子有机溶剂DMF中进行，以环己烷作带水剂。
本发明的有益效果为用固体超强酸Fe2O3/SO42-催化剂能高选择性地催化羧酸，包括苯甲酸和乙酸，与蔗糖的6位发生酶化反应。在极性非质子有机溶剂中，配合使用适当的带水剂，蔗糖-6-羧酸酯得率可大于80％，其中蔗糖-6-乙酸酯得率大于90％。另外，采用微波辐射的方式对氯代反应进行促进，氯代的得率高，副产品少，精制步骤简易，有利于大大提升制备三氯蔗糖生产工艺的总产率，提高于原料和能源的利用率，较少副产物的排放污染。
具体实施例方式
本发明的第1具体实施例，首先制备，取一定量的硝酸铁用浓氨水水解，水解完成后，固体用蒸馏水洗至无铵根离子检出(用奈斯勒试剂指示)，经抽滤，晾干，称重。然后按15ml/g的比例用0.5mol/L的硫酸浸泡固体12小时，抽滤，于110℃烘干，再于500℃在马弗炉里灼烧3小时，置于干燥器中密封备用。
随后制备中间产物蔗糖-6-乙酸酯(S-6-A)，在1000毫升带有分水器和良好搅拌的三口瓶中，依次加入68.5克蔗糖(0.2mol)、12克冰乙酸(0.22mol)、5克固体超强酸Fe2O3/SO42-催化剂(相对蔗糖量的7.3％)和400毫升二甲基甲酰胺、200毫升环己烷。开搅拌升温至分水器中有液体流出，这时蔗糖完全溶解。加快搅拌使催化剂充分悬浮于溶液中。保持分水器中液体持续流出，并控制内温90±2℃反应约6小时，至分水器中的水位不再上升为止。反应期间通过间歇补加环己烷以控制温度。反应完成后，降至常温，过滤除去催化剂。回收的催化剂经用水清洗，抽滤，再用0.5mol/L的硫酸浸泡，烘干和重新灼烧后可重复循环使用。
上述反应液经HPLC检测，含蔗糖-6-乙酸酯69.6克，得率为91.1％。
其他条件不变，改变催化剂用量，重复实验5次，结果如下
由此得出，固体超强酸Fe2O3/SO42-催化乙酸与蔗糖反应的适宜用量范围为7～11％(相对蔗糖量)。
最后，制备三氯蔗糖，在一个500ml带搅拌和通氮装置的三口圆底烧瓶中，加入DMF100ml，搅拌下制冷至-25℃，滴加氯化亚砜37ml(0.5mol)，滴加期间保持温度在-20℃以下，滴加完成后搅拌15分钟。保持温度在15℃以下，滴加溶于100mlDMF的19.4克S-6-A(0.05mol)，滴加完成后搅拌15分钟。在15分钟内升温到50℃反应30分钟，然后将装有反应液的圆底烧瓶全密封，放入微波炉中。开启微波加热，并将功率调至700W，开始反应计时。反应0.5小时后，氯代反应完成，降温，制冷到0℃，搅拌下向反应体系滴加氢氧化钠水溶液，直至反应体系的PH为9，反应1小时，用乙酸中和到PH为7。经HPLC检测，中和液中含三氯蔗糖-6-乙酸酯的量为16.5克，得率为72.0％。
上述中和液经过脱溶剂、萃取、重结晶、脱色，得到纯化了的三氯蔗糖-6-乙酸酯，再经醇解脱去保护基，得到三氯蔗糖。
本发明的第二具体实施例中，首先按照与第一具体实施例相同的方式制备固体超强酸Fe2O3/SO42-。
随后，以苯甲酸作为酯化剂制备中间产物蔗糖-6-苯甲酸酯(S-6-B)，在1000毫升带有分水器和良好搅拌的三口瓶中，依次加入68.5克蔗糖(0.2mol)、26.8克苯甲酸(0.22mol)、8克催化剂(相对蔗糖的11.7％)和400毫升二甲基甲酰胺、200毫升环己烷。开搅拌升温至分水器中有液体流出，这时蔗糖和苯甲酸完全溶解。加快搅拌使催化剂充分悬浮于溶液中。保持分水器中液体持续流出，并控制内温90±2℃反应约6小时，至分水器中的水位不再上升为止。反应期间通过间歇补加环己烷以控制温度。反应完成后，降至常温，过滤除去催化剂。回收的催化剂经用水清洗，抽滤、再用0.5mol/L的硫酸浸泡，烘干和重新灼烧后可重复循环使用。上述反应液经HPLC检测，含蔗糖-6-苯甲酸酯75.8克，得率为85.2％。
其他条件不变，改变催化剂用量，重复实验5次，结果如下
由此得出，固体超强酸Fe2O3/SO42-催化苯甲酸与蔗糖反应的适宜用量范围为10～14％(相对蔗糖量)。
最后制备三氯蔗糖，在一个500ml带搅拌和通氮装置的三口圆底烧瓶中，加入DMF100ml，搅拌下制冷至-25℃，滴加氯化亚砜37ml(0.5mol)，滴加期间保持温度在-20℃以下，滴加完成后搅拌15分钟。保持温度在15℃以下，滴加溶于100mlDMF的22.4克S-6-B(0.05mol)，滴加完成后搅拌15分钟。在15分钟内升温到50℃反应30分钟，然后将装有反应液的圆底烧瓶全密封，放入微波炉中。开启微波加热，并将功率调至700W，开始反应计时。反应0.5小时后，氯代反应完成，降温，制冷到0℃，搅拌下向反应体系滴加氢氧化钠水溶液，直至反应体系的PH为9，反应1小时，用乙酸中和到PH为7。经HPLC检测，中和液中含三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的量为19.5克，得率为77.7％。
上述中和液经过脱溶剂、萃取、重结晶、脱色，得到纯化了的三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，再经醇解脱去保护基，得到三氯蔗糖。
权利要求
1.一种三氯蔗糖的制备方法，包括以下步骤对蔗糖分子进行6位单保护酯化反应得到蔗糖-6-羧酸酯中间产物，选择性卤素置换取代，醇解反应脱保护基制成三氯蔗糖，在卤素置换取代的过程中选用Vismeier试剂(DMF/SOCl2)，其特征在于卤素置换过程中进行微波辐射。
2.如权利要求1所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征在于采用650W-750W的微波进行辐射。
3.如权利要求1所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征在于在酯化反应过程中以羧酸为酯化剂，以固体超强酸Fe2O3/SO42-为催化剂。
4.如权利要求3所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征在于所述的羧酸为苯甲酸或乙酸，得到蔗糖-6-羧酸酯中间产物为蔗糖-6-苯甲酸酯或蔗糖-6-乙酸酯。
5.如权利要求4所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征在于当羧酸为苯甲酸时，作为催化剂的固体超强酸Fe2O3/SO42-相对蔗糖量的用量范围为10％-14％；当羧酸为乙酸时，作为催化剂的固体超强酸Fe2O3/SO42-相对蔗糖量的用量范围为7％-11％。
6.如权利要求1至5的任意一项所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征在于酯化反应在极性非质子有机溶剂DMF中进行，以环己烷作带水剂。
全文摘要
一种三氯蔗糖的制备方法，包括以下步骤对蔗糖分子进行6位单保护酯化反应得到蔗糖－6－羧酸酯中间产物，选择性卤素置换取代，醇解反应脱保护基制成三氯蔗糖，在卤素置换取代的过程中选用Vismeier试剂(DMF/SOCl
文档编号C07H1/00GK1962675SQ20061016191
公开日2007年5月16日 申请日期2006年12月7日 优先权日2006年12月7日
发明者周若愚, 杨顺 申请人:清远天基谷醣实业有限公司